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P
ÉRSIO
Y
VON
A
DRI
C
EZARINO
Cinarizina no tratamento dos sintomas climatéricos
Dissertação apresentada à
Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para
obtenção do título de Mestre em
Ciências.
Programa de: Obstetrícia e Ginecologia
Orientador:
Prof. Dr. Vicente Renato Bagnoli
São Paulo
2010
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Milhares de livros grátis para download.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
..............Cezarino, Pérsio Yvon Adri
.Cinarizina no tratamento dos sintomas climatéricos / Pérsio Yvon Adri
Cezarino. -- São Paulo, 2010.
Dissertação(mestrado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Obstetrícia e Ginecologia.
Orientador: Vicente Renato Bagnoli.
Descritores: 1.Cinarizina 2.Fogachos 3.Menopausa 4.Terapia de reposição
hormonal 5.Qualidade de vida 6.Climatério
USP/FM/DBD-344/10
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Esta Tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta
publicação:
Referências: adaptado de International Commitee of Medical Journals Editors
(ABNT)
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.
Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F.
Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 2ª
ed. São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2005.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in
Index Medicus.
O espírito verdadeiramente científico, então, deve fazer-
nos modesta e gentil. Realmente sabemos muito pouco,
e todos nós somos falíveis diante das imensas
dificuldades apresentadas pela investigação dos
fenômenos naturais. A melhor coisa, então, para nós é
a de unir os nossos esforços , em vez de dividi-los e
destruir -lhes por disputas pessoais
Claude Bernard, Medico Fisiologista Frances-1813-
1878
Dedicatória
Dedico este trabalho
À Pedro e Yvonne (in memoriam), meus pais,
pelo esforço que fizeram para oferecer o seu
maior legado: minha família, meu caráter e
minha profissão .
À Paula, minha esposa, essência de toda
minha vida, pelo verdadeiro amor.
À Pedro Yvo, Paulo Ivan e Patrícia, meus
irmãos, pelo carinho e incentivo.
À Ruth, Zuleika e Ivette minhas tias, pelo
carinho na minha educação.
Agradecimentos especiais
Ao meu orientador e amigo Prof. Dr. Vicente Renato Bagnoli, pelos
ensinamentos e amizade, construídos nesta trajetória.
À Profª. Drª. Angela Maggio da Fonseca, pela confiança em propor este
desafio, que é a sua linha de pesquisa, a qual nos ensinou ao longo de toda
a vida acadêmica, junto com sua generosidade, acolhimento, perseverança,
um verdadeiro exemplo, o qual levarei comigo.
Ao Prof. Dr. Edmund Chada Baracat, agradeço pela oportunidade dentro
da Disciplina de Ginecologia da FMUSP.
Ao Prof. Dr. Ricardo Muniz Ribeiro, pelo incentivo, amizade, carinho e
humanismo desde o início desta caminhada no Hospital Universitário da
USP, o qual nunca esquecerei.
Ao Dr. Sérgio Gomes de Souza, por ensinar, com ética, desde meus
primeiros passos, o qual me espelho como profissional.
Agradecimentos
Ao amigo Dr. Marcos Lorenzo Messina, pela amizade, escutar e dividir
angustias desde o início deste trabalho.
Ao Prof.Dr. Paulo Basto de Albuquerque, pelo incentivo e amizade.
Ao Prof.Dr. Paulo Roberto Pereira Bueno, pelo incentivo desde o início no
dia a dia no Hospital Universitário da USP.
Ao Prof. Dr. José Otochi Pinhata, pelo incentivo, amizade dentro do
Hospital Universitário da USP.
Aos amigos da Divisão de Ginecologia do Hospital Universitário da USP pela
compreensão e incentivo neste trabalho: Paulo Margarido, Kaori, Maurício,
Paula Aoki, Simone, Miriam, Ana Luiza e Ricardo Simões.
Ao Serviço de Produção Industrial – Farmácia do Instituto Central do
Hospital das Clínicas através da Dra. Márcia Lúcia de Mário Marin, diretora
técnica deste serviço de saúde.
À Divisão de Farmácia do Hospital Universitário da USP, através de sua
diretoria, Dra. Eliana Ribeiro.
Aos Médicos Residentes da Ginecologia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, pela colaboração no
encaminhamento das pacientes.
Aos Médicos Residentes da Medicina de Família e Comunidade do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo, pela colaboração no encaminhamento das pacientes.
Ao corpo de enfermagem e auxiliares pela colaboração e carinho com o
atendimento das pacientes. Em especial à Sra. Celi.
Aos funcionários do Departamento de Ginecologia em particular à Sra. Célia
Moraes, Sra. Sônia Regina Rodrigues, Srta. Mara Núbia C. de Almeida e
Sra. Nelci.
Ao Sr Euro Couto pela elaboração da Análise Estatística.
À secretária da Pós Graduação da Disciplina de Ginecologia, Sra. Claudia
Vieira, pela amizade e dedicação.
A Sra Valdeci Orsi pela ajuda nas correções da tese.
A Profa. Angela pelos ensinamentos da língua inglesa.
Agradecimento especial às pacientes pela importância para a realização
deste estudo.
Sumário
Lista de abreviaturas
Lista de símbolos
Lista de siglas
Lista de tabelas
Lista de figuras
Resumo
Summary
I. INTRODUÇÃO............................................................................................................. 1
1. Terapêutica hormonal................................................................................................. 15
1.1. Estrogênios, progestógenos, estrogênios isolados.................................................. 15
1.2. Progestógenos isolados........................................................................................... 17
2. Tratamento não hormonal........................................................................................... 17
2.1. Métodos comportamentais....................................................................................... 17
2.2. Antidepressivos....................................................................................................... 18
2.3. Fitohormônios.......................................................................................................... 18
2.4. Outras drogas.......................................................................................................... 19
2.5. Cinarizina.................................................................................................................. 20
II. OBJETIVO.................................................................................................................. 24
III. CASUÍSTICA E MÉTODO
1. Casuística.................................................................................................................. 25
1.1. Critérios de inclusão............................................................................................... 25
1.2. Critérios de exclusão.............................................................................................. 25
2. Método........................................................................................................................ 26
2.1. Análise estatística.................................................................................................. 27
IV. RESULTADOS
1. Dados demográficos.................................................................................................... 29
1.1. Descrição da sintomatologia climatérica avaliada pelo Índice Menopausal de
Kupperman (IMK)............................................................................................................
31
1.1.1. IMK em pacientes do grupo S............................................................................... 31
1.1.2. IMK em pacientes do grupo M.............................................................................. 32
1.1.3. IMK comparativo entre os grupos S e M............................................................... 33
V. DISCUSSÃO............................................................................................................. 36
VI. CONCLUSÃO.......................................................................................................... 43
VII. ANEXOS................................................................................................................. 44
VIII.REFERÊNCIAS........................................................................................................ 61
Lista de abreviaturas
A Acentuado
AVC Acidente vascular cerebral
FSH Hormônio folículo estimulante
IMC Índice de massa corpórea
L Leve
LH Hormônio luteinizante
M Moderado
NE Elevação de noradrenalina
OC Ondas de calor
PAD Pressão arterial diastólica
PAS Pressão arterial sistólica
PRL Prolactina
SNC Sistema nervoso central
SSRI Recaptadores de serotonina
T4L Tiroxina livre
TGO Ácido aminotransferase glutamânico oxalacética
TGP Aminotransferase glutamânico pirúvico
TH Terapêutica hormonal
v.o. Via oral
TSH Hormônio tireoestimulante
YOH Ioimbina
Lista de símbolos
°C Graus Celsius
mg Miligramas
% Porcentagem
hs Horas
Lista de siglas
DATASUS
Banco de Dados do Sistema Único de Saúde
FDA Foods and Drugs Administration
IMC Índice Menopausal de Kupperman
NAMS Sociedade Norte Americana da Menopausa
SERMS Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio
WHI Women Health Iniciative
SNC Sistema nervoso central
TH Terapia hormonal
Lista de tabelas
Tabela 1 Taxa de Prevalência de Sintomas (Nelson, 2008).................................. 5
Tabela 2 Índice Menopausal de Kupperman: Escore dos sintomas: L(leves),
M(moderados), A(acentuados) (Kupperman,et al 1959).........................
13
Tabela 3 Correlação do coeficiente de Pearson entre as sub-escalas e o score
médio do questionário de qualidade de vida(WHQ) na versão para o
português, o Índice Menopausal de Kupperman e escala numérica.
P<0,001*Não significante; ** p<0,05; *** p<0,01 (Silva Filho et al.,
2005)
14
Tabela 4 Análise comparativa de três estudos entre a terapia Hormonal e o
risco de eventos clínicos. HERS: Estudo Populacional da Terapia
Hormonal Estroprogestogênica; WHI: Início da Saúde da Mulher
(2002); braço estroprogestogênico; braço estrogênico; considerou-se
intervalo de confiança 95% (Hulley e Grady, 2004)...............................
16
Tabela 5
Resultados: dados demográficos com relação a idade................
29
Tabela 6
Resultados: dados demográficos com relação a etnia................
30
Tabela 7
Dados demográficos: PA e IMC...................................................
30
Tabela 8
Descrição do IMK em pacientes do grupo S nos tempos 0 e 1....
32
Tabela 9 Descrição do IMK em pacientes do grupo M nos tempos 0 e 1...
33
Tabela 10 Análise do IMK e suas variáveis comparativamente grupos S e
M nos tempos totalizados 0 e 1....................................................
34
Lista de figuras
Figura 1 Estágios geralmente caracterizados por sintomas vasomotores
modificado por Soules et al., em 2001......................................................
2
Figura 2 Diagrama da fisiologia das ondas de calor: baseado em 29 episódios
em 14 mulheres (Freedman, 1989).........................................................
7
Figura 3 Alterações circulatórias durante a onda de calor.(a) Freqüência
cardíaca.(b) Plestimografia digital com a alteração do fluxo sanguíneo
durante a onda de calor.(c). Registro eletrocardiográfico com simples
eletrodo no peito da paciente (Sturdee, 2008).........................................
8
Figura 4 Mecanismo neural do controle das ondas de calor onde mulheres com
ponto de gatilho reduzido têm mais sintomas,ondas de calor(OC), com
elevação da noradrenalina(NE). Ioimbina(YOH) diminue o nível N-
adrenalina cerebral, reduz a zona neutra e 5-HT (serotonina) e
SSRI(recaptadores de serotonina) melhoram a
sintomatologia.(Freedman et al,1995)...................................................
11
Figura 5 Estrutura química da CINARIZINA
22
Resumo
Cezarino PYA. Cinarizina no tratamento dos sintomas climatéricos.
[tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo;
2010. 69p.
Introdução: O tratamento hormonal para amenizar sintomas do climatério é
bem conhecido, mas nem sempre pode ser indicado para grande parte das
mulheres. Por estes motivos, tem-se testado várias opções de tratamento
não hormonal, cujos resultados nem sempre são satisfatórios e conclusivos.
Objetivo: Avaliar a eficácia da cinarizina no tratamento dos sintomas
climatéricos. Casuística e método: Foram estudadas prospectivamente 62
mulheres climatéricas sintomáticas com predomínio de ondas de calor que
preencheram os critérios de inclusão e exclusão com idade variando de 45 a
60 anos, as quais foram avaliadas pelo Índice Menopausal de Kupperman
(IMK), e atendidas no Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo. Foram divididas aleatoriamente em dois grupos: S com 27 pacientes
(25 mg de Cinarizina a cada 12 hs, v.o., por 6 meses) e M com 35 pacientes
(1 comprimido de placebo a cada 12hs, v.o., por 6 meses). Resultados: No
grupo S a média etária foi 53,9 anos; 51,9% brancas e 48,1% negras; e no
grupo M a média etária foi de 54,7 anos; 51,4% brancas e 48,6% negras. Os
níveis pressóricos e o índice de massa corpórea foram semelhantes, entre
os grupos. A análise do IMK e suas variantes comparativamente nos grupos
S e M nos tempos 0 e 1 foi p=0,235 e p=0,406, respectivamente.
Conclusões: A cinarizina foi semelhante ao placebo no alívio dos sintomas
do climatério avaliados pelo IMK. Houve melhora significante do sintoma
vertigem nas pacientes que receberam cinarizina.
Descritores: 1. Ondas de calor 2. Suores Noturnos 3. Tratamento não
hormonal dos sintomas do climatério 4. cinarizina 5. Indice Menopausal de
Kupperman 6. Menopausa 7. Qualidade de vida na mulher no climatério.
Sumary
Cezarino PYA.. Cinnarizine for treatment of climateric symptoms [thesis].
São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2010.
69p.
Introduction: The hormonal treatment for relief of climateric symptoms is
well-known but most women can not be treated with homones. For this
reason several treatments without hormones has been evaluated with no
conclusive results yet. Objective: Evaluate the efficacy of cinnarizine in the
treatment of climacteric symptoms. Casuistry and Method: Were
prospectively studied 62 symptomatic climateric women with prevalence of
hot flashes who met the inclusion and exclusion criteria aged from 45 to 60
years, evaluated by Kupperman's Menopause Index (KMI) attended at the
Sector of Endocrinology Gynecology and Climacteric from the Medical
School of the Hospital das Clinicas of the University of São Paulo. The
subjects were divided alleatory in two: 27 patients Group S (Cinnarizine
25mg every 12h) and Group M with 35 (1 Placebo each 12h). Results: In
group S the mean age was 53.9 years; 51.9% white and 48.1% black; and in
group M the mean age was 54.7 years; 51.4% white and 48.6% black. Blood
pressure levels and body mass index were similar in both groups. The
analysis of the KMI and their variables comparision betwen groups (S and M)
at time 0 and 1 was p=0.235 and p=0.406 respectively. Conclusions:
Cinnarizine was similar to placebo for recipe of climacteric symptoms
evaluated by KMI. There was significant improvement of symptom vertigo in
patients treated with cinnarizine.
Descriptors: 1. Hot flashes 2. Night sweats 3. Treatment non-hormonal
climacteric symptoms 4. cinnarizine 5. Kupperman´s Menopause Index 6.
Menopause 7. Qualities of life in postmenopausal women.
1
I. INTRODUÇÃO
A vida biológica da mulher é dividida em infância, puberdade, onde
ocorre a primeira menstruação denominada de menarca; o ápice de todas
as transformações somáticas e hormonais da adolescente que termina entre
18 a 20 ano. Após, inicia-se o período reprodutivo, menacme até os 40
anos, quando começa o climatério e ocorre a menopausa, definida como a
mulher que não menstrua por 12 meses e esterilidade definitiva; e
senilidade após os 65 anos (Halbe et al., 2005; Nelson, 2008).
Halbe et al., em 2005, relatam como sintomatologia climatérica quando
surgem sintomas próprios desta fase de transição e que podem perdurar por
muitos anos mesmo após a instalação da menopausa. A nomenclatura desta
fase biológica é controversa, podendo ser dividida como pré-menopausa,
período que antecede a menopausa no qual há alterações menstruais e
fenômenos vasomotores; peri-menopausa, período que se inicia na pré-
menopausa e termina 1 ano depois da menopausa e pós menopausa
começa um ano após o último período e vai até 65 anos quando inicia a
senilidade.
De acordo com Soules et al. 2001, esta fase da mulher pode ser
correlacionada com as irregularidades do ciclo menstrual e oscilações das
gonadotrofinas, chamada de transição menopausal até 2 anos antes da
menopausa e pós menopausa, após este evento (Figura 1).
2
-5 -4 -3 -2 -1 + 1 + 2
Estágios
Terminologia
Duração
Ciclos
menstruais
Ex. Endocrinol.
Idade reprodutiva Transição menopausal Pós menopausa
Variável
Variável 4 anos
Em diante
Variável a
regular
Início Pico Final
Início Final* Final
Início*
Perimenopausa
1a
Regular
Intervalo
variável
(> 7 dias)
Ciclos
alternados
(2 ou +) e
amenorréia
(+60 dias)
Amenorréia
Amenorréia
permanente
FSH normal FSH FSH FSH
0
U.M.
-5 -4 -3 -2 -1 + 1 + 2
Estágios
Terminologia
Duração
Ciclos
menstruais
Ex. Endocrinol.
Idade reprodutiva Transição menopausal Pós menopausa
Variável
Variável 4 anos
Em diante
Variável a
regular
Início Pico Final
Início Final* Final
Início*
Perimenopausa
1a
Regular
Intervalo
variável
(> 7 dias)
Ciclos
alternados
(2 ou +) e
amenorréia
(+60 dias)
Amenorréia
Amenorréia
permanente
FSH normal FSH FSH FSH
0
U.M.
Figura 1 – Estágios geralmente caracterizados por sintomas
vasomotores modificado por Soules et al., em 2001.
Outro aspecto relevante a ser considerado é a expectativa de vida que
vem aumentando no mundo, 80 anos por exemplo, na Holanda. No Brasil a
feminina é de 75,5 anos, e a masculina 67,9 anos. Fonseca et al., 1985,
observaram que a média etária da menopausa no Brasil é de 48,1 anos.
A população feminina, no climatério, é de mais de 94 milhões de
mulheres, alertando para a importância médico social e preventiva da mulher
nesta fase, que vão a óbito em 30% dos casos por doenças
cardiovasculares e cerebrais (DATASUS- 2006).
Sem dúvida, deve-se considerar que a idade da menopausa é
multifatorial (Gold et al., 2000), devendo-se destacar:
• Distribuição geográfica: 50 a 51 anos na Itália, Irã, Eslovênia,
Estados Unidos; 47 a 50 anos na Coréia, Líbano, Singapura,
Grécia, Marrocos, México, Taiwan e Turquia, 48 a 50 anos no
Brasil (Halbe et al., 2005).
• Etnia: a menopausa costuma ser mais precoce nas brancas e
negras e mais tardia nas amarelas.
3
• Menarca: as mulheres que iniciaram a menstruação antes dos 10
anos costumam ter menopausa mais precoce.
• Paridade: a menopausa parece ser mais precoce nas multíparas.
• Nível sócio econômico: menopausa mais precoce nas mulheres
com nível sócio-econômico mais baixo.
• Usuárias de pílulas anticoncepcionais: costumam apresentar
menopausa mais tardiamente.
• Índice de massa corpórea (IMC): as mulheres magras (IMC abaixo
de 20) costumam ter menopausa mais precoce.
• História familiar de menopausa precoce, isto é antes dos 40 anos,
é fator relevante.
• Tabagismo: mulheres fumantes têm menopausa antecipada em
até 2 anos.
Em síntese, quanto mais tempo for investido na assistência preventiva
da mulher climatérica orientando-as: controlar peso, corrigir vícios, praticar
exercícios físicos, utilizar dietas hipocalóricas, visitas regulares ao
ginecologista, e realizar exames complementares básicos: mamografia,
colpocitologia oncótica, perfil bioquímico e metabólico periódicos e controle
da saúde bucal, sem dúvida estará sendo promovido o envelhecimento com
melhor qualidade de vida.
A sintomatologia climatérica pode abranger vários sistemas do
organismo feminino, constituindo uma síndrome descrita por vários estudos,
como por exemplo, o de Halbe e Fonseca, em 2000, que destacam os
sintomas neurovegetativos como: ondas de calor, sudorese, calafrios,
palpitações, cefaléia, tonturas, parestesias, insônia, fadiga, depressão,
irritabilidade; sintomas metabólicos: osteoporose, aterosclerose; sintomas
urogenitais: secura vaginal, dispareunia, prurido vulvar, incontinência urinária
4
de esforço, sangramento uterino anormal, cistites de repetição; sintomas
osteomusculares: como dores musculares, artralgia; sintomas tegumentares:
pele seca, queda de cabelo e flacidez.
A análise do quadro clínico evidencia que a sintomatologia mais
freqüente e mais desconfortável é a neurovegetativa como as ondas de calor
(fogachos), que atingem 75% de todas as mulheres americanas com
sintomatologia climatérica. Na fase pré-menopausal pode ocorrer em até 75
a 85% das mulheres, sendo que 80% apresentam fogachos por cerca de um
ano e 25% por mais de 5 anos (Tabela 1).
No Brasil, esta sintomatologia costuma atingir 40% das mulheres no
climatério (Baracat et al., 1995) e até 70% em recente estudo populacional
em Campinas (Pedro et al., 2003). Vários estudos populacionais de coorte
analisaram os sintomas neste período, considerando a freqüência, incidência
e variabilidade dos fatores determinantes como já citados, em metanálise
feita por Nelson em 2008, com 51 estudos populacionais analisados, em
vários locais: em Seattle 11222 mulheres; Austrália 8236, SWAN 3306,
Estados Unidos 3049, Eindhoven, 2130, Inglaterra 1572, Gothenbur 899,
Melbourn 494, Manitoba no Canadá 469, Pensylvania 436, Massachusetts
231, Ohio, 208; os quais mostram a prevalência de sintomas neuro-
vegetativos (Tabela 1).
5
Tabela 1- Taxa de Prevalência de Sintomas (Nelson, 2008)
Pós menopausa
Taxa
SINTOMAS
VASOMOTORES
SECURA
VAGINAL
DISTÙRBIOS
DO SONO
DISTÚRBIOS
URINÁRIOS
DEPRESSÂO
20%
+ + + + + + + + + + + + +
40%
+ + + + + + + + + + + + + + +
60%
+ + + + + + + + +
80%
+++ +
100%
+ pouca intensidade de queixa ++ média +++ muita
As ondas de calor são episódios transitórios e recorrentes de
ruborização, perspiração e sensação que varia desde o aquecimento até o
intenso calor na parte superior do tronco e face, algumas vezes seguidos de
calafrios (Baracat et al., 1995), que ocorrem com transpiração durante o
sono ,os denominados suores noturnos.
A Sociedade Norte Americana da Menopausa (NAMS, 2004) define os
sintomas vasomotores como um termo global que corresponde tanto as
ondas de calor como os suores noturnos.
O ser humano é homeotérmico, isto é, mantêm uma variação pequena
da temperatura corporal interna (Tc), apesar da exposição regular as
variações ambientais extremas. O sistema termorregulador realiza esta
tarefa através de termorreceptores localizados no sistema nervoso periférico
e central e encaminha os sinais para o hipotálamo, que ativará efetores
localizados na pele, através de uma cascata de reflexos vasomotores e
cardiovasculares, para corrigir a alteração da temperatura pela produção ou
6
perda de calor (Cheuvront e Haymes, 2001). Durante o climatério, variações
hormonais alteram o controle termorregulador do fluxo sangüíneo da pele e
podem contribuir para a ocorrência das ondas de calor. Estudos indicam que
as ondas de calor resultam de uma súbita alteração no controle hipotalâmico
da regulação da temperatura e que a diminuição dos estrogênios seria o
fator desencadeante para a onda de calor na mulher climatérica e na
menopausa (Sievert et al., 2010; Tuomikoski et al., 2010); sintetizados no
sistema de Bachmann, 1999 (Figura 2). Sturdee, em 2008 após revisão
bibliográfica, acrescenta a fisiopatologia das ondas de calor, aumento do
fluxo sangüíneo periférico, aumento da freqüência cardíaca e diminuição da
resistência galvânica da pele própria desta sintomatologia da mulher. Afirma
que o mecanismo é supra hipofisário, ligados com a pulsatilidade do LH,
como neurotransmissores serotoninérgicos, noradrenérgicos e
dopaminérgicos (Figura3).
7
Figura 2 - Diagrama da fisiologia das ondas de calor: baseado em 29
episódios em 14 mulher (Freedman, 1989).
8
Figura 3 - Alterações circulatórias durante a onda de calor.(a)
Freqüência cardíaca.(b) Plestimografia digital com a alteração do fluxo
sanguíneo durante a onda de calor.(c). Registro eletrocardiográfico
com simples eletrodo no peito da paciente (Sturdee, 2008)
A onda de calor é percebida como uma sensação súbita e transitória de
calor moderado ou intenso que se espalha pela região do tórax, pescoço e
face. Pode ser desencadeada por estresse, excitação, medo, ansiedade,
alimentos, consumo de álcool, mudança de temperatura de um ambiente
para outro, porém nem sempre, apresenta fator desencadeante identificável.
Na maioria dos casos, é precedida de pródromos, caracterizados por
palpitação, sensação de pressão na cabeça e ansiedade.
As ondas de calor costumam durar de 3 a 6 minutos, (média de 4
9
minutos), podendo, entretanto ser fugaz, com duração de 30 segundos, ou
prolongadas, de até 30 minutos. Sua freqüência varia desde uma vez por
semana ou mês, a uma ou duas a cada hora, mas seguindo padrão
determinado para cada mulher. Pode haver um ritmo circadiano, com
freqüência de ondas de calor que atingem um pico nas primeiras horas da
noite, cerca de 3 horas após o pico na temperatura corporal interna (Sievert
et al., 2010; Tuomikoski et al., 2010). Sintomas como náuseas, vertigens,
cefaléia, sudorese profusa e suores noturnos, geralmente acompanham as
ondas de calor, como mostra a figura 4.
A fisiopatologia das ondas de calor e a idade em que se iniciam os
sintomas da instabilidade vasomotora é variável para cada mulher, algumas
começam a apresentar os sintomas quando os ciclos menstruais se tornam
irregulares, e a sua intensidade diminui com o início do fluxo menstrual.
Outras, ao contrário, referem aparecimento dos sintomas, ainda com ciclos
regulares, podendo ocorrer vários anos antes da menopausa. Todavia, na
maioria das mulheres as ondas de calor surgem ou acentuam após a
instalação da menopausa, particularmente nos 2 primeiros anos (Baracat et
al., 1995; Warren e Valente, 2004; Arie et al. , 2005).
Estas manifestações em geral são mais freqüentes à noite, e como
resultado insônia e fadiga podem ocorrer em 40% das mulheres, afetando a
qualidade de vida e, às vezes, serem confundidas com depressão. A
instabilidade vasomotora é caracterizada por aumento na temperatura da
pele de 0,5
o
C, com vasodilatação periférica e mudanças na impedância da
pele.
Por vezes terminam, com sudorese profusa e sensação de frio e ao
contrário das demais manifestações clínicas que advém no climatério, os
sintomas vasomotores, em geral diminuem de intensidade e freqüência com
o passar do tempo
(Melo et al., 1989; Baracat et al., 1995; Freedman et al.,
1995; Warren e Valente, 2004).
10
O controle neuro-endócrino no centro térmico regulador do hipotálamo
é composto de fatores, o mais comum na mulher é o hipoestrogenismo nos
receptores alfa adrenérgico que diminui a zona termorreguladora que facilita
o aparecimento de sintomas como suor e tremor. Outro mecanismo é pela
atuação de substâncias: ioimbina (fito-hormônio derivado Corynanthe
yohimbe ocupando receptores alfa adrenérgico e estimulando a
noradrenalina cerebral e seus metabólitos) e outros fatores que atuam em
neurotransmissores serotoninérgicos ou recaptadores de serotonina como
fluoxetina, sertralina e clonidina que elevam o nível do centro térmico
regulador (Freedman, 2005).
11
ASSINTOMÁTICA
LIMIAR DE SUOR
+
Tc
ZONA NEUTRATÉRMICA
-
LIMIAR DE TREMOR
TEMPERATURA CORPORAL(Tc)
SINTOMÁTICA
Ondas de calor (Oc) Limiar de suor
Tc
Limiar de tremor
+ Limiar de suor
Zona neutra térmica OC SEM OC YOH? N-adrenal cerebral 5-HT SSRI? CLONIDINA
_________________________________________________
Figura 4 – Mecanismo neural do controle das ondas de calor onde
mulheres com ponto de gatilho reduzido têm mais sintomas,ondas de
calor (OC), com elevação da noradrenalina (NE). Ioimbina (YOH)
diminue o nível N-adrenalina cerebral, reduz a zona neutra e 5-HT
(serotonina) e SSRI (recaptadores de serotonina) melhoram a
sintomatologia (Freedman et al,1995).
A avaliação das ondas de calor pode ser feita por métodos objetivos e
subjetivos. Os métodos subjetivos baseiam-se em questionários, diários,
diversas escalas e índices que têm sido utilizados. Segundo Newton, 2004, o
12
Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, considerando a combinação
de ondas de calor e sudorese, define três níveis de severidade, para os
sintomas vasomotores. Para a onda de calor: 1- leve - sensação de calor
sem sudorese, 2- moderada - sensação de calor com sudorese, porém sem
interferir com as atividades e 3- severa - sensação de calor com sudorese e
que causa o cessar das atividades. Para os suores noturnos: 1-leve - não há
interferência no sono, mas quando a mulher acorda por qualquer outro
motivo nota que as vestes de dormir ou o lençol estão úmidos, 2- moderado
– a mulher acorda porque sente que está com calor ou porque está
transpirando, mas nenhuma outra atitude é tomada a não ser reorganizar as
mantas e/ou as vestes de dormir e 3- severo - a mulher acorda e necessita
tomar alguma outra ação como retirar as vestes de dormir, abrir as janelas
ou se levantar da cama.
Os métodos subjetivos de avaliação dos sintomas vasomotores são
simples, porém existem dúvidas quanto a qualidade dos dados que
produzem; faltam instrumentos padronizados para coletar os sintomas
referidos e estes instrumentos estão sujeitos aos efeitos da memória e aos
vieses da recordação, os questionários de Green, Blatt, Índice de Hauser
(Hauser et al., 1994), e o Índice Menopausal de Kupperman muito utilizado
em nosso meio, que inicialmente, o médico auxiliava a paciente em
descrever a severidade dos sintomas; mas nos dias atuais é feito somente
pelos dados atribuídos pelas mulheres (Tabela 2). Este índice inclui 11
sintomas da menopausa classificados por severidade em uma escala de 3
pontos, leve, moderada e severa (Kupperman et al.,1959).
Os questionários pedem que a mulher relate seus sintomas em período
longo de tempo. Os diários, com registro na freqüência, duração e
intensidade dos sintomas, têm sido cada vez mais utilizados, pois
possibilitam maior objetividade, mas quando são completados ao final do dia
são sujeitos aos mesmos problemas dos questionários e podem sofrer
influência do cansaço que piora o humor e modifica a percepção na
13
intensidade das ondas de calor fazendo com que as mulheres relatem
número maior e maior intensidade das mesmas do que realmente ocorreu
durante o dia. Os diários anotados no momento das ondas de calor são mais
precisos em estimar a freqüência, a intensidade e os aborrecimentos; porém
a aderência não deve ser grande porque as outras atividades podem
dificultar a anotação, não existindo boa correlação entre os diários e as
ondas de calor registradas (Newton, 2004; Miller e Li, 2004).
Tabela 2 - Índice Menopausal de Kupperman: Escore dos sintomas: L
(leves), M (moderados), A (acentuados) (Kuppermanet al, 1959)
SINTOMAS
Leves Moderados Acentuados
Vasomotores 4 8 12
Parestesia 2 4 6
Insônia 2 4 6
Nervosismo 2 4 6
Melancolia 1 2 3
Vertigem 1 2 3
Fraqueza 1 2 3
Artralgia/mialgia 1 2 3
Cefaléia 1 2 3
Palpitação 1 2 3
Formigamento 1 2 3
TOTAL 17 34 50
O método objetivo ideal para avaliar e mensurar as ondas de calor
deveria se correlacionar bem com os dados referidos pela paciente, ser
específico e utilizável em condições ambulatoriais (Freedman, 1989). Os
métodos objetivos atuais captam a freqüência e a ocorrência das ondas de
calor, mas ainda não captam informações sobre a intensidade, duração ou
interferência nas atividades diárias ou impactos na qualidade de vida; eles
são baseados na detecção dos sintomas, mas, devem haver outros
indicadores que possam ser úteis por exemplo, composição química do suor,
níveis hormonais e níveis circulantes dos metabólitos da noradrenalina
cerebral (NIH workshop, 2004). Dentre os diversos instrumentos idealizados,
o que mais se correlaciona com as ondas de calor, ainda, é aquele que
mede a condutância na pele do esterno (Tataryn et al., 1980).
14
Atualmente, os melhores dados sobre as ondas de calor são obtidos
pela utilização conjunta das anotações diárias e dados obtidos com a
condutância na pele do esterno, como fizeram Carpenter et al., 1999. No
entanto, comparações entre as mensurações subjetivas e objetivas indicam
substanciais problemas de sub-registro nos dados relatados e sua
freqüência; não está claro se as mulheres não percebem as ondas de calor
ou não as registram corretamente (Carpenter, 2004).
Outra forma de avaliação é através de questionário de qualidade de
vida utilizados em estudos fora do Brasil (Rendall,et al., 2008). Silva Filho et
al., 2005 testaram o questionário da saúde feminina (WHQ-SF-36) e
comparou as mulheres portadoras de sintomas climatéricos e como
influenciaria na qualidade de vida. Foram estudadas 87 mulheres na pós
menopausa, e estatisticamente comprovaram a utilidade deste instrumento
em estudos epidemiológicos associados a outros índices para quantificar os
sintomas e recomendou a utilização do Índice Menopausal de Kupperman
(Tabela 3).
Tabela 3 – Correlação do coeficiente de Pearson entre as sub-escalas e
o score médio do questionário de qualidade de vida (WHQ) na versão
para o português, o Índice Menopausal de Kupperman e escala
numérica. P<0,001*Não significante; ** p<0,05; *** p<0,01 (Silva Filho et
al., 2005)
Os sintomas vasomotores podem ser considerados a mais importante
WHQ SINTOMAS
SOMÁTICOS
DEPRESSÃO DIFICULDADE
COGNITIVA
ANSIEDADE FUNÇÃO
SEXUAL
SINTOMAS
VASOMOTORES
INSÔNIA DISTÚRBIO
MENSTRUAL
ATRAÇÃO
SINTOMAS
VASOMOTORES
0,3652 0,5167 0,3562 0,4318 0,3030* 0,7818 0,3037** 0,2327* 0,1305*
PARESTESIA 0,5445 0,2823** 0,2612** 0,3393** 0,2863* 0,0380* 0,2472** 0,3447*** 0,2407**
NERVOSISMO - - - - - - - - -
TRISTEZA 0,3129** 0,7628 0,4415 0,5217 0,2613* 0,3343*** 0,3632*** 0,03409*** 0,2660**
INSÔNIA 0,3245 0,3487 0,2913 0,2789 0,1772* 0,4063*** 0,7396 0,2253* 0,0866*
IMK 0,6981 0,5538 0,4906 0,6539 0,4016** 0,6280 0,5773 0,3415*** 0,3396***
15
manifestação decorrente da carência estrogênica, pois existe uma
inequívoca relação temporal entre as ondas de calor e a transição
menopausal (Greendale et al., 1999). Portanto, a terapia estrogênica é a
mais efetiva no controle dos sintomas vasomotores do climatério, mas
devendo ser salientado que muitas mulheres não podem fazer uso destes
hormônios por serem portadoras de doenças como: neoplasia de mama,
eventos tromboembólicos prévios, doenças cardiovasculares, ou optam por
não utilizá-los. Tratamentos não hormonais podem amenizar estes sintomas
nas mulheres com contra-indicação a estrogenioterapia; que sem dúvida foi
o principal motivo a realizar este estudo.
1. Terapêutica hormonal
1.1. Estrogênios e Progestógenos, Estrogênios isolados
A Terapêutica Hormonal (TH) para mulheres sintomáticas, no climatério
foi historicamente questionada por estudos como; PEPI,1995, HERS I, 1998,
HERS II (Grady et al., 2002), WHI (Women Healt Iniciative), 2002 que
observaram que a TH ainda beneficiaria as mulheres sintomáticas, mas
mostravam o risco para prevenção secundária das doenças cárdio-
circulatórias, o aumento do risco relativo das neoplasias malignas da mama
e do tromboembolismo (Tabela 4).
16
Tabela 4 – Análise comparativa de três estudos entre a terapia
hormonal e o risco de eventos clínicos. HERS: Estudo Populacional da
Terapia Hormonal Estroprogestogênica; WHI: Início da Saúde da
Mulher (2002); braço estroprogestogênico; braço estrogênico;
considerou-se intervalo de confiança 95% (Hulley e Grady, 2004)
Estudo
Evento clínico
HERS Estrogênios
+ Progetôgenios
WHI Estrogênios
+ Progetôgenios
WHI só E
Estrogênios
Doença Cardiovascular
0,99( 0,80-1,22) 1,29(1,02-1,63) 0,91(0,75-1,12)
Acidente Vascular
Cerebral (AVC)
1,23(0,89-1,70) 1,41(1,07-1,85) 1,89(1,10-1,77)
Tromboembolismo
Pulmonar
2,79(0,89-8,75) 2,13(1,39-3,25) 1,34(0,87-2,06)
Câncer de Mama
1,30(0,77-2,19) 1,26(1,00-1,59) 0,77(0,59-1,01)
Câncer de Cólon
0,69(0,32-1,49) 0,63(0,43-0,92) 1,08(0,75-1,55)
Fratura Óssea
1,10(0,49-2,50) 0,66(0,45-0,98) 0,61(0,41-0,91)
Morte
1,08(0,84-1,38) 0,98(0,82-1,18) 1,04(0,88-1,22)
Índex Global
_ 1,15(1,03-1,28) 1,01(0,91-1,12)
Fonseca et al., 2001, já alertavam para a necessidade de individualizar
a TH, e indicá-la apenas para as mulheres sintomáticas, preconizando a
terapia combinada estroprogestogênica para proteger o endométrio,
utilizando a via oral para aquelas sem contra indicação para a primeira
passagem hepática, e a via não oral para as mulheres portadoras de co-
morbidades como: afecções benignas do tubo digestivo, hipertensas
controladas, diabéticas, e outras, nas quais a primeira passagem hepática
aumenta os riscos de complicações; e o uso isolado de estrogênio para
mulheres sem útero.
A efetividade no controle das ondas de calor pela terapia hormonal é
notável, com cifras de até 95% em vários estudos, na transição menopausal
e pós-menopausa. Porém deve-se ter prudência nas portadoras de risco
para neoplasia mamária, nas portadoras de mamas com alta densidade, ou
sem controle mamográfico, antecedentes de eventos tromboembólicos,
dialíticas ou transplantadas (Halbe e Fonseca, 2000, Hulley e Grady, 2004;
Nelson, 2008; Brunner et al., 2010; Shifren e Schiff, 2010).
17
1.2. Progestógenos isolados
Sabe-se que progestógenos utilizados isoladamente, respeitando as
contra indicações habituais para terapia hormonal,são uma boa opção
terapêutica no período da transição menopausal na dose de 5 a 10mg por
dia de acetato de medroxiprogesterona e noretisterona, 10 dias por mês,
controlando o ciclo até a menopausa, e aliviando os sintomas (NIH, 2004,
Warren e Valente, 2004).
Tibolona: progestógeno sintético, cujos metabólicos apresentam ação
estrogênica, androgênica e progestogênica com melhora significativa da
sintomatologia climatérica, inclusive das ondas de calor. Embora apresentam
alguns efeitos colaterais, são mais discretos, e com algumas vantagens
como: menor aumento da densidade mamária, melhora da libido,e estados
depressivos (Grobbee, 2005; Archer et al, 2007).
2. Tratamento não hormonal
Na terapêutica não hormonal das ondas de calor, pode-se indicar:
2.1. Métodos comportamentais
Técnicas de respiração, relaxamento, yoga, acupuntura, exercício físico
são recursos que podem ser úteis, no controle de várias manifestações
clínicas da síndrome climatérica, pois embora não ofereçam resultados
excelentes, contribuem para minimizar manifestações clínicas e melhorar a
qualidade de vida principalmente para aquelas que não podem utilizar
18
medicamentos ( Bagnoli et al., 2004; Arie et al., 2005; de Luca et al., 2010;
Borrelli e Ernst, 2010; Joffe et al., 2010; Walker et al., 2010).
2.2. Antidepressivos
São diversas as drogas utilizadas, e as mais relevantes são: Inibidores
da recaptação da serotonina: Fluoxetina na dose de 10 a 20mg diários,
Citalopram na dose de 20 a 30 mg por dia e Sertralina 50 a 100mg por dia
(Halbe e Fonseca, 2000, Bagnoli et al., 2004; Arie et al., 2005). Inibidores
serotoninérgicos e adrenérgicos: Venlafaxina, na dose de 37,5 a 150 mg por
dia, apresentam êxito no controle dos sintomas neurovegetativos (Nelson,
2008).
Drogas com ação nos neuro transmissores GABA: Gabapentina, é uma
droga de ação central nos neurotransmissores GABA, útil no tratamento de
epilepsia, controle de dor em neurites periféricas pós herpéticas, e que
mostrou-se eficaz na dose de 300mg a 900mg por dia, no controle dos
sintomas vasomotores, 30% a mais que o placebo, contudo possui efeitos
colaterais como cefaléia, tonturas e apatia, que podem limitar seu uso
(Grady et al., 2007).
2.3. Fitohormônios
São compostos com ação hormonal e são de origem natural, não
sintética, que tiveram grandes avanços após o estudo WHI em 2002. São
substâncias derivadas da soja e outras plantas que possuem ação hormonal
em órgão alvo ligando-se a receptores estrogênicos, como moduladores. As
isoflavonas em estudos epidemiológicos populacionais apresentaram
19
efetividade semelhante ao placebo no tratamento das ondas de calor e em
outros sintomas climatéricos. Estudo epidemiológico observou em 351
mulheres sintomáticas, que a linhaça, trevo vermelho, cimicifuga racemosa
(Herbal/Black cohosh), também não mostraram efetividade clínica
significativamente em reduzir sintomas climatéricos. Observa-se que os
fitoterápicos provavelmente atuam como moduladores de receptores
(SERMS) podendo causar hiperplasias atípicas em tecidos alvo (endométrio
e mama) devendo-se monitorizar como na terapia hormonal clássica, e que
novos estudos duplo cego, randomizados e placebo controlado devem ser
realizados (Tice et al., 2003; Krebs et al., 2004; Dodin et al., 2005,
Nachtigall, 2010).
2.4. Outras drogas
Várias substâncias com diferentes mecanismos de ação, tem sido
empregadas para controlar os sintomas vasomotores do climatério:
Clonidina: droga anti-hipertensiva do grupo dos antagonistas alfa
adrenérgicos, na dose de 0,1 a 0,2mg a noite mostra boas evidências de
alivio no tratamento das ondas de calor nas pacientes hipertensas leves
(Goldberg et al., 1994).
Veralipride: antagonista dopaminérgico foi utilizado, com boa ação
terapêutica nas mulheres sintomáticas sendo, porém sua comercialização
foi interrompida em 27 de agosto de 2007 pelo Ministério da Saúde (Anvisa)
devido aos efeitos extrapiramidais indesejáveis (David et al., 1988).
Ciclofenil: ação antagonista dos picos das gonadotrofinas a nível do
hipotálamo, na dose de 200mg diários, é outra opção terapêutica não
hormonal nas mulheres climatéricas sintomáticas; com resultados
promissores (Keenan et al., 2003).
20
Nelson em 2008, analisou estudos duplo-cego, randomizados sobre a
terapêutica das ondas de calor e observou que o tratamento hormonal em
um total de 24 estudos mostraram eficácia variável em amenizar estes
eventos, a gabapentina em 2 estudos mostrou eficácia, ligeiramente menor
que a terapia hormonal, os antidepressivos em 7 estudos apresentaram
eficácia também menor, assim como a clonidina em 4 estudos. Os
fitohormônios em 11 estudos não apresentaram efeito terapêutico diferente
do placebo. Resultados semelhantes foram observados por Badalotti et al.,
2004, Sturdee, 2008 que após exaustiva revisão bibliográfica, de 1975 a
2007, no Medline e livros de referência, concluíram que as drogas usadas
para tratamento não hormonal das ondas de calor reduzem os fogachos,
mas não são tão efetivos como a TH.
Cheema et al, 2007 também observaram por revisão bibliográfica, nível
de evidência A, os mesmos resultados: Clonidina, Paroxetina, Venlafaxina,
Gapabentina, Cimicífuga racemosa, Fluoxetina, Trifolium pratenese,
fitoestrogênios, Panax ginseng, Oenothera biennis, Angelica sinensis,
Vitamina E, e que são necessários estudos maiores com metodologia mais
rigorosa para serem conclusivos.
2.5. Cinarizina
Nome químico 1- difenilmetil – 4 – trans-cinamilpiperazina, fórmula
C12H28N2 com peso molecular igual 368,5u, é um pó cristalino branco ou
levemente amarelado insolúvel em água, pouco solúvel em álcool e solúvel
em éter, ponto de fusão 192°C na forma de cloridrato. É um derivado
piperazínico, com propriedade vasodilatadora por bloqueio de canais de
cálcio no músculo liso dos vasos periféricos, e dos receptores H1 da
histamina. Sua absorção ocorre no tubo gastrointestinal, metabolização
hepática, pico plasmático máximo entre duas à quatro horas após ingestão,
21
e sua excreção é por via renal.
A cinarizina promove vasoconstrição da microcirculação com menos de
80 mcm de diâmetro e vasodilatação de metaarteríolas e arteríolas, e por
estas ações, há melhora da circulação sanguínea periférica e depressora do
sistema nervoso cerebral (SNC). A indicação terapêutica é por ação
antihistamínica, antiemética, no tratamento das doenças vasculares
periféricas (claudicação intermitente), distúrbios do equilíbrio, vertigem,
labirintite, síndrome de Meniére (acúmulo súbito da endolinfa, de causa
desconhecida, que aumenta a pressão no sistema vestibular relacionado
com equilíbrio e cóclea, em forma de crises de tontura e zumbido),
prevenção e tratamento da cinetose (tontura das viagens de navio), da
enxaqueca, e por todas estas razões podem ter ação benéfica nas
alterações vasculares das ondas de calor (Zanini,1997).(Figura 5)
A variabilidade individual na resposta ao medicamento pode ser
atribuída a uma conseqüência de múltiplos fatores tais como: idade, gênero,
massa corpórea, funcionamento renal e hepático, terapia concomitante,
natureza da doença, etnia, fatores genéticos e ambientais. Estima-se que a
genética pode ser a razão de 20 a 95 % da variabilidade na
biodisponibilidade da droga e em seus efeitos. O fármaco, uma vez
administrado, é absorvido e distribuído até seu sítio de ação, onde interage
com enzimas ou receptores sendo metabolizado e depois excretado. Cada
um desses processos pode envolver variações genéticas clinicamente
significativas tendo a capacidade de influenciar a resposta terapêutica.
Nos
humanos, as enzimas codificadas pelos genes da família CYP450 são
encontradas principalmente no fígado, onde são responsáveis pelo
metabolismo de drogas, toxinas e outras substâncias. As enzimas P450
modificam esses compostos de forma a aumentar a sua solubilidade e
facilitar a sua excreção. Alguns medicamentos precisam ser metabolizados
pelas CYPs para só então tornarem-se ativos. Esses processos afetam
(facilitando ou dificultando) os níveis sanguíneos dos fármacos
(
Cardoso et
al, 2007).
22
A Cinarizina age através das enzimas P450, CYP2E1, glutadiona
transferase, S-transferase A2, colinesterase que possuem determinação
genética e variabilidade individual. Coura et al., em 2007 mostrou em um
estudo populacional, no Rio de Janeiro que a CYP2E1, subtipo IA/IA, teve
maior incidência em mulheres acima de 48 anos brancas e menor em
mulheres negras (Corregiari et al, 2007).
Figura 5 - Estrutura química da CINARIZINA (C12H28N2)
Esta substância tem sido utilizada para o tratamento da síndrome
climatérica e estudos observacionais de Fonseca at al., 1985 e 2001, nos
quais foram verificados melhora significativa dos sintomas vasomotores em
mais de 100 mulheres estudadas, sendo que, as pacientes com vertigem
rotatória foram as que mais se beneficiaram deste tratamento.
No Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério do Hospital das
Clínicas da FMUSP, com base nesses trabalhos, a cinarizina tornou-se uma
das opções mais utilizadas quando não se pode indicar a TH (Melo et al.,
23
1989; Pompei et al., 1999; Halbe e Fonseca, 2000; Bagnoli et al., 2004). A
dose de cinarizina rotineiramente empregada é de 25 mg duas vezes ao dia
com resultados satisfatórios. O efeito colateral mais comum é a sonolência,
que desaparece com a continuidade do tratamento, beneficiando as
portadoras de insônia. Em mulheres mais idosas, em doses maiores e em
tratamentos prolongados podem ocorrer sintomas extrapiramidais que
obrigam à suspensão da droga (Halbe e Fonseca, 2000).
Os resultados observacionais até o momento mostram que a
terapêutica não hormonal nas ondas de calor é pouco eficaz. Os
fitoestrogênios e complementos dietéticos não mostraram efetividade em
evidência científica, como também: evitar a ingestão de álcool, cafeína e
alimentos condimentados, respiração compassada, durante exercícios
físicos, acumpuntura (Cheema et al, 2007 ) .
Este desafio de como melhorar a qualidade de vida, o maior número de
mulheres no climatério, as contra-indicações à terapia hormonal,
estimularam a realização deste estudo, com metodologia adequada, para
verificar a eficácia e segurança da cinarizina no tratamento dos sintomas
climatéricos .
24
II. OBJETIVO
Estudar a ação terapêutica da cinarizina no controle dos sintomas
climatéricos, por meio do Índice Menopausal de Kupperman.
25
III. Casuística e Método
1. Casuística
Foram estudadas 100 mulheres no climatério sintomáticas, no Setor de
Ginecologia Endócrina e Climatério da Clínica Ginecológica do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, protocolo
foi aprovado pela CAPPesq número 1364/06, em 04 de maio de 2009
(Anexo A).
1.1. Critérios de inclusão
• Idade entre 45 a 60 anos.
• Sintomas climatéricos: predominantemente ondas de calor.
• Com ou sem útero.
• Assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
1.2. Critérios de exclusão
• Mulheres em uso de medicação que possa interferir com as ondas
de calor: drogas de ação no sistema nervoso central:
benzodiazepínicos, antidepressivos, anticonvulsivantes, anti-
parkinsonianos e neurolépticos; drogas hipotensoras e
vasodilatadoras: maleato de enalapril, alfa metildopa,
bloqueadores de canais de cálcio; drogas hormonais: compostos
26
naturais ou sintéticos derivados do estrogênio, progestógenos,
tibolona, testosterona, anti-tireoideanos, e fitoterápicos.
Portadores de doenças: hipotireoidismo, hipertensão arterial,
diabéticas, neoplasia malignas e processos alérgicos.
• Mulheres que não possam ser devidamente acompanhadas (falta
de tempo, falta de discernimento, etc.).
2. Método
Foram selecionadas 100 pacientes das 62 que preencheram os
critérios de inclusão e exclusão, assinaram termo de consentimento (Anexo
B) e foram divididas aleatoriamente em dois grupos:
• Grupo S - Cinarizina: composto de 27 pacientes que receberam cada,
720 comprimidos, totalizando 9720 comprimidos mascarados com
letra S, contendo 25 mg de droga ativa (Anexo C).
• Grupo M - Placebo: composto de 35 mulheres que receberam cada
720 comprimidos totalizando 12600 comprimidos mascarados com a
letra M, contendo apenas placebo (Anexo C).
Os motivos de 38 pacientes não terem sido incluídas no estudo foram
principalmente relacionados a reações alérgicas e impossibilidade de retorno
ambulatorial.
Todos os comprimidos tinham formato, cor e dimensão semelhantes e
foram fornecidos, apenas com o número da randomização e com o nome do
protocolo.
Antes do início do ensaio, foi aplicado às pacientes o questionário de
sintomas (Indice Menopausal de Kupperman) e a mesma avaliação foi
27
aplicada 6 meses após o início do tratamento, todas as avaliações foram
executadas pelo próprio pesquisador.
Na entrevista inicial a paciente foi submetida ao exame físico geral com
aferição da pressão arterial, o peso e a altura, exame ginecológico completo
e colpocitologia oncótica. Ao final desta consulta a paciente recebeu 180
comprimidos e foi orientada a tomá-los na razão de um comprimido junto ao
café da manhã e outro no jantar.
No 6° mês foi aplicado o Indice Menopausal de Kupperman, realizado
exame físico geral e ginecológico, e avaliou-se a satisfação com o
tratamento e os possíveis efeitos colaterais ocorridos.
2.1. Análise Estatística
A análise dos dados foi feita pelos testes estatísticos de :
• Teste da Razão de Verossimilhança, para avaliar diferenças entre
grupos estudados para variável etnia.
• Teste de Mann-Whitney, para analisar diferenças entre grupos
para variável idade,índice menopausal de kupperman total,
sintomas vasomotores, parestesia, insônia, nervosismo,
melancolia, vertigem, fraqueza, artragia, mialgia, cefaléia,
palpitação e formigamento.
• Teste dos postos Sinalizados de Wilcoxon, para avaliação de
diferenças entre os momentos, tempo zero, visita inicial e tempo 1,
visita com 6 meses de tratamento.
Adotamos o nível de significância de 5% (0,050), para a aplicação dos
testes estatísticos, ou seja, quando o valor da significância calculada (p) for
menor do que 5% (0,050), observamos uma diferença ou uma relação dita
estatisticamente significante; e quando o valor da significância calculada (p)
for igual ou maior do que 5% (0,050), observamos uma diferença ou relação
28
dita estatisticamente não-significante. Usamos o programa SPSS (Statistical
Package for Social Sciences), em sua versão 17.0, para a obtenção dos
resultados.
29
IV. Resultados
1.1. Dados demográficos
As pacientes incluídas no estudo apresentaram aspectos demográficos
semelhantes nos dois grupos. Com relação a variável etnia e idade
observou-se que não houve diferença estatisticamente significante entre os
grupos. A média etária das pacientes do grupo S foi de 53,96 anos e de
54,71 no grupo M (Tabela 5).
Tabela 5- Idade das pacientes (p = 0,548 )
Variável
Grupo
n Média
Desvio-
padrão
Mínimo
Máximo
Percentil
25
Mediana
Percentil
75
(p)
S 26
53,96 4,25 45,00 61,00 51,00 53,50 58,00
M 35
54,71 3,88 45,00 62,00 52,00 54,00 58,00
IDADE
Total 61
54,39 4,02 45,00 62,00 52,00 54,00 58,00
0,548
No grupo S, 51,9% das pacientes eram brancas e 48,1% negras; e no
grupo M 51,4% das pacientes eram brancas e 48,6% negras (Tabela 6).
30
Tabela 6 – Etnia das pacientes (p= 0,436)
ETNIA
GRUPO BRANCA NEGRA Total
14 13 27 S
51,90% 48,10% 100,00%
18 17 35 M
51,40% 48,60% 100,00%
32 30 62 Total
51,60% 48,60% 100,00%
Em relação a pressão arterial e índice de massa corpórea observou-se
semelhanças entre os grupos (Tabela 7).
Tabela 7 – Pressão arterial e índice de massa corpórea das pacientes.
Variável Grupo N Média
Desvio-
padrão
Mínimo
Máximo
Percentil
25
Mediana
Percentil
75
. (p)
PAS 0 S 26
121,69
20,32
97,00
177,00
118,00 123,00 130,50 0,429
M 32
123,91
15,58
100,00
164,00
105,50 127,00 135,50
Total 58
122,91
17,73
97,00
177,00
112,00 123,00 135,50
PAS 1 S 26
125,19
17,96
97,00
172,00
120,50 123,00 123,00 0,530
M 35
121,71
14,40
100,00
148,00
105,50 115,50 127,50
Total 61
123,20
15,96
97,00
172,00
112,50 118,00 123,00
PAD 0 S 26
71,87
17,95
2,00 100,00
74,50 76,00 78,00 0,429
M 32
77,00
13,19
55,00
103,00
65,00 79,00 88,50
Total 58
74,70
15,58
2,00 103,00
71,50 78,00 81,00
PAD 1 S 26
75,85
11,97
60,00
117,00
68,50 70,00 77,50 0,884
M 35
75,26
8,98 60,00
92,00
74,50 78,50 81,00
Total 61
75,51
10,27
60,00
117,00
71,50 78,00 81,00
IMC0 S 26
27,06
4,09 20,30
35,10
24,70 26,80 30,90 0,189
M 35
28,59
4,85 15,90
38,40
27,25 29,85 33,05
Total 61
27,94
4,57 15,90
38,40
26,45 28,90 33,05
IMC1 S 26
27,50
3,52 22,60
36,00
24,80 27,00 31,50 0,243
M 35
28,22
4,44 15,90
37,70
26,90 29,60 32,35
Total 61
27,91
4,06 15,90
37,70
26,70 28,40 32,35
31
1.1. Descrição da sintomatologia climatérica avaliada pelo Índice
Menopausal de Kupperman (IMK)
Os sintomas climatéricos apresentados pelas mulheres que
compuseram a casuística deste estudo, foram analisadas pelo IMK.
Considerado isoladamente em cada grupo, e posteriormente
comparativamente entre ambos.
1.1.1. IMK em pacientes do grupo S
Com relação ao IMK (Anexo D) verificamos que houve diferença
estatisticamente significante entre os tempo 0 e 1 no grupo S em todos os
sintomas avaliados, com exceção da artralgia/mialgia que não apresentou
melhora significante quando comparados os tempos de avaliação (Tabela 8).
32
Tabela 8: Análise IMK e suas variáveis nos tempos 0 e 1 no grupo S.
Par de Variáveis
n Média
Desvio-
padrão
Mínimo
Máximo
Percentil
25
Mediana
Percentil
75
(p)
vasomotores 0
27
11,26
1,93 4,00
12,00
12,00
12,00
12,00
vasomotores 1
27
4,15
2,60 0,00
12,00
4,00 4,00 4,00
<
0,001
parestesia 0
26
2,54
2,37 0,00
6,00
0,00 2,00 4,50
parestesia 1
27
0,96
1,16 0,00
4,00
0,00 0,00 2,00
0,001
insonia 0
27
4,30
2,58 0,00
6,00
2,00 6,00 6,00
insonia 1
27
1,26
1,48 0,00
6,00
0,00 2,00 2,00
<
0,001
nervosismo 0
27
3,00
2,62 0,00
6,00
0,00 2,00 6,00
nervosismo 1
27
1,44
1,67 0,00
6,00
0,00 2,00 2,00
0,003
melancolia 0
27
1,11
1,28 0,00
4,00
0,00 1,00 2,00
melancolia 1
27
0,41
0,69 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
0,005
vertigem 0
27
0,81
1,04 0,00
3,00
0,00 1,00 1,00
vertigem 1
27
0,48
0,85 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
0,024
fraqueza 0
27
0,59
0,84 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
fraqueza 1
27
0,30
0,54 0,00
2,00
0,00 0,00 1,00
0,038
Artragia
mialgia 0
27
1,89
1,09 0,00
3,00
1,00 2,00 3,00
Artralgia
mialgia 1
27
1,56
1,12 0,00
3,00
1,00 1,00 3,00
0,084
cefaleia 0
27
1,33
1,24 0,00
3,00
0,00 1,00 3,00
cefaleia 1
27
0,89
1,05 0,00
3,00
0,00 1,00 2,00
0,020
palpitação 0
27
0,85
0,95 0,00
3,00
0,00 1,00 1,00
palpitação 1
27
0,52
0,58 0,00
2,00
0,00 0,00 1,00
0,034
formigamento 0
27
0,85
0,91 0,00
3,00
0,00 1,00 1,00
formigamento 1
27
0,48
0,58 0,00
2,00
0,00 0,00 1,00
0,040
total 0
27
28,22
7,11 15,00
41,00
23,00
28,00
34,00
total 1
27
12,19
5,20 1,00
25,00
8,00 12,00
15,00
<
0,001
1.1.2. IMK em pacientes do grupo M
Ao analisar o grupo M (Anexo D), também verificamos que houve
melhora estatisticamente significante em todos sintomas com exceção da
vertigem quando comparados os tempo 0 e 1 (Tabela 9).
33
Tabela 9: Análise do IMK nos tempos 0 e 1 no grupo M ( P = < 0,001)
Par de Variáveis
n Média
Desvio-
padrão
Mínimo
Máximo
Percentil
25
Mediana
Percentil
75
(p)
vasomotores 0
35
10,74
2,87 0,00
12,00
12,00
12,00
12,00
vasomotores 1
34
4,59
2,44 0,00
12,00
4,00 4,00 4,00
<
0,001
parestesia 0
35
2,91
2,76 0,00
6,00
0,00 2,00 6,00
parestesia 1
34
1,29
1,55 0,00
6,00
0,00 1,00 2,00
<
0,001
insonia 0
35
3,26
2,79 0,00
6,00
0,00 4,00 6,00
insonia 1
34
1,29
1,77 0,00
6,00
0,00 0,00 2,00
<
0,001
nervosismo 0
35
2,80
2,53 0,00
6,00
0,00 2,00 6,00
nervosismo 1
34
1,41
1,74 0,00
6,00
0,00 1,00 2,00
0,003
melancolia 0
34
0,97
1,19 0,00
3,00
0,00 0,50 2,00
melancolia 1
34
0,50
0,83 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
0,019
vertigem 0
34
0,59
1,02 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
vertigem 1
34
0,35
0,69 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
0,167
fraqueza 0
35
0,63
1,03 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
fraqueza 1
34
0,29
0,63 0,00
2,00
0,00 0,00 0,00
0,047
Artralgia
mialgia 0
35
1,74
1,25 0,00
3,00
1,00 2,00 3,00
Artralgia
mialgia 1
34
1,18
1,11 0,00
3,00
0,00 1,00 2,00
0,004
cefaleia 0
35
1,11
1,21 0,00
3,00
0,00 1,00 2,00
cefaleia 1
34
0,59
0,89 0,00
3,00
0,00 0,00 1,00
0,007
palpitação 0
35
0,51
0,66 0,00
2,00
0,00 0,00 1,00
palpitação 1
34
0,24
0,50 0,00
2,00
0,00 0,00 0,00
0,004
formigamento 0
35
0,86
1,00 0,00
3,00
0,00 1,00 1,00
formigamento 1
34
0,50
0,66 0,00
2,00
0,00 0,00 1,00
0,008
total 0
35
26,29
8,86 5,00
46,00
20,00
25,00
30,00
total 1
34
12,35
8,18 2,00
36,00
7,75 10,00
14,50
<
0,001
1.1.3. IMK comparativo entre os grupos S e M
A análise comparativa foi realizada com o objetivo de verificarmos
possíveis diferenças entre ambos os grupos para as variáveis do IMK,
observou-se não haver diferença estatisticamente significante entre os
grupos, e apenas o sintoma palpitação o qual apresentou melhora
estatisticamente significante no grupo M , e os demais sintomas clínicos não
apresentaram diferença significativa entre as pacientes do grupo S e M
(Tabela 10).
34
Tabela 10: Análise do IMK e suas variáveis comparativamente entre os
grupos S e M totalizados nos momentos 0 (p= 0,235); tempo 1
(p=0,406)
1
Variável Grupo n Média
Desvio-
padrão
Mínimo
Máximo
Percentil
25
Median
a
Percentil
75
(p)
S 27 11,26 1,93 4,00 12,00 12,00 12,00 12,00
M 35 10,74 2,87 0,00 12,00 12,00 12,00 12,00
0,557
vasomotores 0
Total 62 10,97 2,50 0,00 12,00 12,00 12,00 12,00
S 27 4,15 2,60 0,00 12,00 4,00 4,00 4,00
M 34 4,59 2,44 0,00 12,00 4,00 4,00 4,00
0,421
vasomotores 1
Total 61 4,39 2,50 0,00 12,00 4,00 4,00 4,00
S 26 2,54 2,37 0,00 6,00 0,00 2,00 4,50
M 35 2,91 2,76 0,00 6,00 0,00 2,00 6,00
0,662
parestesia 0
Total 61 2,75 2,59 0,00 6,00 0,00 2,00 6,00
S 27 0,96 1,16 0,00 4,00 0,00 0,00 2,00
M 34 1,29 1,55 0,00 6,00 0,00 1,00 2,00
0,499
parestesia 1
Total 61 1,15 1,39 0,00 6,00 0,00 0,00 2,00
S 27 4,30 2,58 0,00 6,00 2,00 6,00 6,00
M 35 3,26 2,79 0,00 6,00 0,00 4,00 6,00
0,117
insonia 0
Total 62 3,71 2,73 0,00 6,00 0,00 6,00 6,00
S 27 1,26 1,48 0,00 6,00 0,00 2,00 2,00
M 34 1,29 1,77 0,00 6,00 0,00 0,00 2,00
0,796
insonia 1
Total 61 1,28 1,63 0,00 6,00 0,00 0,00 2,00
S 27 3,00 2,62 0,00 6,00 0,00 2,00 6,00
M 35 2,80 2,53 0,00 6,00 0,00 2,00 6,00
0,761
nervosismo 0
Total 62 2,89 2,55 0,00 6,00 0,00 2,00 6,00
S 27 1,44 1,67 0,00 6,00 0,00 2,00 2,00
M 34 1,41 1,74 0,00 6,00 0,00 1,00 2,00
0,824
nervosismo 1
Total 61 1,43 1,70 0,00 6,00 0,00 2,00 2,00
S 27 1,11 1,28 0,00 4,00 0,00 1,00 2,00
M 34 0,97 1,19 0,00 3,00 0,00 0,50 2,00
0,657
melancolia 0
Total 61 1,03 1,22 0,00 4,00 0,00 1,00 2,00
S 27 0,41 0,69 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
M 34 0,50 0,83 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
0,781
melancolia 1
Total 61 0,46 0,77 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
S 27 0,81 1,04 0,00 3,00 0,00 1,00 1,00
M 34 0,59 1,02 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
0,195
vertigem 0
Total 61 0,69 1,03 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
S 27 0,48 0,85 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
M 34 0,35 0,69 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
0,555
vertigem 1
Total 61 0,41 0,76 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
S 27 0,59 0,84 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
M 35 0,63 1,03 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
0,786
fraqueza 0
Total 62 0,61 0,95 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
S 27 0,30 0,54 0,00 2,00 0,00 0,00 1,00
M 34 0,29 0,63 0,00 2,00 0,00 0,00 0,00
0,729
fraqueza 1
Total 61 0,30 0,59 0,00 2,00 0,00 0,00 0,00
1
continua
35
Variável Grupo n Média
Desvio-
padrão
Mínimo
Máximo
Percentil
25
Median
a
Percentil
75
(p)
S 27 1,89 1,09 0,00 3,00 1,00 2,00 3,00
M 35 1,74 1,25 0,00 3,00 1,00 2,00 3,00
0,675
artra/mialgia 0
2
Total 62 1,81 1,17 0,00 3,00 1,00 2,00 3,00
S 27 1,56 1,12 0,00 3,00 1,00 1,00 3,00
M 34 1,18 1,11 0,00 3,00 0,00 1,00 2,00
0,174
artra/mialgia 1
Total 61 1,34 1,12 0,00 3,00 0,00 1,00 2,50
S 27 1,33 1,24 0,00 3,00 0,00 1,00 3,00
M 35 1,11 1,21 0,00 3,00 0,00 1,00 2,00
0,507
cefaleia 0
Total 62 1,21 1,22 0,00 3,00 0,00 1,00 2,25
S 27 0,89 1,05 0,00 3,00 0,00 1,00 2,00
M 34 0,59 0,89 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
0,236
cefaleia 1
Total 61 0,72 0,97 0,00 3,00 0,00 0,00 1,00
S 27 0,85 0,95 0,00 3,00 0,00 1,00 1,00
M 35 0,51 0,66 0,00 2,00 0,00 0,00 1,00
0,167
palpitação 0
Total 62 0,66 0,81 0,00 3,00 0,00 0,50 1,00
S 27 0,52 0,58 0,00 2,00 0,00 0,00 1,00
M 34 0,24 0,50 0,00 2,00 0,00 0,00 0,00
0,029
palpitação 1
Total 61 0,36 0,55 0,00 2,00 0,00 0,00 1,00
S 27 0,85 0,91 0,00 3,00 0,00 1,00 1,00
M 35 0,86 1,00 0,00 3,00 0,00 1,00 1,00
0,855
formigamento
0
Total 62 0,85 0,96 0,00 3,00 0,00 1,00 1,00
S 27 0,48 0,58 0,00 2,00 0,00 0,00 1,00
M 34 0,50 0,66 0,00 2,00 0,00 0,00 1,00
0,947
formigamento
1
Total 61 0,49 0,62 0,00 2,00 0,00 0,00 1,00
S 27 28,22 7,11 15,00 41,00 23,00 28,00 34,00
M 35 26,29 8,86 5,00 46,00 20,00 25,00 30,00
0,235
total 0
Total 62 27,13 8,14 5,00 46,00 21,75 27,00 33,00
S 27 12,19 5,20 1,00 25,00 8,00 12,00 15,00
M 34 12,35 8,18 2,00 36,00 7,75 10,00 14,50
0,406
total 1
Total 61 12,28 6,97 1,00 36,00 8,00 11,00 15,00
2
continuação
36
V. Discussão
Denomina-se climatério ao período biológico da mulher entre a idade
de 40 e 65 anos, e após esta fase inicial a senilidade. Halbe e Fonseca em
2000 analisaram na nossa população os sintomas prevalentes desta fase, e
que interferiam de forma significativa na qualidade de vida da mulher.
Estabelecer conceitos ou nomenclaturas para esta fase ainda é tema
controverso como já comentado na introdução .
A análise de dados demográficos do Ministério da Saúde de 2006
(DATASUS,2006) mostram aumento significativo da população feminina no
climatério, e alertando para a importância médico social e preventiva nesta
fase da vida mulher , na qual a mortalidade em cerca de 30% é causada por
doenças cardiovasculares e circulatórias, apresentando assim evidências da
importância de medidas comportamentais preventivas como dieta
hipocalórica,com baixo teor de gorduras, laxativa ,atividade física regular,e
limitação de ingestão de bebidas alcoólicas e açúcar. A idade de ocorrência
da menopausa é variável, sendo influenciada por vários fatores: genéticos,
etnia, localização geográfica, hábitos alimentares, estilo de vida , e paridade
da mulher entre outros (Halbe et al, 2005).
A análise dos resultados apresenta já no início, que para este trabalho
foram incluídas mulheres climatéricas com indicação para intervenção
clínica, e com características demográficas semelhantes como descrito nas
tabelas 5,6 e 7, que permitem considerar o rigor na seleção da casuística.
As manifestações clínicas que acometem grande parte das mulheres
no climatério em geral causam grande desconforto e interferindo
negativamente na qualidade de vida destas mulheres. Entre os sintomas,
seguramente os mais significativos são os relacionados ao
hipoestrogenismo. Nelson, 2008 observou que mais de 40% das mulheres
apresentam em intensidade variável sintomas neurovegetativos como ondas
de calor e insônia. A terapêutica estrogênica, na maioria dos trabalhos
relativos ao assunto mostrou ser a mais eficaz. Contudo, após alguns
37
estudos clínicos, como já comentados na introdução, apontaram para o
aumento do risco relativo de eventos como: fenômenos tromboembólicos,
doença cardiovascular, câncer de mama, e aumento da densidade mamária
(Hulley et al, 1998; WHI, 2002; Hulley e Grady, 2004; NAMS, 2004, Beral,
2003).
Os resultados destes estudos, alertaram os médicos e as mulheres
para os riscos do tratamento hormonal. O impacto inicial foi de reavaliar
riscos e benefícios, motivando a procura por tratamento não hormonal da
síndrome climatérica, entre estes: fito-hormônios, antidepressivos de vários
grupos, como a gabapentina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, anti-
hipertensivos como a clonidina, e ciclofenil, com resultados em geral
controversos (Badalotti et al., 2004; Arie et al, 2005; Dodin et al, 2005; Grady
et al, 2007; Krebs et al, 2004), razão pela qual novas pesquisas continuam a
ser conduzidas.
As observações acima analisadas,foram sem dúvida um dos principais
motivos da realização do presente trabalho, pois os sintomas climatéricos
em particular os mais dependentes do hipoestrogenismo, comprometem
significativamente a qualidade de vida da mulher. Assim, apesar dos efeitos
reconhecidamente benéficos e já consagrados do tratamento hormonal
convencional (Silva Filho et al, 2005; Fonseca et al, 2001; NAMS, 2010;
Keenam et al, 2003), o temor de muitas mulheres por eventuais efeitos
colaterais, bem como contra-indicações para o tratamento hormonal,
justificam plenamente a procura de alternativas para alívio dos sintomas
climatéricos.
Em trabalho conduzido por Cheema et al, 2007 com metodologia de
revisão bibliográfica, nível de evidência A, observou-se resultados
semelhantes a outros da literatura nos quais avaliando-se a eficácia e
tolerabilidade da Clonidina, paroxetina, venlafaxina, gapabentina, Cimicífuga
racemosa, fluoxetina, Trifolium pratense, isoflavonas da soja, Panax
ginseng, Oenothera biennis, Angelica sinensis, vitamina E, para alívio dos
sintomas climatéricos, também concluíram que ainda os resultados são
38
imprecisos, sendo necessário novos estudos com casuísticas maiores, e
metodologia mais rigorosa para os resultados serem seguramente
conclusivos.
A cinarizina, é uma droga utilizada há longa data para várias
indicações clínicas como: vertigem aguda e crônica, enxaqueca, distúrbios
da microcirculação cerebral entre outras, (Rossi et al, 2003; Hahn et al,
2008; Togha et al, 2008; Lucertini et al, 2007; Cirek et al, 2005), porém em
relação ao controle dos sintomas climatéricos, as publicações são
esporádicas e os resultados ainda não conclusivos.
A cinarizina para tratamento dos sintomas climatéricos, principalmente
das ondas de calor, tem sido pesquisada no Setor de Ginecologia Endócrina
do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo (HC-FMUSP) desde a década de 80. O primeiro estudo observacional
foi de Fonseca et al., 1985 que analisaram 57 pacientes na pós menopausa,
em estudo aberto não comparativo para avaliar os efeitos da cinarizina na
síndrome do climatério e observaram efeito positivo em amenizar os
sintomas neurovegetativos, principalmente os vasomotores, insônia,
parestesia e sensação de vertigem.
Em 1987, Fonseca et al, realizaram novo estudo com 40 mulheres na
pós menopausa com metodologia semelhante e observaram o mesmo efeito
terapêutico da cinarizina, na dose de 1 comprimido de 25mg, via oral, duas
vezes ao dia. Foram observados efeitos colaterais de pequena monta como :
tremores, boca seca e sonolência.
A metodologia deste trabalho como já citado consistiu de estudo duplo
cego comparativo placebo controlado, assim desenhado para aumentar sua
confiabilidade. A escolha do Índice Menopausal de Kupperman (IMK) para a
pesquisa dos sintomas climatéricos, foi decorrência da sua utilização em
trabalhos no Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério HC-FMUSP, e
também em estudo de Silva Filho et al., 2005, no qual testaram o
questionário da saúde feminina (WHQ-SF-36) e compararam as mulheres
39
portadoras de sintomas climatéricos utilizando o IMK e como influenciaria na
qualidade de vida. Foram estudadas 87 mulheres na pós menopausa, e
estatisticamente foi comprovada a utilidade deste instrumento para estudos
epidemiológicos comparados a outros índices para quantificar os sintomas,
recomendando a utilização do Índice Menopausal de Kuppermann
(Kupperman et al., 1959).
A substância cinarizina foi descoberta em 1953 e utilizada inicialmente
em patologias neurológicas tendo como princípio sua ação vasodilatadora
cerebral. As primeiras indicações clínicas foram vertigem e cefaléias. Outra
ação foi o tratamento da circulação cerebral insuficiente, devido a acidente
vascular cerebral. As ações da cinarizina no sistema nervoso central, podem
por estas razões ao menos teoricamente exercer efeitos benéficos no
controle dos sintomas vasomotores (Bachmann, 1999; Fonseca et al., 1987).
Estudos sugerem que a Cinarizina age através das enzimas P450,
CYP2E1, glutadiona transferase, S-transferase A2, colinesterase que
possuem determinação genética e variabilidade individual, como o trabalho
de Coura et al., 2007 que mostrou em um estudo populacional, no Rio de
Janeiro que a CYP2E1, subtipo IA/IA, teve maior incidência em mulheres
acima de 48 anos brancas e menor em mulheres negras. Estas
observações sugerem mais uma vez a possibilidade desta droga contribuir
para o alívio dos sintomas vasomotores através do mecanismo acima
relatado. Estas hipóteses justificam assim a avaliação da Cinarizina no
controle dos sintomas climatéricos, principalmente para alívio sintomático
das mulheres que não possam fazer uso do tratamento hormonal
(Diniz et
al., 2007).
É importante salientar-se que a variabilidade individual na resposta ao
medicamento pode ser atribuída a múltiplos fatores tais como: idade, gênero,
massa corpórea, funcionamento renal e hepático, terapia concomitante,
natureza da doença, etnia, fatores genéticos e ambientais. Estima-se que a
40
genética pode ser a razão de 20 a 95 % da variabilidade na
biodisponibilidade da droga e em seus efeitos. O fármaco, uma vez
administrado, é absorvido e distribuído até seu sítio de ação, onde interage
com enzimas ou receptores sendo metabolizado e depois excretado. Cada
um desses processos pode envolver variações genéticas clinicamente
significativas tendo a capacidade de influenciar a resposta terapêutica
(Barbosa et al, 2007).
Por estas razões como descrito nos critérios de
seleção, não foram incluídas pacientes com comorbidades ou em uso de
medicamentos que pudessem interferir com os resultados da pesquisa.
A abertura da randomização ao final deste estudo mostrou que dentre
as 100 mulheres selecionadas, 62 obedeceram a todos os critérios de
inclusão e exclusão, e constituíram a presente casuística sendo 27
pertencentes ao grupo S que foi tratado com droga ativa (cinarizina) e 35 ao
grupo M tratado com placebo. Ambos os grupos apresentaram
características demográficas semelhantes (Tabelas 5,6,7).
A análise dos resultados, considerando isoladamente o valor médio
das diferentes manifestações clínicas que compõem o IMK em cada grupo,
apresentou tanto no grupo S (tratado com cinarizina) como no M (medicado
com placebo), melhora significativa de todos os tópicos exceto artralgia e
mialgia no grupo S e vertigem no grupo M ,comparando-se o IMK no início
do estudo e no 6º mês de tratamento, com IMK total no grupo S de 28,22 e
12,19; e no grupo M 26,29 e 12,35, inicial e final, respectivamente, como
relatado nas tabelas 8 e 9. Estes resultados são semelhantes ao do estudo
piloto realizado em 1985 por Fonseca et al., porém com tratamento por
apenas 90 dias.
No Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério HC-FMUSP, foi
conduzido novo estudo não comparativo e não controlado com placebo,
utilizando 25 mg/cada 12 hs/dia, durante cinco anos, que também mostrou
41
resultados favoráveis no alívio sintomático independentemente da sua
intensidade. O acompanhamento prolongado ofereceu informações
importantes quanto a eficácia e segurança, pois nesta dose, efeitos
colaterais foram raros (sonolência, boca seca e tremores), que podem ser
mais severos, inclusive com tremores e Parkinsonismo com doses mais
elevadas (Fonseca, 2000).
O presente trabalho, tem como principal mérito ser estudo fechado,
comparativo, placebo controlado, que poderá contribuir para o melhor
conhecimento da eficácia da cinarizina para tratamento dos sintomas
climatéricos ainda pouco investigado. A tabela 10 apresenta a análise
comparativa do IMK entre os grupos S e M, considerando cada sintoma e o
IMK total. Os resultados mostram que entre os sintomas, apenas palpitação
apresentou melhora no grupo tratado com placebo (M), com diferença
estatística significante. Contudo, o sintoma vertigem apresentou melhora
mais evidente no grupo tratado com cinarizina, mas apenas como uma
tendência, pois não houve diferença estatística significante (Tabela 10).
Aspecto importante foi o IMK total, que apresentou 28,22 inicial e 12,19 ao
final no grupo S; e no grupo M 26,29 e 12,35 respectivamente, portanto sem
diferença estatística entre ambos.
Os resultados devem ser muito bem considerados, pois de acordo com
a proposição deste estudo, deveria ocorrer melhora mais evidente no grupo
tratado com cinarizina. Possível explicação para estes resultados
semelhantes pode ser decorrência do atendimento prestado a estas
mulheres, sempre acompanhadas pelo próprio pesquisador, que as
informava sobre o que estava acontecendo e também oferecendo
informações sobre hábitos e estilo de vida. O acompanhamento por seis
meses talvez não seja o tempo ideal, pois com certa frequência, após quatro
a seis meses em estudos placebo-controlados inicia o distanciamento dos
resultados, que poderia eventualmente alterar a evolução do presente
estudo. Fato a ser considerado foi que o sintoma vertigem, apresentou
42
melhora estatisticamente significante apenas no grupo S (cinarizina), e que
na análise comparativa, também apresentou tendência de melhora em
relação ao grupo placebo, sugerindo sua atuação no sistema nervoso central
(Hahn et al, 2008; Togha et al, 2008).
A reflexão destas observações mostra efeitos positivos da cinarizina no
sistema nervoso central (Hahn et al, 2008; Togha et al, 2008; Lucertini et al,
2007; Cirek et al, 2005; Rossi et al, 2003), e que eventualmente o
seguimento mais prolongado, poderá mostrar maior eficácia que o placebo,
como sugeriu os estudos de Fonseca et al., 1985 e 1987.
43
VI. Conclusão
A cinarizina foi semelhante ao placebo no alívio dos sintomas do
climatério avaliados pelo Índice Menopausal de Kupperman.
Houve melhora significativa do sintoma vertigem nas pacientes que
receberam cinarizina .
.
44
VII. Anexos
Anexo A: Carta de aprovação do protocolo 1864/06 pela CAPPesq.
45
Anexo B : Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado pelas
pacientes.
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE
SÃO PAULO-HCFMUSP
MODELO DE TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1. NOME: .:.............................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M □ F □
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREÇO ........................................................ Nº ........................... APTO: ..................
BAIRRO.........................................CIDADE .............................................................
CEP:............................. TELEFONE: DDD (............) .....................................................
2.RESPONSÁVEL LEGAL...................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ..........................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M □ F □
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREÇO: ................................................................. Nº ................... APTO:............
BAIRRO: ............................................. CIDADE: ......................................................................
CEP: ...................... TELEFONE: DDD (............)............................
_________________________________________________________________________
DADOS SOBRE A PESQUISA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Cinarizina no tratamento dos sintomas
climatéricos.
PESQUISADOR: DR PERSIO YVON ADRI CEZARINO
46
CARGO/FUNÇÃO: MÉDICO-POS GRADUANDO INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº
56876.
UNIDADE DO HCFMUSP: SETOR DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA E CLIMATÉRIO
HCFMUSP.
3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
RISCO MÍNIMO X RISCO MÉDIO □
RISCO BAIXO □ RISCO MAIOR □
4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 12 MESES................................................................
1 – Desenho do estudo e objetivo(s) “essas informações estão sendo fornecidas para sua
participação voluntária neste estudo, que visa AVALIAR A CINARIZINA NO TRATAMENTO
DAS ONDAS DE CALOR DO CLIMATÉRIO.
2 – Descrição dos procedimentos que serão realizados, com seus propósitos e identificação
dos que forem experimentais e não rotineiros; procedimentos que serão utilizados e
propósitos, incluindo a identificação dos procedimentos que são experimentais: Este estudo
vai avaliar a eficácia do tratamento com cinarizina nos sintomas vasomotores (ondas de
calor e sudorese), comparativamente a placebo (medicamento sem substância ativa) isto
significa que você poderá estar recebendo cinarizina, quanto placebo no decorrer do
estudo. Entretanto, estes medicamentos serão preparados de tal modo que, enquanto durar
o estudo, nem você, nem seu médico saberão qual dos dois medicamentos estará sendo
utilizado. Durante o estudo será realizado um questionário para avaliar os seus sintomas,
exame físico geral e ginecológico, ultra-som feito pela vagina que vise avaliar o útero,
particularmente sua camada interna, o endométrio
3 – Relação dos procedimentos rotineiros e como são realizados – coleta de sangue por
punção periférica da veia do antebraço; exames radiológicos
4 – Descrição dos desconfortos e riscos esperados nos procedimentos dos itens 2 e 3;
desconfortos e riscos esperados: A entrevista, o exame físico e exame ginecológico são
praticamente isentos de efeitos colaterais importantes. O exame de ultra-som é bem
tolerado, o único efeito colateral é a alergia ao látex da camisinha. Em alguns casos com a
cinarizina poderá sentir sonolência
47
5 – Benefícios para o participante benefícios que poderão ser obtidos: Os benefícios
esperados são a melhora dos sintomas da menopausa.
6 – Relação de procedimentos alternativos que possam ser vantajosos, pelos quais o
paciente pode optar. Tratamento hormonal para abolir as ondas de calor. A senhora tem a
alternativa de não participar dessa pesquisa caso não deseje.
7 – Garantia de acesso: em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais
responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal
investigador é o Dr. PERSIO YVON ADRI CEZARINO. que pode ser encontrado no
endereço RUA DR. ENEAS DE CARVALHO AGUIAR,155 Telefone(s) 3069-7621 OU 3833-
9826. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em
contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Ovídio Pires de Campos, 225 – 5º
andar – tel: 3069-6442 ramais 16, 17, 18 ou 20, FAX: 3069-6442 ramal 26 – E-mail:
cappesq@hcnet.usp.br
8 – É garantida a liberdade da retirada de consentimento a qualquer momento e deixar de
participar do estudo, sem qualquer prejuízo à continuidade de seu tratamento na Instituição;
09 – Direito de confidencialidade – As informações obtidas serão analisadas em conjunto
com outros pacientes, não sendo divulgado a identificação de nenhum paciente;
10 – Direito de ser mantido atualizado sobre os resultados parciais das pesquisas, quando
em estudos abertos, ou de resultados que sejam do conhecimento dos pesquisadores;
11 – Despesas e compensações: não há despesas pessoais para o participante em
qualquer fase do estudo, incluindo exames e consultas. Também não há compensação
financeira relacionada à sua participação. Se existir qualquer despesa adicional, ela será
absorvida pelo orçamento da pesquisa.
12 – Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos procedimentos ou tratamentos
propostos neste estudo (nexo causal comprovado), o participante tem direito a tratamento
médico na Instituição, bem como às indenizações legalmente estabelecidas.
13 - Compromisso do pesquisador de utilizar os dados e o material coletado somente para
esta pesquisa.
Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram
lidas para mim, descrevendo o estudo”CINARIZINA NO TRATAMENTO DAS ONDA DE
CALOR DO CLIMATÉRIO.”
48
Eu discuti com o Dr. PERSIO YVON ADRI CEZARINO sobre a minha decisão em participar
nesse estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os
procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de
confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha
participação é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar
quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o
meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou
prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento
neste Serviço.
-----------------------------------------------
Assinatura do paciente/representante legal Data / /
-------------------------------------------------------------------------
Assinatura da testemunha Data / /
para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semi-analfabetos ou portadores
de deficiência auditiva ou visual.
(Somente para o responsável do projeto)
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido
deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
-------------------------------------------------------------------------
Assinatura do responsável pelo estudo Data / /
49
Anexo C – Dados relevantes das pacientes incluídas no estudo
1- Análise comparativa entre dos parâmetros: identificação de cada paciente,idade, etnia, peso, altura, IMC,
pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD) em cada grupo: S e M e nos momentos 0 e 1
1.1 Grupo M
N°CASO
INICIAIS RG/HC ETNIA Idade PESO 0 PESO 1
ALTURA
0
ALTURA
1
IMC0 IMC1
PAS
0
PAS
1
PAD
0
PAD 1
1 MSO 3181619 A BRANCA 53
73 74,75 1,61 1,61 28,2 28,8 130 133 100 92
22 MJNP 2603496 J NEGRA 53
56,65 54 1,52 1,52 24,5 23,4 134 140 88 80
32 HAG 3233345 J NEGRA 60
88,7 88,2 1,52 1,53 38,4 37,7 150 148 90 81
34 AMS 3268052 A NEGRA 52
67,65 66,55 1,53 1,53 28,9 28,4 152 123 95 84
37 MLMN 2068394 H NEGRA 50
70,3 67,6 1,6 1,6 27,5 26,4 117 102 72 70
38 TRF 13472092 J BRANCA 59
60 61,65 1,48 1,48 27,4 28,1 120 132 80 71
39 FSF 2989289 G BRANCA 53
82,6 83,7 1,57 1,58 35,1 33,5 134 110 57 80
40 CASS 13546736 I BRANCA 56
60 62,5 1,61 1,61 23,1 24,1 164 130 95 80
41 GPS 3282451 D BRANCA 59
75,55 75,4 1,54 1,54 31,9 31,8 129 127 79 80
43 ACG 2291068 F NEGRA 54
69,6 69,6 1,49 1,49 31,3 31,3 136 136 84 84
46 MRS 2972568 J BRANCA 53
77 78,8 1,52 1,5 33,3 35 108 133 54 75
53 ARA 3142289 D BRANCA 56
68,3 70,3 1,58 1,58 27,4 28,2 131 114 72 68
54 RMC 13625646 I NEGRA 59
70,25 68 1,57 1,56 28,5 27,9 112 141 80 66
57 MMMF 93330 BRANCA 54
52,3 52,3 1,53 1,53 22,3 22,3 110
100 70 60
58 VLS 13491275 I BRANCA 53
73,1 71,7 1,59 1,62 28,9 27,3 107 120 55 80
61 RLM 13605893 A NEGRA 61
35,2 35,2 1,49 1,49 15,9 15,9 120 120 70 70
continua
50
Anexo C – Dados relevantes das pacientes incluídas no estudo
continuação
63 NDS 2171512 D BRANCA 57
81,7 85,65 1,53 1,51 34,9 35,8 121 115 78 76
64 IMJ 3130744 F NEGRA 48
98,9 90,05 1,66 1,66 35,9 32,7 110 100 60 63
69 ISP 2086063 F NEGRA 51
57,3 60,15
1,58
1,58 23 24,1 130 104 80 82
70 AMS 44201924 B NEGRA 45
69,4 69,2 1,63 1,62 26,1 26,4 100 132 60 78
71 CMN 13603535 F NEGRA 62
59,7 59,55 1,57 1,58 24,2 23,9 128 143 70 74
73 ZST 13621729 F NEGRA 58
78,9 78,9 1,6 1,6 30,8 30,8 100 100 70 70
74 ELO 2330290 I BRANCA 55
77,2 77,8 1,57 1,57 31,3 31,6 126 132 89 69
77 LM 3254853E BRANCA 60
74,2 74,3 1,54 1,54 31,2 31,2 137 135 82 82
81 ELO 2058001 NEGRA 55
63,1 63,45 1,54 1,54 26,56 26,8 130
130 95 90
84 SCN 349374 BRANCA 52
77,5 77,85 1,48 1,48 35,5 30,3 100
110 65 60
86 AAS 2620082 C BRANCA 52
51,2 51,9 1,54 1,54 21,6 21,9 133 101 103 73
88 MCG 2856832 A NEGRA 56
56,7 56,7 1,61 1,61 21,9 21,9 106 110 60 64
89 RMFM 2382611 I BRANCA 59
71,7 68,4 1,59 1,58 28,4 27,39 111 116 80 79
90 MABR 4264564 M BRANCA 51
83 83 1,65 1,65 30,5 30,5 130 130 90 90
95 RMB 13617284 K BRANCA 53
87,3 87,3 1,68 1,68 30,9 30,9 131 131 89 89
96 MJC E0463239 BRANCA 52
76,95 71,95 1,54 1,54 32,4 30.3 118 118 65 65
97 RV 43890A BRANCA 52
72,5 72,5 1,58 1,58 29 29 100 100 60 60
98 DMM 3166026A NEGRA 58
74,3 74,4 1,5 1,53 33 31,8 130 135 77 80
99 ZFS 43211938B NEGRA 45
69,5 69,5 1,62 1,62 26,1 26,4 100 132 60 78
51
Anexo C – Dados relevantes das pacientes incluídas no estudo
1.2 Grupo S
N° CASO
INICIAIS
RG/HC ETNIA IDADE
PESO
0
PESO 1
ALTURA
0
ALTURA
1
IMC0 IMC1 PAS 0 PAS 1 PAD 0 PAD 1
2 MES 3310675 I
NEGRA 51
60,4 65,9 1,59 1,59 21,1 26,1 110 124 76 82
4 AAM 2584503
A
BRANCA
54
81 82 1,66 1,66 29,4 29,8 130 110 83 60
5 MVM 13658542
F
BRANCA
54
59 64,25 1,58 1,58 23,6 25,7 101 121 100 75
8 ELF 2541875
E
NEGRA 61
62,7 69,75 1,61 1,61 24,2 26,9 157 147 78 79
14 RMOS 3335162 I
BRANCA
49
77,6 74,4 1,56 1,56 31,9 30,6 107 104 66 61
15 EDA 13452265
L
NEGRA 55
43,8 48,7 1,47 1,46 20,3 22,9 154 145 84 76
18 LLS 3218296
G
BRANCA
59
53,8 54 1,5 1,5 23,9 24 109 100 81 79
19 IA 2408052 I
BRANCA
55
60,6 61,25 1,57 1,56 24,6 25,2 102 145 1,57 117
20 CHBS 3306610
H
BRANCA
55
60,6 61,25 1,57 1,56 24,6 25,2 102 145 1,57 117
21 AML 2708898
D
BRANCA
48
71 73,4 1,65 1,65 27,7 27 112 137 80 80
26 ERS 2393383 I
BRANCA
53
50,8 54,95 1,5 1,5 22,6 22,6 113 118 80 85
36 NCPF 85138 E BRANCA
48
61 62,25 1,61 1,61 23,5 24,3 100 100 60 60
42 MG 3084676
K
NEGRA 57
62 62,5 1,62 1,62 23,1 24,2 163 130 95 80
47 IAS 2972568
J
NEGRA 54
77 78,8 1,52 1,5 33,3 35 108 133 54 75
49 CC 13852752
K
BRANCA
49
78 78 1,68 1,68 27,6 27,6 144 144 83 83
50 JRS 13590423
E
NEGRA 53
81,6 79,2 1,6 1,61 31,9 30,6 129 127 83 79
52 MCFF 13559251
G
BRANCA
53
80 77,95 1,51 1,52 35,1 33,7 139 142 74 79
continua
52
Anexo C – Dados relevantes das pacientes incluídas no estudo
continuação
55 SMLT 3130670
E
NEGRA 57
73,6 67,5 1,58 1,58 29,5 27 114 109 67 72
56 NBC 2911830
A
NEGRA 57
67,45 68,5 1,63 1,64 25,4 25,8 120 122 70 83
59 ISP 13590692
J
BRANCA
54
72,5 72,5 1,54 1,55 30,6 30,2 113 125 61 67
60 RMA 13439766
I
BRANCA
60
71,7 70,45 1,62 1,63 27,3 26,5 138 142 93 91
67 MJMS 13484274
A
NEGRA 50
73,6 67,5 1,58 1,58 29,5 27 114 109 67 72
68 LSS 2978361
F
BRANCA
58
58,75 59,05 1,48 1,48 26,8 27 123 123 73 67
79 JRV 4306 BRANCA
45
61,2 61,2 1,54 1,54 25,8 25,8 110 110 60 60
87 AGM 2559989
C
BRANCA
52
60,5 66,55 1,56 1,57 24,9 27 177 172 83 84
93 DARC 2898917
H
NEGRA 48
62 62,2 1,58 1,58 24,8 24,9 100 113 60 70
94 AFF 2819948
H
BRANCA
53
53,9 54,5 1,51 1,52 23,6 23,6 119 122 74 70
53
Anexo D: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo S - 1ª parte
REG/HC VASOMOTORES
0
VASOMOTORES
1
parestesia
0
parestesia
1 insonia 0
insonia 1
nervosismo 0
nervosismo 1
melancolia
0
melancolia
1
vertigem
0
vertigem
1
3310675 I
12
4
4
0
6
2
6
2
1
0
1
0
2584503 A
12
4
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
13658542 F
12
4
0
0
6
2
0
2
0
0
0
0
2541875 E
8
4
2
2
0
0
0
2
1
1
1
0
3335162 I
12
8
2
2
6
4
6
2
3
1
0
0
13452265 L
12
4
6
2
6
2
0
0
1
0
3
1
3218296 G
12
4
0
0
6
2
6
6
0
0
1
1
2408052 I
12
8
0
0
0
0
6
0
3
1
0
0
3306610 H
12
4
2
2
6
2
6
2
0
0
0
0
2708898 D
12
8
2
0
4
0
2
0
3
0
0
0
2603496 J
12
4
4
2
0
0
0
0
2
0
2
0
2393383 I
4
4
2
2
2
0
2
1
1
1
1
85138 E
12
4
0
0
6
0
6
2
3
1
0
0
3084676 K
12
0
0
0
6
0
0
0
0
0
3
3
2972568 J
12
4
6
2
6
2
0
0
0
0
0
0
13852752 K
12
4
6
4
6
0
3
3
3
3
3
0
13590423 E
12
0
0
0
6
0
2
2
1
1
1
1
13559251 G
8
4
2
2
6
2
4
0
2
0
0
0
3130670 E
8
4
4
2
6
2
6
6
0
0
3
3
2911830 A
12
4
2
0
0
0
6
2
2
1
0
0
13590692 J
12
4
4
2
0
0
2
0
0
0
1
1
13439766 I
12
12
0
0
6
6
0
0
0
0
1
1
continua
54
Anexo D: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo S - 1ª parte
continuação
13484274 A
12
4
0
0
0
0
4
2
4
0
0
0
2978361 F
12
4
6
2
6
2
6
0
0
0
1
0
4306
12
0
6
0
2
2
2
2
1
1
1
1
2559989 C
12
4
6
2
6
2
6
2
0
0
0
0
2898917 H
12
0
2
0
6
0
0
0
0
0
0
0
2819948 H
12
4
4
0
6
0
2
0
1
0
1
0
55
Anexo D: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo S - 2ª parte
REG/HC fraqueza
0 fraqueza 1 artra/mialgia 0 artra/mialgia 1 cefaleia 0 cefaleia 1
palpitação
0
palpitação
1 formigamento 0 formigamento 1 total 0 total 1
3310675 I
1
0
3
1
3
1
0
1
2
0
39
11
2584503 A
0
0
2
2
1
1
0
0
0
0
15
7
13658542 F
0
0
0
0
2
1
1
0
0
0
21
9
2541875 E
0
0
2
0
2
1
1
1
1
0
18
11
3335162 I
2
0
1
2
0
0
0
0
1
1
33
20
13452265 L
3
1
1
3
0
0
1
1
1
1
34
15
3218296 G
0
0
1
1
0
0
1
1
0
0
27
15
2408052 I
1
1
1
1
3
0
0
0
0
1
26
12
3306610 H
0
0
3
3
3
0
3
0
3
0
35
13
2708898 D
2
0
3
1
0
0
0
0
2
0
30
8
2603496 J
0
0
0
1
0
0
0
0
2
1
22
8
2393383 I
1
1
2
1
0
1
1
1
1
1
15
15
85138 E
0
0
0
0
1
0
1
1
0
0
29
8
3084676 K
0
0
2
2
2
2
0
0
0
0
27
7
2972568 J
0
0
3
3
3
3
1
1
1
1
32
16
13852752 K
0
0
0
0
3
2
3
2
3
1
41
16
13590423 E
0
0
3
3
2
2
0
0
0
0
27
9
13559251
G 0
0
3
3
0
0
2
1
1
1
28
13
3130670 E
0
0
3
3
1
1
0
0
1
1
32
22
2911830 A
1
1
1
0
0
0
1
0
0
0
25
7
13590692 J
1
1
3
3
0
0
1
1
1
1
23
13
13439766 I
0
0
1
1
3
3
1
1
1
1
25
25
continua
56
Anexo D: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo S - 2ª parte
continuação
13484274 A
0
0
3
1
0
0
0
0
0
0
21
7
2978361 F
1
0
3
2
1
0
1
0
1
1
38
11
4306
2
2
3
3
2
2
1
1
2
2
34
16
2559989 C
0
0
2
1
3
3
0
0
0
0
35
14
2898917 H
0
0
1
1
0
0
0
0
0
0
21
1
2819948 H
1
1
1
1
1
1
3
1
1
0
33
8
57
Anexo E: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo M - 1ª parte
REG/HC vasomotores
0
vasomotores
1
parestesia
0
parestesia
1 insonia 0 insonia 1
nervosismo
0
nervosismo
1
melancolia
0
melancolia
1 vertigem 0 vertigem 1
3181619 A
12
8
0
0
2
0
2
0
0
0
0
0
2603496 J
12
8
6
4
6
4
4
4
3
3
1
1
3233345 J
8
4
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3268052 A
12
4
0
0
6
2
4
2
3
0
0
0
2068394 H
8
4
0
0
4
2
0
0
0
0
0
0
13472092 J
12
4
6
2
6
0
2
2
1
1
0
0
2989289 G
12
4
6
2
0
0
4
0
0
0
3
0
2776169 H 12
0
0
2
0
0
6
0
3
0
0
0
13546736 I
12
4
6
2
0
0
0
0
0
0
0
0
3282451 D
0
4
0
0
0
0
0
2
1
1
0
1
2291068 F
12
8
6
4
6
2
6
6
3
3
3
3
4264564 M
12
8
6
4
6
4
4
4
3
3
1
1
2479378 D
8
4
2
0
0
0
2
2
1
0
1
0
13625646 I
12
4
2
0
0
0
6
2
2
1
0
0
93330
12
0
0
0
6
0
6
0
0
0
0
0
13491275 I
12
8
6
4
6
4
4
4
3
3
1
1
13605893 A
4
4
0
0
6
6
2
2
1
1
1
1
2171512 D
12
8
2
2
4
4
2
4
0
2
0
2
3130744 F
12
4
0
0
0
0
6
2
3
1
0
0
2086063 F
12
8
0
0
4
0
6
0
0
0
0
0
44201924 B
12
4
2
0
6
0
0
0
0
0
0
1
13603535 F
8
4
0
0
0
0
6
6
0
1
0
0
continua
58
Anexo E: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo M - 1ª parte
continuação
13621729 F
12
4
0
0
6
2
0
0
0
0
0
0
2330290 I
12
4
6
2
6
2
2
2
0
0
1
1
3254853E
12
4
6
2
0
0
6
2
0
0
0
0
2058001
12
12
6
6
6
6
0
0
0
0
0
0
349374
12
0
0
0
6
0
6
2
1
0
0
0
2620082 C
12
4
6
0
6
0
6
0
1
0
0
0
2856832 A
12
4
6
2
2
2
0
0
1
1
0
0
2382611 I
12
0
6
0
6
2
0
0
0
0
0
0
3142289 D
12
8
6
4
0
0
4
4
0
0
1
1
13617284 K
12
8
6
4
6
4
4
4
3
3
1
1
E0463239
4
4
2
2
2
2
2
2
1
0
1
0
43890A
12
4
0
0
6
2
0
0
0
0
0
0
3166026A
12
4
6
2
6
4
2
0
3
1
3
0
59
Anexo E: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo M - 2ª parte
REG/HC fraqueza
0
fraqueza
1
artra/mialgia
0
artra/mialgia
1 cefaleia 0 cefaleia 1 palpitação 0 palpitação 1
formigamento
0
formigamento
1 total0 total1
3181619
A
0
0
1
0
1
1
0
0
0
0
18
10
2603496
J 2
2
3
3
0
0
2
2
2
2
41
33
3233345
J 0
0
2
2
1
0
0
0
1
0
22
6
3268052
A 0
0
0
1
2
1
1
0
0
0
28
10
2068394
H 0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
12
6
13472092
J 0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
28
10
2989289
G 0
0
3
1
1
1
0
0
3
0
32
8
2776169
H 0
0
2
0
1
0
1
0
1
1
26
3
13546736
I 0
0
0
1
0
0
0
0
2
1
20
8
3282451
D 0
0
3
3
1
0
0
0
0
0
5
11
2291068
F 3
2
3
3
3
3
1
1
3
2
46
36
4264564
M
2
2
3
3
0
0
2
2
2
2
41
33
2479378
D 1
0
1
0
0
0
1
0
1
0
18
6
13625646
I
1
1
1
0
0
0
1
0
0
0
25
7
93330
3
0
3
0
0
0
0
0
0
0
30
0
13491275
I 2
2
3
3
0
0
2
2
2
2
41
33
13605893
A 0
0
1
1
1
1
1
1
0
0
17
17
2171512
D 1
2
1
2
0
2
0
0
1
1
23
29
continua
60
Anexo E: Resultados do IMK de cada paciente componente do grupo M - 2ª parte
continuação
3130744
F 0
0
3
1
0
0
0
0
0
0
24
8
2086063
F
0
0
0
0
3
0
0
0
0
0
25
8
44201924
B 0
0
3
1
3
1
1
0
1
1
28
8
13603535
F 2
0
3
3
0
0
0
0
0
0
19
14
13621729
F 0
0
3
1
3
1
1
1
1
1
26
10
2330290 I
1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
29
13
3254853E
0
0
3
1
3
1
0
0
3
1
33
11
2058001
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
24
24
349374
0
0
1
1
0
0
0
0
0
0
25
4
2620082
C 3
0
1
0
3
0
2
0
1
0
41
7
2856832
A
1
1
2
1
2
2
1
1
0
0
27
14
2382611 I
0
0
2
0
1
0
1
0
1
0
29
2
3142289
D 1
0
3
3
3
3
1
1
3
1
34
24
13617284
K
2
2
3
3
0
0
2
2
2
2
41
33
E0463239
0
0
3
2
1
0
1
0
1
2
19
14
43890A
0
0
3
3
0
0
0
0
0
0
22
10
3166026A
3
1
3
1
3
1
2
1
1
1
43
16
3181619
A
0
0
1
0
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