( PDF ) Análise do 2-octil-cianoacrilato como selante nas lesões da dura-máter e profilaxia da fístula liquórica

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UFPB

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

LABORATÓRIO DE TECNOLOGIA FARMACÊUTICA

PROF. DELBY FERNANDES DE MEDEIROS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PRODUTOS

NATURAIS E SINTÉTICOS BIOATIVOS

MAURUS MARQUES DE ALMEIDA HOLANDA

ANÁLISE DO 2-OCTIL-CIANOACRILATO COMO SELANTE NAS

LESÕES DA DURA-MÁTER E PROFILAXIA DA FÍSTULA

LIQUÓRICA

JOÃO PESSOA-PB

2007

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Livros Grátis

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H722a Holanda, Maurus Marques de Almeida

Análise do 2-octil-cianoacrilato como

selante nas lesões da dura-máter e profila-

xia da fístula liqüórica / Maurus Marques

de Almeida Holanda. – João Pessoa,2007.

155p.

Orientadores: Isac Almeida de Medei

ros, Margareth de Fátima M. Diniz.

Tese (doutorado) UFPB/CCS.

1. 2-octil-cianoacrilato – Produtos far

macêuticos. 2.Toxicologia 3. Neurocirurgia

4. Dura-Máter 5. Fístula liqüórica.

UFPB/BC C.D.U: 615:665.939.6

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MAURUS MARQUES DE ALMEIDA HOLANDA

ANÁLISE DO 2-OCTIL-CIANOACRILATO COMO SELANTE NAS

LESÕES DA DURA-MÁTER E PROFILAXIA DA FÍSTULA

LIQUÓRICA

Tese de Doutorado apresentada ao Programa

de Pós-Graduação em Produtos Naturais e

Sintéticos Bioativos do Laboratório de

Tecnologia Farmacêutica, Centro de Ciências

da Saúde, Universidade Federal da Paraíba,

em cumprimento às exigências para obtenção

do título de DOUTOR EM PRODUTOS

NATURAIS E SINTÉTICOS BIOATIVOS – Área

de concentração: FARMACOLOGIA

ORIENTADOR: PROFº. DR. ISAC ALMEIDA DE MEDEIROS/ UFPB

CO-ORIENTADORA: PROFª. DRª MARGARETH DE FÁTIMA M. DINIZ/UFPB

JOÃO PESSOA-PB

2007

MAURUS MARQUES DE ALMEIDA HOLANDA

ANÁLISE DO 2-OCTIL-CIANOACRILATO COMO SELANTE NAS

LESÕES DA DURA-MÁTER E PROFILAXIA DA FÍSTULA

LIQUÓRICA

Aprovado em _____/ ______/_______

COMISSÃO EXAMINADORA

________________________________

Prof. Dr. Isac Almeida de Medeiros

Orientador/ UFPB

___________________________________

Profª. Drª. Margareth de Fátima M. Diniz

Co-orientadora/ UFPB

___________________________________

Prof. Dr. Reinaldo Nóbrega Almeida

Examinador/ UFPB

___________________________________

Prof. Dr. Erich Christiano Madruga de Melo

Examinador/ FAMENE

___________________________________

Prof. Dr. Valdir Filgueiras Pessoa

Examinador/ UnB

"Nossa maior fraqueza está em desistir.

O caminho mais certo de vencer é tentar mais uma vez !"

Autor: Thomas Edison

Dedico :

À minha esposa Ivana, eterna

companheira, meus filhos Camila e

Maurus Filho pela compreensão dos

meus períodos de ausência, e aos meus

pais Ivanildo e Eliane pelo incentivo e

ensinamentos da vida.

AGRADECIMENTOS

¾ Primeiramente a Deus, pela minha existência e força nos períodos de maior dificuldade.

¾ Ao Prof

. Drº. Isac Almeida de Medeiros pela orientação, e relevantes ensinamentos

prestados para conclusão deste estudo, criando oportunidades para o aperfeiçoamento

de minha vida profissional.

¾ À Prof

. Dr

. Margareth de Fátima F.M. Diniz pela co-orientação, disponibilidade,

dedicação e incentivo, mesmo antes e durante a confecção deste trabalho.

¾ Ao funcionário José Crispim Duarte, pela grande ajuda e bons momentos, no

laboratório durante os procedimentos neurocirúrgicos e manutenção dos animais.

¾ Ao laboratório PROMÉDICA, em nome de Wagner Almeida pela grande colaboração e

padronização dos exames anatomo-patológicos, o que tornou possível a conclusão deste

trabalho.

¾ Aos professores do doutorado pelos ensinamentos.

¾ Aos meus colegas de turma doutorado, pelos momentos de alegrias e ansiedades.

¾ Ao Prof.º Dr. José Alberto Gonçalves da Silva pela amizade, constante estímulo e

incentivo no meu crescimento profissional e pessoal.

¾ A Tânia funcionária do deste curso de pós graduação pela colaboração.

¾ Ao Prof.º Dr. João Agnaldo, pela análise estatística.

¾ À minha amiga Raquel Regis, pela colaboração no ingresso deste doutorado e aos

estudantes Emerson Magno F. de Andrade, Wander Weyden, Luiz Márcio de Brito

Marinho Segundo e Paulo Emílio M. Neto pela ajuda na aquisição da bibliografia.

¾ À Farmácia Prescrita e Laboratórios Eurofarma, Biossintética e Roche que doaram

materiais para cirurgia para realização deste trabalho.

HOLANDA , Maurus Marques de Almeida Holanda. Análise do 2-octil-cianoacrilato como

selante nas lesões da dura-máter e profilaxia da fístula liqüórica. 2007. Tese (Doutorado em

Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos – Farmacologia)- Centro de Ciências da Saúde,

Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa.

RESUMO

Fístula liqüórica é uma das complicações do pós-operatório das cirurgias neurológicas e o

trauma é responsável por grande parte destas complicações. Como o principal selante da

dura-máter é biológico e com elevado valor comercial, procuramos introduzir um material

sintético que além de reduzir custos, colabore de forma rotineira, como selante na correção

das lesões durais atuando no tratamento e profilaxia da fístula liqüórica. O objetivo do

presente estudo foi avaliar o efeito da cola, nos tecidos durante o processo cicatricial do

fechamento da dura-máter em coelhos. O estudo foi realizado para investigar o

comportamento histológico do reparo dural usando técnicas de sutura padrão e sutura

complementada com o adesivo de tecido. Métodos: Avaliamos um total de 66 coelhos,

divididos em 11 grupos de 6, cada um. Uma craniectomia fronto-temporo-parietal de 1cm

foi realizada, e a dura-máter foi seccionada 0,5cm. No grupo controle, a dura-máter foi

suturada com sutura interrompida com fio mononylon 6-0. No grupo de cola, a dura-máter

foi suturada e reforçada usando cola de fibrina (grupo B) e o outro grupo usando 2 octil-

cianoacrilato(alta viscosidade)(grupo A). No grupo D, os cérebros foram cobertos por 2-

octil-cianoacrilato (alta viscosidade), antes de suturar a dura com mononylon 6-0 e no

grupo E, diferentemente ao procedimento do grupo A, os animais usaram antiinflamatório

oral. Os coelhos foram sacrificados dia 7, 30 e 60 depois da operação. A integridade das

suturas, a existência do abscesso, infecção da ferida e a formação de adesão foram

registradas. As cabeças foram retiradas inclusive o sítio da operação e depois os espécimes

foram mandados para exame histológico. Resultados: os pesos médios de cada grupo do

estudo aumentaram. O processo de cicatrização da dura-máter, como avaliado pela

atividade fibroblástica e infiltração de célula inflamatória não se diferenciou

estatisticamente entre os três grupos (p> 0.05). Só a neovascularização mostrou-se

aumentada no grupo controle. . A avaliação histopatológicas dos cérebros tratados com a

cola sintética revelou 50% de resposta inflamatória com necrose focal no córtex. Só um

coelho teve o cérebro normal. Conclusões: As seções histológicas obtidas da dura tratadas

com o polímero 2-octil-cianoacrilato demonstraram uma resposta inflamatória mínima

semelhante ao tratado com o selante de fibrina. Os resultados, em condições experimentais,

indicam que esta nova substância, 2-octil-cianoacrilato, parece ter aplicações como um

método complementar no fechamento dural, mas não pode ser considerado como um

material de suporte seguro para procedimentos intradurais diretamente envolvendo o tecido

cerebral.

PALAVRAS-CHAVE: dura-máter, polímero cianoacrilato, adesivo selante de fibrina,

histotoxicidade.

HOLANDA, Maurus Marques de Almeida Holanda. Analysis of the 2-octyl-cyanoacrylate

as selant of the dura- mater injuries and liquor leakage prophylaxis. 2007. Thesis (Doctor's

degree in Natural Products and Bioactivs Synthetics – Pharmacology) - Center of Health

Sciences, Federal University of Paraíba, João Pessoa.

ABSTRACT

Cerebrospinal fluid (CSF) leakage, one of the posoperatory complications of neurosurgery

operations, is commonly a result of trauma. Since the principal selante of the dura-mater is

biological and with elevated commercial value, we try to introduce a synthetic material,

which, besides reducing costs, is an alternative method of repair and reinforcement of dural

suture, and acts as treatment and prophylaxis, preventing CSF leakage. Objective: The aim

of the present study was to evaluate the effect of glue tissue on the healing of the dura-

mater closure in rabbits. The study was undertaken to investigate the histological behavior

of dural repair using standard suture techniques and suture supplemented with tissue

adhesive. Methods: We evaluate a total of 66 animals, divided in 11 groups of 6 rabbits

each. Following fronto-temporo-parietal craniectomy, 1 cm of the cranium was removed

and 0,5 cm of the dura-mater was sectioned. In the control group, the dura-mater was

sutured with 6–0 mononylon interrupted sutures. In the glue group, the dura-mater was

sutured and either reinforced by using fibrin glue (group B) or using 2 octyl-cyanoacrylate

(high viscosity) (group A). In the group D, the brains were covered by 2-octyl-

cyanoacrylate (high viscosity), before closure with 6-0 mononylon suture and in the group

E, different to the group A, the animals used oral antinflamatory. Rabbits were sacrificed

on day 7, 30 and 60 following operation. Integrity of the sutures, existence of abscess,

wound infection, and adhesion formation were recorded. The heads were removed

including the site of operation and then, the specimens were sent for histological

examination. Results: Mean weights of each study group increased. The dura-mater healing

process, as assessed by fibroblast activity and inflammatory cell infiltration did not differ

statistically between the three groups (p>0.05). Only blood vessel neodevelopment

increased in control group. The histopathological evaluation of the brains treated with the

synthetic glue revealed 50% of inflammatory response with focal necrosis in the cortex.

Only one rabbit had a normal brain. Conclusions: Histologic sections obtained from dura

treated with 2-octyl-cyanoacrylate polymer demonstrated minimal inflammatory response,

similar to that treated with fibrin adhesive sealant. Results, under experimental conditions,

indicate that this new substance, 2-octyl-cyanoacrylate, appears to have applications as an

adjunctive means of effecting dural closure, but can not be considered as safe supportive

material for intradural procedures directly involving the brain tissue.

KEY WORDS: dura-mater, cyanoacrylate polymer, fibrin adhesive sealant, histotoxicity

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Medidas descritivas da temperatura (ºC) por dia e por grupo(A,B,C)........ ....91

Tabela 2 - Medidas descritivas da temperatura por dia e por grupo (D eE)................... ..91

Tabela 3 - Medidas descritivas da temperatura por grupo................................................93

Tabela 4 - Medidas descritivas da temperatura por grupo.................................................94

Tabela 5 - Medidas descritivas do peso por grupo........................................................... 96

Tabela 6 - Medidas descritivas do peso por grupo.............................................................98

Tabela 7 - Medidas descritivas do peso por grupo............................................................99

Tabela 8-As medidas descritivas, média, desvio padrão (DP)...........................................100

Tabela 9- Medidas descritivas da alteração histológica por dia e por grupo.....................102

Tabela 10- Comparação das variáveis histopatológicas nos grupos A e E

utilizando o teste Mann- Whitney....................................................... ..........111

LISTA DE FIGURAS

Figura 1- Selante de fibrina ................................................................................................79

Figura 2-Selante de cianoacrilato .......................................................................................80

Figura 3. Animal posicionado numa caixa de contenção ................................................ .82

Figura 4. Craniótomo manual .............................................................................................83

Figura 5. Trepanação frontal com craniectomia com 1cm de diâmetro..............................83

Figura 6. Lesão dural de 0,5 mm ........................................................................................84

Figura 7. Sutura contínua, em bloco com fio Mononylon 4-0............................................84

Figura8.Gaiolas individuais no biotério...............................................................................86

Figura 9. Peça fixada em formol a 10%..............................................................................86

Figura 10a. Fotomicrografias . Proliferação fibroblástica(++) no grupo A....................108

Figura 10b. Fotomicrografia. Proliferação Fibroblastica (++) no grupo B ......................108

Figura 10c. Fotomicrografias. RIA(+) no grupo A( aniamal-A3).....................................108

Figura 10d. Fotomicrografias. RIA(+) no grupo B (animal B3).......................................108

Figura 11a. Fotomicrografia. Cérebro Normal ( animal D1)............................................109

Figura11b. Fotomicrografia. A presença de necrose focal no córtex dos animais............109

Figura 12. Fotomicrografia. A presença de necrose focal no córtex dos animais com

infiltração mononuclear (animal D6)...............................................................110

Figura 13. Fotomicrografia. Astrocitose ( animal D5)......................................................110

Figura 14. Fotomicrografia. Proliferação fibroblástica meníngea ( animal D3)..............111

Figura 15. Fotomicrografia. Hemorragia(++) ( animal E4)............................................112

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 - Temperatura média por grupo e por dia...........................................................92

Gráfico 2 - Temperatura média por grupo........................................................................ .93

Gráfico 3 - Variação do peso (g) iniciale peso final médio para os dias 7, 30 e 60...........96

Gráfico 4 - Peso médio inicial e final por grupo................................................................99

Gráfico 5 - Pesos Médios Inicial e Final dos grupo D e Controle............................... ....101

Gráfico 6- Peso médio inicial e final dos grupos A e E.....................................................101

Gráfico 7 - Diagrama de caixa (Box Plot) para as variáveis histológicas........................104

Gráfico 8 - Variáveis histológicas por dia 7, por grupo. ...................................................105

Gráfico 9 - Variáveis histológicas por dia 30, por grupo. .................................................106

Gráfico 10- Variáveis histológicas por dia 60, por grupo. ................................................107

LISTA DE ABREVIATURAS

2-OCA- 2-octil cianoacrilato

AAS- Ácido acetil-salicílico

CEPA_ Comitê de Ética Animal

DP- desvio padrão

FDA- Food and Drug Administration

FL – Fístula liqüórica

H e E- Hematoxilina e Eosina

LCR- Líquido cérebro-raquidiano

LTF- Laboratório de Tecnologia Farmacêutica

MAV- Malformação arteriovenosa

NBCA- n-butil-2-cianoacrilato

RIA- Reação inflamatória aguda

TCE- Traumatismo cranioencefálico

UFPB- Universidade Federal da Paraíba

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO........................................................................................................16

2. REVISAO DA LITERATURA................................................................................23

2.1 Fístula Liqüórica ......................................................................................................23

2.2 Selante de Fibrina ...............................................................................................26

2.2.1 Aplicações do selante de fibrina...........................................................................30

2.2.2 Reações indesejáveis............................................................................................40

2.2.3 Medidas preventivas de contaminação..................................................................41

2.2.3 Valor do produto .................................................................................................43

2.3 Cianoacrilatos...........................................................................................................43

2.3.1 Aplicações dos cianoacrilatos................................................................................46

2.3.2 Toxicidade..............................................................................................................64

2.4 Valor do produto.......................................................................................................74

3. OBJETIVOS.............................................................................................................76

3.1 Objetivos Gerais......................................................................................................76

3.2 Objetivos Específicos..............................................................................................76

4. MATERIAL E MÉTODO..........................................................................................78

4.1 Local da Pesquisa.....................................................................................................78

4.2 Animais ...................................................................................................................78

4.3 Material selante utilizado.........................................................................................79

4.3.1 Selante de fibrina....................................................................................................79

4.3.2 Selante de cianoacrilato..........................................................................................80

4.4 Estudo da toxicidade dermal.....................................................................................81

4.5. Análise da temperatura corporal.............................................................................81

4.6 Evolução ponderal...................................................................................................81

4.7 Protocolo experimental............................................................................................82

4.7.1 Divisão dos grupos.......................................................................................... .....85

4.7.2 Manutenção dos animais no pós-operatório e colheita de material.......................85

4.7.3 Preparação do material para exame histológico.....................................................87

4.7.4 Parâmetros histológicos analisados.......................................................................87

4.8 Análise estatística .....................................................................................................88

5 RESULTADOS............................................................................................................90

6 DISCUSSÃO..............................................................................................................114

7 CONCLUSÕES..........................................................................................................130

8 PERSPECTIVAS.......................................................................................................131

REFERÊNCIAS............................................................................................................133

INTRODUÇÃO

1 INTRODUÇÃO

A dura-máter é uma membrana derivada do mesênquima, folheto que surge na

evolução embrionária como cobertura do tubo neural e que se diferencia, formando couro

cabeludo, ossos, dura-máter, aracnóide e pia-máter. A dura-máter que envolve o cérebro é

uma membrana densa e fibrosa, constituída macroscopicamente por duas camadas, a saber:

a camada externa, mais densa, aderente ao osso, com predomínio de fibras colágenas e a

camada interna, mais frouxa, formada por fibras colágenas e elásticas. A célula dural

característica é o fibroblasto, podendo haver histiócitos e células plasmáticas (GLASER,

THIENES, 1938). A dura-máter é um tecido fibroso típico, semelhante a esclera ou a

própria derme da pele. Microscopicamente, a dura-máter contem cinco camadas: a camada

integumentária externa, a rede elastina externa, a camada colágena, a rede elastina interna

e a camada de endotélio integumentária interna ( ZYABLOV et al., 1982).

O termo fibroblasto significa aquela célula que produz fibras e os fibrócitos são

considerados fibroblastos inativos. Os fibroblastos são ativados por mediadores químicos

no processo de cicatrização (RAISER, 2001).

Keener (1959), citado por Mello et al. (1996) revisou os conceitos de regeneração

de defeitos durais e, baseado em seus experimentos, concluiu que: os fibroblastos e o tecido

conjuntivo que regeneram a dura-máter não são provenientes dos bordos da dura-máter

cortada, mas dos tecidos adjacentes (espaço epidural, fáscia, músculo e tecido celular

subcutâneo). Assim, a regeneração dural é inadequada quando o defeito é adjacente ao

osso, não importando se se trata de fragmento ósseo solto ou craniotomia osteoplástica,

sendo a regeneração dural adequada se a lesão dural for adjacente a tecidos moles.

É comum o neurocirurgião se deparar com situações em que há dificuldade do

fechamento da dura-máter, tanto craniana como raquiana. Laceração dural é frequente após

traumatismos cranioencefálicos, cirurgias de tumores da dura-máter (e.g., como

meningiomas), cirurgias em pacientes idosos, em que a dura-máter é mais aderida ao osso,

e também em casos particulares quando os defeitos durais são envoltos por uma dura-máter

friável em áreas relativamente inacessíveis como a laceração da bainha da axila da raiz

raquiana ou no forâmen neural, como complicações de cirurgias da coluna vertebral

(BANHAWY et al. 2004, CAIN et al., 1988). As conseqüências, como seqüela da lacereção

dural incluem nas cirurgias cranianas, fístula dural cutânea, aracnoidite, meningite, e

pseudomeningocele nas cirurgias espinhais (MARTINOWITZ et al., 1993).

A fístula liqüórica (FL) ocorre quando defeitos na dura-máter permitem que o

líquido cérebro-espinhal saia do espaço subaracnóideo. A etiologia mais comum da FL é o

trauma. Estes podem causar perfuração da aracnóide e dura-máter em qualquer lugar ao

longo do eixo cérebro-espinhal. As lesões da base do crânio são as mais freqüentes, tendo

em vista que o assoalho da fossa anterior é fina e susceptível a fraturas. Lá se encontra a

lâmina cribiforme que é vulnerável e, a dura-máter, delgada e aderente ao osso

(SPETZLER; ZAMBRANSKI, 1986).

A fístula pós-traumática ocorre aproximadamente em 2 a 3 % dos traumatismos

cranioencefálicos (MINCY, 1966). A FL que resulta de lesões diretas do couro cabeludo,

crânio e dura-máter requere rotineiramente desbridamento e fechamento das suas camadas.

Nestas condições, a saída do líquor pelo couro cabeludo pode se dar por aumento da

pressão intracraniana, como hidrocefalias, o ato da tosse, espirro, ou mesmo, pulsações

arteriais com saída do líquido pelo pertúito. Em um paciente com fístula liquórica, o ato de

espirrar ou tossir pode forçar o ar a entrar pelo pertúito da fístula, resultando em

pneumoencéfalo (BLACK et al.,1979). Porém a mais grave complicação reportada por

muitos autores é a meningite, que chega a variar de 3 a 50 % na sua incidência ao longo dos

7 primeiros dias do trauma, sendo responsável pelo risco de mortalidade (WHITECAR;

REDDIN; SPINK,1966; ROBINSON, 1970; GREENBERG, 1994).

Esta condição é manifestada comumente como rinorréia e otorréia e pode se

apresentar como vazamento direto de líquido em feridas ou incisões cirúrgicas em qualquer

lugar ao longo do trajeto da circulação do líquido (NAIDICH; MORAN, 1980). Uma outra

etiologia da FL é por ferimento de arma de fogo (MEIROWSKY et al., 1981).

O princípio do fechamento dos defeitos durais foi primeiro proposto por Grant em

1923, quando ele reportou um caso de um homem de 19 anos de idade que foi vítima de

acidente automobilístico. O paciente apresentava fraturas frontais e fístula rinoliquórica. O

primeiro caso do fechamento de uma fístula com sucesso, reportado na literatura foi em

1926, descrito por Dandy que fechou uma lesão dural traumática após fratura frontal com

músculo e enxerto de fáscia lata. Os objetivos principais do fechamento de tais falhas da

meninge é impedir a fístula liquórica, propagação de infecção, aderências e hérnias externas

do tecido nervoso (MARTINOWITZ et al.,1993; MARKOFF,1986)

Após isto, intervenções operatórias foram a estratégia terapêutica primordial para o

tratamento de fístulas liquóricas persistentes em que há um alto índice de infecção, entre

a maior delas, quadros de meningites. O tratamento operatório moderno para fístula,

continua o mesmo que os abordados por Grant e Dandy, mas sua aparente solução pode

ser enganosa. Por isso há preocupação de encontrar um método satisfatório e seguro de

reparar esses defeitos da dura-máter em que muitas vezes, isso só é possível com o

auxílio de implantes durais e selantes, biológicos ou sintéticos.

Já se notava preocupação com o material substituto da dura-máter desde os relatos

de Pudenz et al. (1942),também citado por Pereira (1982), em que nada difere para as

exigências com o uso dos selantes para correção dural. Estes materiais devem apresentar as

seguintes propriedades:

1-ser inerte, provocando mínimas reações nos tecidos adjacentes;

2-ser inabsorvível ou ter absorção demorada, permitindo crescimento fibroso de

tecidos vizinhos;

3-ser de fácil esterilização e estocagem;

4-ser de fácil obtenção;

O adesivo de tecido pode ser largamente definido como qualquer substância com

características que levam em conta a polimerização. Esta polimerização deve manter

tecidos juntos ou servir de barreira a vazamentos ou fístulas. Algumas fontes chamam de

colas de tecido, mas a palavra cola confere expectativas que os adesivos de tecido, como

um grupo, não são projetados para tanto (REECE; MAXEY; KRON, 2001). De acordo

com Papatheifanis e Barmada, 1993, um adesivo ou selante é definido como uma

substância ou material que quando aplicado na superfície de outro material junta-se com ele

e resiste a separação por causa da sua superfície aderida. Outras propriedades aplicadas que

caracterizam os adesivos ou selantes, incluem a sua forma física, forma química, tipo de

material colado e condições de aplicação do adesivo, que estão relacionadas com a

substância adesiva em particular.

A utilização de adesivos de tecido pode ser dividida em três categorias, segundo

Reece et al., 2001. O primeiro uso é a hemostasia. O conceito do uso dos adesivos de tecido

desenvolvidos para hemostasia, foi concebido através da melhora de coagulação focal.

Muitos dos agentes atuam, de fato, paralelo aos mecanismos in vivo dos sistemas de

coagulação. Alguns adesivos aumentam a hemostasia local do paciente; outros realizam

hemostasia como uma função de adesão de tecido geral, sem relações a mecanismos de

coagulação dos pacientes. O segundo uso dos adesivos de tecido é para o selamento de

tecido. A adesão previne vazamento de várias substâncias, como os fluidos linfáticos. Este

uso necessita mais do que um simples aumento do sistema de coagulação existente. O

adesivo deve selar sem ajuda do paciente. O terceiro uso geral dos adesivos de tecido é a

liberação local de substâncias exógenas. Os sistemas de liberação propostos neste tempo

incluem medicações, fatores de crescimento, e linhas de célula. Apesar da pequena

aplicação, na atualidade, pode ter um maior potencial de aplicação futura. Com essas

categorias, as qualidades específicas e cada indicação do adesivo definem a sua aplicação

na prática. Os adesivos de tecido disponíveis nos Estados Unidos estão em várias

categorias, baseadas na sua constituição química: selantes de fibrina, compostos à base de

albumina, cianoacrilatos, hidrogéis, e compostos de colágeno. Algumas outras categorias

existem, mas não são atualmente usadas em seres humanos.

Hoje dispomos de um arsenal de materiais sintéticos e biológicos para substituir a

dura-máter, porém não há, no momento, um material sintético que colabore, de forma

rotineira, como selante na correção das lesões durais, atuando na profilaxia da fístula

liqüórica.

Tendo em vista estes critérios citados para produtos de substituição dural, podendo

ser empregados da mesma forma para quaisquer produtos com fins de correção dos defeitos

da dura-máter, procuramos descrever os achados na literatura, a respeito de diversos

selantes, sejam biológicos ou sintéticos, estudados com este propósito.

REVISÃO DA LITERATURA

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Fistula Liqüórica

Fistula liqüórica é a saída de líquido cefalorraquidiano por um pertúito que

comunica o espaço subaracnóideo com o extradural, ao longo do neuroeixo, e apresenta

duas origens. A mais comum é secundária ao traumatismo cranioencefálico, podendo

chegar a 77 % das fistulas liqüóricas. A segunda tem sua origem espontânea, também

chamada fistula não traumática. Sendo mais rara, surge em conseqüência à agenesia do

assoalho da fossa anterior, presença de tumores, síndrome da sela vazia, infecção crônicas

dos seios paranasais e aumento da pressão intracraniana (NUTKIEWICZ et al.,1980).

As fístulas transcranianas são classificadas em 2 categorias maiores: traumáticas e

não traumáticas ou espontâneas. A primeira pode ser subdividida em agudas, quando

ocorrem até 1 semana após o trauma, ou tardias, quando a fístula surge 1 semana, meses ou

anos após. As fístulas que ocorrem em pós operatórios são incluídas neste grupo. As não

traumáticas podem estar associadas a alterações congênitas da base do crânio, lesões

intracranianas, com osteomielite ou outras causas de erosão do osso. As fistulas liqüóricas

raquianas são classificadas igualmente às transcranianas e também ocorre alteração da

dinâmica liqüórica, como nos casos de crianças com disrafismo espinhal ou outras

anomalias, em que a fístula é a primeira expressão de hidrocefalia (DAGI, GEORGE, 1995)

Fistulas traumáticas ocorrem em 2 a 3 % dos traumas cranianos, 60 % ocorre nos

primeiros dias do trauma e 95 % dentro de 3 meses (SPETZLER, ZAMBRANSKI, 1986).

Janecka et al. (1994) reportaram uma incidência de 3,6% de fístula liqüórica em estudo

prospectivo de 30 meses, entre 183 casos seguidos de cirurgias de base de crânio.

Observações são feitas, em que muitos autores subestimaram a incidência de fístula

liqüórica porque muitas delas ocorriam a nível subclínico como coleções subgaleais e

subcutâneas e que muitas vezes não requeriam nenhuma intervenção (DAGI, GEORGE,

1995).

É rara em crianças principalmente abaixo de 2 anos de idade, sendo encontrada mais

frequentemente em adultos. A sintomatologia de anosmia é comum em 78% dos pacientes

após o trauma, sendo rara nas fístulas espontâneas (MANELFE et al., 1982). A história de

traumatismo cranioencefálico e a presença do sinal de rinorréia e otorréia são indícios

fortes da presença de fistula liqüórica, assim como é muito sugestivo da presença de fístula,

um paciente com história de trauma craniano, apresentando quadro de meningite de

repetição (MANELFE et al., 1982).

Diante de uma fístula liqüórica, seja no pós-operatório ou pós-traumática, pode-se

optar, inicialmente pelo tratamento conservador. As fístulas pós-traumáticas, com

rinoliqüoréia, podem regredir em 70% dos casos, em 1 semana e, sendo otoliquórica

tendem a fechar em 5 a 10 dias, em 80 a 85% dos casos(STENZEL et al., 2005; SAVVA et

al., 2003; RAO et al., 2005). As fistulas espontâneas (não traumáticas) cessam em

aproximadamente 33% dos casos (MANELFE et al.,

1982). A fistula liqüórica, no pós-

operatório, através da ferida operatória, envolve normalmente a combinação de vários

procedimentos como cabeceira elevada, curativo compressivo, sutura e repouso no leito

(MAGLIULO et al., 1998).

Em se tratando de vazamento persistente, requerem nova intervenção cirúrgica com

o objetivo de fechar a fístula liqüórica primária associada ou não a drenagem lombar

contínua (FISHMAN et al. , 1996, NUTIK , KOROL, 1995). Isto obriga o paciente à longa

permanência no leito e complicações inerentes, como trombose venosa profunda e, ainda, o

risco de meningite (ROLAND et al.1992).

A conseqüência principal associada com a fístula líquorica é a meningite. Esta

complicação acontece aproximadamente em 25% dos vazamentos de líquor de todos os

tipos traumáticos, incluindo 20% de vazamentos pós-operatórios agudos e 57% de

vazamentos pós-traumáticos tardios (DAGI, GEORGE, 1995). A incidência de meningite

associada a fistula pós-traumática aumenta com o período de persistência da fistula,

correspondendo a aproximadamente 10% dos casos. São mais comuns em pacientes com

fístulas espontâneas (NAIDICH, MORAN, 1980)

Meirowski et al., (1981) descreveram, em 101 casos de trauma por ferimento de

arma de fogo, a ocorrência de 8,9% de fistula liqüórica, sendo que sucedeu uma taxa de

infecção maior nos pacientes que não apresentaram fístula.

. A presença de uma incidência relativamente baixa de fístula liqüórica, que ainda

varia em aproximadamente 3,6 %, na era atual de cirurgia de base de crânio, pode ser

significante diante da conseqüência devastadora que pode acontecer, tanto devido a

vazamento, como também aos custos associados com o tratamento adequado (JANECKA et

al., 1994). Felizmente, na maioria dos centros com experiência em cirurgia de base de

crânio, as fístulas liqüórica raramente levam à meningite, em função de serem descobertas

cedo, por causa de um nível alto de vigilância. Porém, diante de uma visão econômica, uma

baixa incidência pode provar ainda ser de significação clínica. A maioria dos vazamentos

de líquor na cirurgia de base de crânio, responderá a uma medida conservadora diferente da

reabordagem, tais como a drenagem lombar, repouso na cama, elevação da cabeceira ou

compressão local da ferida operatória. Porém, estas manobras resultam em um período

prolongado de permanência e custos ao sistema (DAGI; GEORGE, 1995).

A meningite pode provocar alterações inflamatórias no sítio da fístula, com

conseqüente fechamento do pertúito fistuloso e cessação de saída do líquor (DAGI,

GEORGE, 1995; GREENBERG, 1994).

O tratamento cirúrgico está indicado em fístulas que persistem por mais de 2

semanas, apesar do tratamento convencional. As técnicas de abordagem variam entre extra-

durais ou intra-durais cobertas com pericrânio, fáscia lata, enxertos de dura-máter, gordura,

músculo, cartilagem ou osso, associados aos selantes (BANHAWY et al., 2004; DAGI e

GEORGE, 1995; GREENBERG, 1994; DANDY, 1926). Os selantes ou adesivos usados

em procedimentos cirúrgicos podem ser biológicos ou sintéticos, cada um com as suas

vantagens e desvantagens.

2.2 Selante de Fibrina

Selantes de fibrinas ou colas tem sido um importante instrumento terapêutico no

tratamento de diversas patologias cirúrgicas (DUNN, GOE , 1999). O efeito selante do

adesivo fibrínico é baseado no estágio final da cascata da coagulação, onde os seus

principais componentes, o fibrinogênio e a trombina, levam a formação de um coágulo de

fibrina estável na presença de Fator XIII e cálcio. Os mais modernos adesivos selantes de

fibrina, além de conterem compostos como fibrinogênio humano, concentrado e

pasteurizado, fator XIII e trombina humana, são reconstituídos em solução com agente

antifibrinolítico, aprotinina e solução de cloreto de cálcio.

Os adesivos têm sido utilizados entre inúmeras indicações como importante auxiliar

em hemostasia, cicatrização de feridas cirúrgicas, e ajuda na adesão tecidual e para

liberação de drogas. Inicialmente, os selantes fibrínicos eram confeccionados

artesanalmente em salas de cirurgia pelos próprios cirurgiões, porém hoje, os preparados já

são comercializados e disponíveis em todo mundo. Entre inúmeros selantes temos o Tissel

VH (Baxter Healthcare Corp, Deerfield, IL), Beriplast P (Aventis Behring, Marburg,

Germany), Bolheal (Fujisawa, Osaka, Japan), Hemaseel APR (Haemacure Corporation,

Sarasota, FL, USA), e Quixil (Omrix, Brussels, Belgium) (SPOTRITZ, 2001).

Na década de 80, iniciou-se na Europa, a utilização dos selantes de

fibrina (MACGILLIVRAY, 2003). Por tratar-se de um produto obtido de plasma humano,

a introdução do selante de fibrina da Aventis Behring®, à comunidade européia, só ocorreu

em 1983, após o desenvolvimento de um produto com garantia de segurança viral

adequada. Nesta mesma ocasião, o produto foi introduzido no Japão. A partir de então, o

selante de fibrina Beriplast P tem sido utilizado em todas as especialidades cirúrgicas e em

medicina interna. Hoje o produto está disponível na França, Itália, Portugal e em alguns

países da América Latina. Em 1998, o FDA aprovou a utilização de selantes de fibrinas

industrializados. O produto ficou disponível nos Estados Unidos a partir de 2001. No

Brasil, obteve-se o registro do Ministério da Saúde para comercialização no ano de 1998,

porém foi oficialmente lançado em 1999 ( www.aventisbehring.com.br, 2002).

O selante de fibrina funciona como um adesivo ou uma cola. A sua função básica é

promover a hemostasia, adesão e selagem de cavidades. Quando se utiliza o selante de

fibrina, está se reproduzindo de maneira controlada o último estágio da cascata de

coagulação, observando-se a vantagem de promover a hemostasia de maneira fisiológica e

rápida (MACGILLIVRAY, 2003).

Em relação ao tratamento e associação dos elementos contidos nos produtos selantes

fibrínicos, que são compostos por fibrinogênio humano altamente purificado, concentrado e

pasteurizado ou submetido a aquecimento a vapor em duas fases como método de

inativação viral. O fator XIII e trombina humanos são reconstituídos em solução com

agente antifibrinolítico aprotinina e solução de cloreto de cálcio, respectivamente

(BURNOUF-RADOSEVICH; BURNOUF; HUART, 1990; BURNOUF-RADOSEVICH et

al., 1994; KHEIRABADI et al., 2002).

Os elementos dos produtos selantes fibrínicos são:

• Fibrinogênio – é uma globulina com peso molecular aproximado de 340 KD, cuja

função básica é formar a rede de sustentação do coágulo.

• Fator XIII – O fator XIII de coagulação do plasma humano é uma pró-enzima, que

quando ativada pela trombina, é um catalisador da formação de ligações cruzadas das

proteínas do plasma, que possibilitando a polimerização da rede de fibrina, tornando o

coágulo estável e insolúvel.

• Aprotinina – A aprotinina de tecido pulmonar bovino é um diluente dos produtos.

Trata-se de inibidor polivalente de proteases. O efeito anti-fibrinolítico é obtido pela forte

inibição das plasminas, assim como das calicreínas. A aprotinina tem como função impedir

a fibrinólise excessivamente rápida do coágulo de fibrina pela plasmina endógena.

• Trombina – A trombina é de origem humana. É uma enzima de múltiplas funções,

dentre as quais a de converter o fibrinogênio em fibrina e ativar o fator XIII plasmático na

presença de cálcio.

• Cloreto de cálcio – é um diluente dos produtos – Os íons de cálcio são necessários

para a ativação do fator XIII. Estes íons, também influenciam muitas das propriedades do

fibrinogênio e as características da manutenção do coágulo, incluindo polimerização e

estabilização da fibrina através das ligações cruzadas. (MOSESSON, 1990; HERMANS,

MACDONAGH, 1982; TAMAKI, AOKI, 1982; BECK; DUCKERT; ERNST, 1961;

BOCKENSTEDT, MACDONAGH, HARDIN, 1986, KHEIRABADI et al., 2002).

A fase final da cascata de coagulação sangüínea envolve três componentes básicos:

o fibrinogênio, a trombina e o fator XIII. A trombina cliva o fibrinogênio em moléculas de

fibrina solúveis e instáveis. Além do mais, ativa o fator XIII, que estabilizará a rede de

fibrina, tornando-a insolúvel e estável (MOSESSON , 1990; HERMANS, MACDONAGH,

1982).

Nos mais modernos selantes de fibrina um quarto componente está presente, que é a

aprotinina, que potencializará a estabilização da rede de fibrina devido ao seu efeito anti-

fibrinolítico (MARTINOWITZ et al,1993). Assim, os selantes de fibrina reproduzem os

últimos passos da cascata da coagulação fisiológica, onde são formados os coágulos de

fibrina.

O fibrinogênio é transformado em monômeros de fibrina pela ação da trombina. Em

seguida, os monômeros de fibrina formam ligações cruzadas entre si pela ação do fator XIII

e cálcio, formando coágulos estáveis e insolúveis. À medida que a cicatrização progride,

aumenta a atividade fibrinolítica, induzida pela plasmina e a conseqüente decomposição da

fibrina é iniciada. A degradação proteolítica da fibrina é minimizada pela ação da

aprotinina e do fator XIII. Desta maneira, o coágulo formado com o selante de fibrina é

estável e insolúvel.

(MOSESSON, 1990; HERMANS, MACDONAGH, 1982;

MARTINOWITZ et al, 1993; RADOSEVICH, 1997).

Algumas horas após a aplicação do produto, iniciam-se a proliferação de

fibroblastos e há uma migração de granulócitos e macrófagos para a região da lesão. Após

três dias, inicia-se a formação de tecido de granulação rico em células e ocorre a infiltração

de granulócitos. Há uma nítida reabsorção do coágulo pelos macrófagos e inicia-se a

neovascularização do tecido. Entre 4 a 7 dias após a aplicação, há uma proliferação de

fibras de colágeno. Ao término de 2 semanas, o tecido cicatricial encontra-se totalmente

organizado ( SIERRA, 1993).

2.2.1 Aplicações do selante de fibrina

Atualmente são utilizadas várias técnicas e diversos dispositivos para auxiliar a

hemostasia, selagem e adesão de tecidos, até que os mecanismos fisiológicos de

cicatrização tornem-se eficazes. Algumas técnicas implicam em destruição inicial do tecido

ou, ainda, a utilização de materiais artificiais. Por tratar-se de um produto constituído por

componentes fisiológicos humanos, o selante de fibrina representa um mecanismo mais

fisiológico para a obtenção de adesão tecidual, hemostasia ou ainda a selagem de cavidades

corporais. É indicado em situações como agente hemostático, coaptação de tecidos,

barreira a líquidos e matriz para preenchimento de espaços de tumores. Há numerosas

publicações clínicas e experimentais nas quais se examinam as aplicações dos adesivos

fibrínicos:

A hemostasia pode ser obtida rapidamente em cirurgias que envolvam a

manipulação de órgãos parenquimatosos como, por exemplo, na hepatectomias e na

reconstrução do baço. Pode ser utilizado no sangramento da superfície cerebral, na

excisão de tumores cerebrais ou até mesmo nas extrações dentárias de pacientes

com tendência a sangramento (NOUN et al., 1996; SONG et al., 1997;

TAYAPONGSAK et al.; 1994; PUSATERI et al., 2006).

Com função de adesão de tecidos, poderão ser utilizados em diversas situações

como, por exemplo, na fixação de vasos em cirurgias de revascularização e em

intervenções cardíacas, sendo aplicados ao longo de suturas vasculares e

anastomoses, correspondendo, a uma média de 30 a 40 % das principais cirurgias na

Europa em uso de adesivos fibrínicos. São também úteis em pacientes

heparinizados, submetidos à circulação extracorpórea, ou com coagulopatias que se

submetem a cirurgias (RADOSEVICH, 1997; SEGUIN et al., 1994; GLIMAKER et

al., 1993). É utilizado também nas anastomoses em cirurgias vasculares, selando

estas estruturas e prevenindo o sangramento. (PELAYO, 2002; SEGUIN et

al.,1994; GLIMAKER et al., 1993), como também em anastomoses vasculares

arteriais como na artéria femural (STEPHENS et al., 2003)

Poderá ser utilizado também na selagem de cavidades corporais, como na selagem

de fístulas pulmonares, após remoção de tumores ou ainda na adesão pleural em

pneumotórax espontâneo. Outra indicação é a selagem de suturas brônquicas e

traqueais (KACKER, HUO; 2001; SARKAR; HUSSAIN; HERSON, 2003;

GAGARINE et al., 2003; BREGA et al., 2003).

Como suporte de suturas, é amplamente empregado nas anastomoses difíceis do

tubo gastrintestinal, como reforço da sutura e no selamento de fistulas peritoniais

em diálise peritonial. É usado também na correção de varizes de esôfago por via

endoscópica e tratamento de úlceras pépticas sangrantes, fistulas gastrocólicas

anais, reforço de suturas ano-retais, e nas ressecções de tumores retais. (CAPITAN

et al. 2000; KANELLOS et al., 2004; LINDSEY et al.; 2002; RUSTHOVEN et al.,

2004; SONG et al., 1997; SHAND et al., 1997, SOWEID; PRESTI; SAEED, 1997;

SOJO et al., 2004).

Os selantes de fibrina poderão ser utilizados como adjuvantes no tratamento de

ferimentos como a selagem de grandes queimaduras com ou sem combinações com

enxertos. Esta proteção em pacientes com queimaduras elimina a necessidade de

transfusão, albumina, e trombina tópica bovina, além de reduzir o custo, quando

comparado a outros procedimentos convencionais (McGILL el al., 1997). Também

foram usados no tratamento de seromas, com a instilação do selante de fibrina neste

espaço, obtendo-se bons resultados em 100% dos casos, quando comparados com

25% do controle (BUTLER, 2006).

Em urologia, o emprego do selante de fibrina tem sido usado no intuito de reduzir

sangramentos durante prostatectomia por via transuretral, fazendo-se para isso

instilação do selante (YAXLEY, 1988). O mesmo ocorre nas reconstruções

oncológicas complexas e procedimentos urinários laparoscópicos (EVANS,

MOREY, 2006, SHEKARRIZ , STOLLER, 2002). Experimentalmente foi usado

para realização sem suturas, de pieloplastias em porcos e cirurgia peniana em

coelhos (BARRIERAS et al., 2001; HAFEZ; ASSMY; HAMID, 2004).

Em ortopedia, o uso de adesivo fibrínico compreende a aplicação como adjunto em

microcirurgia e artroscopia, especialmente em baixas condições de esforço

mecânico, no preenchimento de cavidades com fragmentos de osso, na reconstrução

de fragmentos osteocondrais, no reposicionamento de fragmentos de ossos ou

fraturas digitais, na reparação de tendões como complemento de suturas

(MARLOVITS, 2005), e no preenchimento de cavidades em ortopedia e cirurgia

buco-maxilo. Em todos estes casos, o adesivo é misturado com fosfato de cálcio ou

hidroxiapatita, por causa de suas propriedades oesteocondutivas (NIHOUANNEN

et al., 2007, HALLMAN, NORDIN, 2004). E também como veículo de células

tronco para regeneração do osso (YAMADA et al., 2003).

Em oftalmologia, há descrição de diversas aplicações: adesão de perfurações de

lente, cirurgia nas pálpebras, reparação lacrimal e conjuntival, fechamento de

úlceras corneanas perfuradas e preperfuradas com redução da necessidade de

enxertos de córnea, fixação em pontos múltiplos da retina descolada e cirurgia de

estrabismo. (LAGOUTTE; GAUTHIER; COMTE, 1981; DADEYA, 2001;

IBRAHIM-ELZEMBELY et al., 2003).

Em otorrinolaringologia, os selantes de fibrina são usados como hemostáticos em

epistaxes e correções de membrana timpânica, assim como após adenoidectomia e

tonsilectomia, pois o sangramento é difícil de controlar com os métodos usuais de

hemostasia. (VAIMAN et al., 2003; VAIMAN et al., 2002). Este selante também é

utilizado em cirurgias de septo nasal (DANESHRAD et al., 2003).Por via

endoscópica nasal pode-se corrigir as fístulas nasais (BANHAWY et al., 2004)

A aplicação do adesivo fibrínico em neurocirurgia é ampla, podendo ser aplicado na

reconstrução e selagem da dura-máter e no reparo dural, tanto para evitar

pneumoencéfalo como fístula liqüórica, evitando-se a perda do líquido

cefalorraquidiano (ROCCHI, 2005; SHAFFREEY et al.,1990, MARTINOWITZ et

al.,1993; VANDEARK , PITKETHLY , DUCKER , KEMPE ,1970).

SHAFFREEY et al., (1990), realizou estudo e verificou que em 134 pacientes

submetidos a uma variedade de procedimentos neurocirúrgicos, o selante de fibrina

utilizado no fechamento dural, preveniu a drenagem de líquido cefalorraquidiano

em 90 % dos casos. Entretanto, em pacientes considerados de alto risco para a

formação de fístula liquórica no intra-operatório, mas sem fístula pré-estabelecida, a

taxa de sucesso foi um pouco maior (93 %). Em outro grupo de 15 pacientes com

fístula liqüórica preestabelecida e que havia dificuldade técnica para correção, o

selante de fibrina foi efetivo em 6/10 (60 %) dos casos de rinorréia e 4/5 (80 % dos

casos de fístula liqüórica raquiana). Em pacientes deste grupo, com fístula já

estabelecida, o sucesso foi menor (67 %). Assim, o selante de fibrina preveniu com

sucesso a formação de fístula liqüórica após o fechamento de dura-máter em vários

procedimentos neurocirúrgicos.

No traumatismo craniano, onde o cirurgião freqüentemente se depara com

grandes lesões da dura-máter, Reddy et al., 2002 estudaram uma forma de reforçar e

reparar a dura-máter com cola de fibrina.

No estudo de Lee et al.,1991, as indicações para o uso de selante de fibrina

foram: hemostasia local, correção de fístula liquórica e proteção da parede vascular.

Estes procedimentos foram utilizados em diagnósticos como malformações

arteriovenosas, suporte para clipagem aneurismática, meningiomas,

oligodendrogliomas, astrocitoma, tumores de hipófise, metastáticos,

lipomeningocele e tumores orbitários. O selante de fibrina foi efetivo na maior parte

das indicações (85 %), com exceção de dois casos no qual o selante de fibrina não

preveniu a formação de fístula liquórica e em um caso onde somente reduziu a

drenagem de líquido cefalorraquidiano.

Após procedimentos envolvendo a base do crânio, um dos maiores objetivos

para reduzir a morbidade e mortalidade, envolve não só a reparação hermética da

dura-máter à água, mas também para o ar. A fístula liqüórica e o pneumoencéfalo

representam as 2 complicações mais comuns que ocorrem após uma cirurgia de base

do crânio e que podem levar a uma morbidade e mortalidade significativas. O

objetivo de fechamento envolvido na reparação da dura-máter após tais

procedimentos, algumas vezes, tornam-se difícil de realizar, como a realização de

suturas convencionais. É o caso de cirurgias minimamente invasivas realizadas com

endoscópio. Nestes casos, a sutura frequentemente pode ser impossível. Então, se

lança mão da cola biológica associada a barreiras biológicas com músculo, gordura

e fáscia, sendo extensamente úteis na prevenção de complicações. Nesta aplicação,

a cola de fibrina serve como um tampão, até que os implantes biológicos tenham a

oportunidade de se integrar aos tecidos, levando a uma cicatriz permanente, que

serve como selamento definitivo (RAO et al., 2005; ROCCHI et al., 2005). É o caso

das células mastóides, que podem ser uma comunicação problemática com a tuba

auditiva, levando a uma rinorréia paradoxal. O reparo depende do grau de área

removida com o drill e exposta. Em casos onde só a mastóide é removida com o

drill, como no acesso retromastoideo isolado, cera para osso seria suficiente, porém,

se uma exposição mais agressiva é requerida, então será necessário um reforço com

implante biológico, como o músculo reforçado e seguro com a cola de fibrina, tal

como descrito por Samii et al.,2000, que descreveu 12 pacientes com esta técnica,

sem nenhuma observação de fistula liqüórica pós-operatória.

A ocorrência de fistula liqüórica no pós-operatório de cirurgias de base de

crânio que envolve o seio frontal não é rara. As técnicas extra cerebrais para reparar

são frequentemente usadas, especialmente para evitar a entrada de ar. Fraioli et al.,

(2005) descreveram uma técnica percutânea com agulha e cola de fibrina, usando

tomografia computadorizada para guiar, e resolveram o problema em 3 pacientes

que apresentavam pequenas fistulas de seio frontal, que ocorreram após cirurgia de

base de crânio do andar anterior. Pode-se ocluir o seio frontal com osso autólogo e

cola de fibrina, para evitar fistulas em cirurgia de tumores, aneurismas e hematomas

intracranianos, que exponham o seio frontal (ITO et al., 2003).

São realizadas também anastomoses de nervos periféricos em procedimentos

após excisão de tumores e após traumatismos. Uma vantagem importante do

adesivo, em comparação a micro-sutura, reside no fato de que o posicionamento

esperado do nervo pode ser fixado ao local sem migração significativa, facilitando

assim a realização do procedimento, reduzindo o uso de suturas e diminuindo o

tempo da intervenção cirúrgica. Contudo, uma das complicações do contato do

adesivo com os tecidos circunvizinhos ao nervo é a formação de adesão,

interferindo na anastomose (BECKER et al., 1984; SMAHEL et al., 1987;

NARAKAS, 1988; MOY et al., 1988; PALAZZI et al, 1995). Nas anastomoses de

nervos periféricos e cranianos, como mostram vários trabalhos, tem-se obtido êxito.

Igualmente, na anastomose termino-terminal ou termino-lateral, o adesivo auxilia

mesmo quando associadas às suturas como somente a cola de fibrina.

Nas anastomoses neurais, as principais vantagens da utilização do selante de

fibrina são a diminuição do tempo cirúrgico e melhora na função neural, quando

comparado à sutura convencional. (SURI, 2002; TEMPLE, 2004; MARTINS et

al.,2005; JUNIOR et al., 2004). Nos casos de Bento e Miniti (1993), que

acompanharam 23 pacientes com trauma de nervo facial, usando avaliação clínica e

eletrofisiológica, onde 3 traumas ocorreram por tiro de espingarda, e os pacientes

foram submetidos a reparo da porção intra-temporal com aplicação direta do

adesivo fibrínico. Foram feitos enxertos de nervo em 10 pacientes e anastomose

termino-terminal em 13. Os cotos de nervo foram cobertos e estabilizaram com

cola de fibrina, que provou ser altamente efetiva nesta região, já que as anastomoses

com microsuturas, nesta região, mostram ser extremamente difíceis devido a

exposição e ao acesso cirúrgico limitado. Nenhum paciente teve complicações pós-

operatórias infecciosas. Estabilizando as anastomoses de nervos faciais, o

tratamento com a cola de fibrina promoveu crescimento axonal e reinervação para

os músculos faciais.

Para promover proteção dos nervos cranianos e minimizar o efeito da

exposição durante o o trauma cirúrgico , de Vries et al.(1998) usaram uma camada

fina de cola de fibrina, cobrindo os nervos cranianos dos 20 pacientes submetidos à

cirurgia de base de crânio para extirpação de uma série de lesões que incluíam

reparação de aneurisma da artéria basilar, meningioma petroclival e cistos

epidermoides. A camada de fibrina serviu também como hemostático do leito

cirúrgico.

Os adesivos são usados também em reforço de anastomoses vasculares

extras e intracranianas e nas embolizações de malformações vasculares e

aneurismas cerebrais (JELLEMA et al., 2005; ZANCHETTA et al., 2005).

Entre 1650 casos de procedimentos cirúrgicos da coluna vertebral, com

selagem de dura-máter, como prevenção da formação de fístulas liquóricas, uma

técnica de gordura do subcutâneo colada com adesivo de fibrina resultou em

reparação com sucessos, com exceção de uma entre 27 lesões durais (BLACK,

2002). Nakamura et al.( 2005) também teve ótimos resultados com adesivo de

fibrina autólogo, comparando com o adesivo comercial e sem adesivo.

Selantes de fibrina podem ser utilizados para fechamento da dura-máter em

pacientes submetidos a procedimentos transcorticais intraventricular e

paraventriculares. Neste estudo, a tomografia computadorizada foi utilizada para

avaliar o acúmulo de fluido subdural. Houve uma diminuição significativa na

drenagem de LCR nos pacientes que receberam selante de fibrina, comparado com

os pacientes que não receberam , demonstrando que o selante de fibrina é uma

ferramenta eficaz para a prevenção da formação de coleções subdurais. (AL

YAMANY, DEL MAESTRO, 2002).

Uma das mais novas indicações do selante de fibrina é o seu uso como

veículo de fatores de crescimento, já sendo usado com excelente resultados em

cirurgias de nervos periféricos (ROBINSON, MADISON, 2000) e,

experimentalmente, em regeneração de lesão medular e crescimento de neurônios

dopaminérgicos na substância nigra, na doença de Parkinson (IWAYA et al., 1999,

CHENG et al., 1995; CHENG , OLSON,1995). Cheng et al. (1995) usaram cola de

fibrina como “bola de cola”, para introduzir fatores neurotróficos derivados de

células gliais e mesencéfalo ventral fetal, transplantando-a em ratos adultos com

doença de Parkinson experimental.

Nas investigações de Robinson e Madison (2000) a cola de fibrina mostrou-

se superior à sutura, no caso de junção de nervos periféricos e em nervo óptico de

ratos adultos. Usando células ganglionares retinianas vivas, com crescimento de

axônios, reportaram que o total da população de células no subgrupo da cola de

fibrina foi aproximadamente 7 vezes maior que o subgrupo onde foram só

suturados. A cola de fibrina também promove crescimento axonal e serve como

reservatório para difusão de fatores de crescimento para dentro e ao redor do sítio

do enxerto.

2.2.2 Reações indesejáveis e toxicidade

Entre as desvantagens do uso da cola de fibrina, em preparações de trombina de

origem bovina, está o risco de transmissão de doenças virais, como hepatite, síndrome

da imunodeficiência adquirida e inclusive aqueles agentes que causam a encefalite

espongiforme bovina (classificados entre os prions) a seres humanos (JOCH, 2003). Já

que este produto, muitas vezes, aplica trombina de origem animal, corre o risco de

sensibilização com desenvolvimento de anticorpos à proteína bovina após a primeira

exposição, ainda contendo proteínas adicionais como o fator V. As conseqüências de um

segundo contato com estes pacientes que desenvolveram anticorpos contra fator V são

problemas hemorrágicos graves, agravados pelos anticorpos contra trombina bovina que

podem causar trombose (RADOSEVICH et al., 1997). Bänninger et al. (1993)

descreveram 1 caso de um paciente submetido a cirurgia cardiovascular, que

desenvolveu, no pos operatório, anticorpos à trombina bovina e fator V, imediatamente

após a exposição a um adesivo fibrínico, conduzindo à grave diminuição da atividade

do fator V. Foram também observados uma correlação entre a dose ou o número de

exposições à trombina bovina e a gravidade das anormalidades da coagulação. Situação

semelhante foi publicada por Zehnder e Leung (1990) com uso tópico de trombina

bovina, resultando no desenvolvimento de anticorpos para trombina e fator V e

conseqüente sangramento.

Outra reação descrita é a exposição à aprotinina e conseqüente reação anafilática

(MARTINELLI et al,1996; BEIERLEIN et al., 2000). Na prática, a incidência de

hipersensibilidade e anafilaxia (resposta IgE) é baixa( COHEN et al.,1999). Somente

cinco casos foram reportados, de reações alérgicas após 1 milhão de exposições à cola

de fibrina foram relatados, de 1090 a 1998 (BEIERLEIN et al. , 2000).

A trombina também tem sido responsável por edema cerebral, após hemorragia

cerebral, por toxicidade direta à célula cerebral e aumentando a atividade elétrica do

cérebro, podendo provocar crises convulsivas ( LEE et al., 1996; LEE et al., 1997).

Apesar da pasteurização do plasma ser ainda insuficiente para remover o

parvovirus

humano (HPV) B19 dos produtos derivados do mesmo,

a freqüência de infecção pelo

HPV B19, transmitida pelo seu uso, foi estudada por Kawamura et al (2002) mostrando

evidências epidemiológicas que sugerem que mais de 20 % pessoas não infectadas

foram posteriormente infectadas com HPV B19 pelo uso do selante de fibrina, durante a

cirurgia.

2.2.3 Medidas preventivas de contaminação

Os principais componentes das colas de fibrina, isto é, o fibrinogênio, o fator XIII e a

trombina, são isolados do plasma humano. Portanto, é extremamente importante a tomada

de medidas para prevenir e reduzir potenciais contaminações, dentre elas:

Controlar o plasma doado e os doadores de plasma. Os doadores são triados de

acordo com padrões internacionais e são submetidos a testes para hepatite B e C,

HIV 1 e 2. Testes para verificação dos níveis séricos de ALT (alanina transferase)

são realizados e, caso necessário, o plasma será descartado. Além do mais, todo o

plasma é submetido a um período de quarentena e liberado somente após a segunda

doação. Para reduzir a possibilidade de transmissão viral, as colas passaram a ser

fabricadas exclusivamente com plasma liberado após triagem por PCR para HIV,

HBV, HCV, HAV e Parvo B19 (JOCH, 2003, BURNOUF, RADOSEVICH, 2000;

MACGILLIVRAY, 2003).

.O processo de fabricação das colas de fibrina foi submetido a estudos laboratoriais

com a finalidade de verificar a capacidade e a eficácia na eliminação e inativação de

vírus humanos. Os resultados demonstram que o processo de pasteurização e

aquecimento por vapor em duas fases, bem como as etapas individuais do processo

produtivo proporcionam a inativação e/ou eliminação dos vírus patogênicos ao

homem, resultando em uma altíssima margem de segurança do produto (JOCH,

2003; JACKSON,2001).

Além disso, até hoje tem-se mais de 5 milhões de pacientes tratados com a cola de

fibrina em todo o mundo, não existindo casos conhecidos, tanto de estudos clínicos

como de relatos espontâneos de transmissão de doenças (MACGILLIVRAY, 2003).

2.2.4 Valor do produto

Outro problema é o elevado valor comercial da cola de fibrina, o que inviabiliza a

sua utilização de forma rotineira na maioria dos hospitais brasileiros. MacGillivray (2003)

faz um comentário quanto ao valor de um dos produtos selantes à base de fibrina que

depende dos constituintes individuais. O valor, em dólar americano, varia de $ 132,00 por

mL de fibrinogênio. Cada 1 mL de fibrinogênio/apoproteína é misturado com igual volume

de trombina/cloreto de cálcio, resultando em 2 mL do produto. Apesar de 4 mL do produto

custar aproximadamente $ 264,00 e 10 mL custar aproximadamente $ 660,00, este produto

sai para nós com um valor elevado, não sendo disponibilizado, de rotina, para pacientes do

Sitema Único de Saúde (SUS) por este alto valor.

Garcia –Aguado et al. (2000) reporta que a cola de fibrina recebeu a aprovação no

Canadá tendo um custo de Can$575,00 pelo kit de 5 mL e Can$230,00 pelo kit de 2mL .

Nakamura et al.(2005) usou adesivo de fibrina autólogo comparando com o adesivo

comercial e informou nítida queda do custo no valor final da cirurgia.

2.3 Cianoacrilatos

A cola de cianoacrilato foi inventada por Ardis, em 1949, e primeiro usada na

cirurgia, em 1959, por Coover (COOVER et al., 1959).

Cianoacrilatos são adesivos sintéticos. São monômeros de éster de alquila líquidos

que polimeriza em uma camada quando na presença de íons hidroxila na água e sangue.

São capazes de unir as bordas, juntando a camada epitelial de uma ferida (BURNS;

WORTHINGTON, 2000). Uma propriedade dos cianoacrilatos é que o monômero líquido

polimerizam diretamente na superfície em que o mesmo é aplicado, criando uma camada de

alta qualidade e mais tenaz (HEROD, 1990). Isto é diferente de outros adesivos comuns,

que são realmente polímeros liquefeitos e secam quando colocados em uma superfície,

formando uma camada de menor qualidade e menos tenaz. (BHASKAR et al., 1966,

HEROD, 1990).

Dependendo do comprimento crescente de grupos alquila do polímero cianoacrilato

e do seu peso molecular, o efeito tecidual e a própria tolerância nos tecidos influenciam sua

toxicidade. Aqui seguem os adesivos teciduais sintéticos mais comumente usados na ordem

crescente de toxicidade: n-decil, n-octil, n-heptil, n-butil, isobutil, etila e metila, sendo os

últimos de menor tolerabilidade, ou seja, maior histotoxicidade (TORIUMI et al., 1990,

TORIUMI et al., 1991, TSENG et al., 1990).

Em razão das cadeias moleculares alquila menores (metil, etil) serem mais reativas,

estes adesivos possuem toxicidade maior e junção tecidual mais fraca que os

cianoanoacrilatos de cadeias moleculares alquila mais longas. Estes últimos são menos

tóxicos e apresentam uma junção tecidual mais forte, como é o caso do n-butil-cianoacrilato

e 2-octil-cianoacrilato, embora seja descrita, no n-butil-cianoacrilato, a presença de uma

resposta inflamatória e reação de corpo estranho caracterizada por células gigantes no local

de aplicação (HOLLANDER; SINGER, 1999). Estes dois últimos tipos de cianoacrilatos

apresentam uma variedade de aplicações destes materiais in vivo e in vitro, com grande

percentagem de êxito na área médica e odontológica (BLANCO, 1994, BHASKAR et al.,

1966, BHASKAR et al., 1968, BHASKAR et al., 1967, HEROD, 1990).

O 2-octil cianoacrilato (2-OCA) é um tipo de cianoacrilato contendo uma longa

cadeia de oito carbonos. Outros cianoacrilatos usados na indústria têm uma cadeia menor,

como o etil- e metil-cianoacrilato. Quando aplicados sobre uma superfície, a longa cadeia

do 2-OCA forma uma camada com propriedades usadas em tratamento médico, com uma

excelente propriedade adesivo tissular. A camada formada pelo 2-OCA é biocompatível,

flexível e forma uma excelente barreira antimicrobiana. A camada formada por outros

cianoacrilatos com cadeia curta é frágil e quebra com facilidade, proporcionando

penetração bacteriana e maior reação tecidual (BLANCO, 1994, BHASKAR et al., 1966,

BHASKAR et al., 1968, BHASKAR et al., 1967, BHASKAR et al., 1967, FRISCH et al.,

1967, HEROD, 1990, EKLUND et al., 1974, OSMOND et al., 1995, GIRAY et al., 1997).

O 2-octil-cianoacrilato por ser ainda mais estável e apresentar grande flexibilidade,

mantém uma grande adesão. Tem uma degradação muito mais lenta que os butil-

cianoacrilatos e são considerados atóxicos, justamente por sua baixa degrabilidade

(HOLLANDER, SINGER, 1999), não havendo relatos na literatura de toxicidade sistêmica,

associada com o uso tópico do 2-octil-cianoacrilato (MAW et al., 2000). Estudos têm

reportado que os cianoacrilatos têm propriedades antimicrobianas contra organismos Gram-

positivo, sendo que em alguns pacientes os cianoacrilatos podem formar uma forte barreira,

quando o adesivo é usado em combinação com suturas e, para isso, a sutura deve ser

realizada primeiro (MAW et al., 2000;

EIFERMAN, SNYDER, 1983; DE ALMEIDA

MANZANO et al., 2006).

O recente cianoacrilato de cadeia longa, 2-octil-cianoacrilato, foi o primeiro a

receber aprovação pelo FDA, para seu uso nos Estados Unidos, como um adjuvante no

fechamento de feridas. Pode alcançar um máximo de força de ligação em minutos, e é

equivalente à força do tecido curado em sete dias de pós-operatório. A sua aplicação com

um aplicador plástico é rápido e sem dor (BURNS, WORTHINGTON, 2000), podendo ser

pulverizado na pele, nos casos de abrasões traumáticas, em forma de spray externo, sendo

bem tolerado e não mostrando nenhum sinal de histotoxicidade ou efeito adverso na

cicatrização da ferida (QUINN et al., 2000).

Os adesivos butil-cianoacrilatos já estão em uso na área cirúrgica, no Canadá e na

Europa, por mais de 20 anos e foram usados anteriormente em casos especiais para adesão

de tecido ou reparo, embolização, escleroterapia, hemostasia, e como selante nos Estados

Unidos (REFOJO et al., 1971; SEEWALD et al., 2002). Profissionais qualificados foram

permitidos, pelo FDA, a usar esta cola cianoacrilato, só para uso investigador ou em caso

de situações específicas, no qual o médico acreditou que o uso de cianoacrilato foi essencial

no tratamento de problemas de ameaça de vida clínica (SEEWALD et al., 2002).

2.3.1 Aplicações dos cianoacrilatos

Os selantes a base de cianoacrilatos já são largamente utilizados em diversas

especialidades cirúrgicas, seja em humanos, seja em animais experimentais.

Sua consagração foi obtida, por serem muito utilizadas, em cirurgias de superfície

cutânea. Estes cianoacrilatos de cadeia curta e longa, durante anos, foram usados,

para fechamento de ferimentos locais. (MORTON et al., 1988, OSMOND et al.,

1995, QUINN et al, 1993). Um grande estudo, realizado por Singer et al. (1998)

prospectivo e randomizado, com intuito de comparar 63 casos em que foi fechada a

ferida cutânea com o uso do 2-octil-cianoacrilato, com 61 casos em que foi usada a

técnica de sutura convencional, revelou que as feridas tratadas com 2-octil-

cianoacrilato e as técnicas padrão de fechamento tinham uma aparência cosmética

semelhante, depois de três meses de observação. O 2-butil-cianoacrilato, quando

usado em feridas faciais, também não mostrou mais histotoxicidade do que as

suturas. Os outros autores concluíram que o 2-butil-cianoacrilato pode fornecer uma

alternativa, sendo um método superior, passível de uso em incisões na cirurgia

facial e plástica. Além do mais, o 2-butil-cianoacrilato tem as vantagens da

facilidade de aplicação, hemostasia imediata, e resultados cosméticos excelentes

(DONER, SARI, 2003).

Nitsch et al., em 2005, compararam o 2-octil-cianoacrilato com o etil e butil-

cianoacrilato e observaram que a quebra de força na pele foi 30 % menor em 28 dias

após a operação, comparados com suturas na pele. Para cirurgia plástica, esse

adesivo sintético é uma alternativa real, com resultados atrativos, quando

comparados com sutura convencional. Para complementar este estudo, a avaliação

em microscopia eletrônica do 2-octil-cianoacrilato não mostrou desvantagens

quanto à regeneração de tecidos e nenhuma histotoxicidade (NITSCH et al., 2005).

Em cirurgia cardiovascular, na fixação esternal, foi usado cianoacrilato para

determinar sua estabilidade, histocompatibilidade e propriedades antibacterianas

usando para a fixação esternal. Em um estudo clínico, com 17 casos de mediastinite,

depois de reaberto e realizado debridamento do esterno, foi aplicado tratamento

convencional (Grupo I) e comparando-se, a terapêutica cconvencional com dezoito

casos de mediastinite, em que os esternos foram tratados e colados com acréscimo

do cianoacrilato ao mesmo método (Grupo II). O cianoacrilato mostrou ser eficaz na

diminuição da mediastinite e complicações das feridas esternais (OGUS et al.,

2002).

Bastiaanse et al (2000), estudando fechamento de arteriostomias nas carótidas de

porcos, comparou a sutura convencional com uso de patch pericárdico reforçada

com iso-butil-cianoacrilato e concluiu que o fechamento da arteriotomia pelo patch

colado foi simples, rápido, confiável, e sem os sinais do histotoxicidade. Os autores

concluíram que os adesivos merecem ser reconsiderados como uma alternativa de

suturar artérias coronárias, considerando o coração em batimento.

Lemaire et al. (2000) tiveram bons resultados em artérias carótidas de ratos, usando

stent e reforço com butil-2-cianoacrilato. Apesar do processo inflamatório

observado, comentou que o cianoacrilato, com menos reação, seria ideal para este

propósito. Já os resultados histopatológicos em defeitos de artéria carótidas, usando

veia jugular coladas com iso-butil-2-cianoacrilato, segundo Celik et al. (1991)

mostraram que as modificações responsáveis são principalmente inflamatórias não

havendo nenhum tecido necrótico em qualquer momento do processo de

cicatrização, nem se observando nenhuma diferença significativa no enxerto

comparado com a veia. Assim, o cianoacrilato foi considerado, por este autor, um

material adesivo útil e seguro no reparo sem sutura vascular.

Takenaka et al., 1992, em estudo experimental, com próteses de

politetrafluoroetileno, implantada em aorta de cachorros, ao comparar sutura e uso

do cianoacrilato, concluiu que, como houve casos de patência até depois de 12

meses, com uma espessura do local muito pequena, a anastomose sem suturas, ou

seja, com o adesivo, pode ser considerado um método útil de prevenir hiperplasia

intimal no local da anastomose. Buijsrogge et al. (2002) usando o 2-octil-

cianoacrilato em artérias coronárias de porco, também chegaram à conclusão

semelhante a Bastiaanse et al. (2000), mostrando uma diminuição do tempo

cirúrgico da anastomose convencional com sutura, que normalmente dura 8,5

minutos, e não interferindo no tamanho do diâmetro do vaso.

O cianoacrilato foi também usado como uma alternativa adicional à linha de sutura

no reparo de aneurismas dissecante tipo A (DEPAULIS et al., 1999).

Uma fistula aérea pulmonar grande, secundária à ruptura de uma bolha em um

paciente com enfisema, apesar de ser incontrolável pelos métodos habituais, foi

corrigida com uma combinação de cola de cianoacrilato, pericárdio bovino e cola de

fibrina. (HORSLEY, MILLER, 1997)

Aburano et al. (2006) apresentaram um caso de aneurisma da artéria brônquica

assintomática que formou uma fístula com a artéria pulmonar. Os autores foram

capazes de cateterizar o sítio da nutrição, mas não conseguiram chegar ao

aneurisma. Então, injetaram uma mistura de n-butil-2-cianoacrilato (NBCA) e óleo

iodado (Lipiodol) no sítio de nutrição. A fístula, aneurisma, e ramo nutridor foram

quase totalmente fechados. Depois da embolização, o paciente tossiu um pouco, não

havendo nenhuma outra complicação. Após três meses, a tomografia de tórax

mostrou hiperatenuação pela presença do NBCA-Lipiodol embolizado, e o

aneurisma foi quase completamente ocupado. Os autores comentaram que só é

possível embolizar um aneurisma, ramos nutridores, e ramos eferentes, com o n-

butil-cianoacrilato, porque é um material líquido para embolização cujo tempo da

coagulação, depois da injeção, pode ser controlada, diluindo-se com Lipiodol.

Em intervenções oftalmológicas, Veloudios et al. (1996) analizaram em seu artigo

os resultados de um estudo, em animais, que pretendia avaliar a utilidade do butil-2-

cianoacrilato no fechamento de pele (blefaroplastia). As incisões de pele foram

feitas em sete porcos, sendo a blefaroplastia bilateral, tanto superior como mais

baixa. Compararam as feridas fechadas com nylon 6.0 com as da cola sintética em

1, 2, 4, e nove semanas no pós-operatório. A força elástica das incisões "coladas"

foi significativamente maior do que aquela das incisões suturadas só no intervalo

pós-operatório de 9 semanas (p <0.05). Não houve diferença das feridas tratadas

com a cola e suturadas, e não houve também efeitos deletérios nos da cicatrização

das feridas fechadas com n-butil-cianoacrilato.

Duffy et al. (2005) também estudaram o uso de n-butil-cianoacrilato, mostrando que

este também pode ser aplicável a outras categorias da cirurgia oftálmica, como um

substituto por suturas. Este adesivo sintético n-butil-cianoacrilato e a sutura com fio

poliglactina 910 foram aplicados em córneas perfuradas, de forma linear, em

coelhos. Os adesivos estabilizam o conteúdo intraocular sem apresentar deiscência

das rafias. O processo de cicatrização da córnea em coelhos ocorreu mais

rapidamente nas perfurações lineares obliteradas com o adesivo sintético n-butil

cianoacrilato, quando comparado às perfurações lineares aproximadas com fio

poliglactina 910. Estudo semelhante, em coelhos, mostrando as vantagens do

mesmo cianoacrilato já tinha sido publicado por Mota et al., em 2003. Mesmo

sendo de cadeia curta, como o etil-cianoacrilato, a ação bactericida e bacteriostática

dos cianoacrilatos em oftalmologia foi mostrado por Eiferman e Snyder, em 1983, e

analizado in vitro por Manzano et al., em 2006, que relatou inibição do crescimento

bacteriano em cerca de 70 % de bactérias gram positivas.

O uso experimental do 2- octil-cianoacrilato em oftalmologia foi realizado por

Ricci et al. (2000) experimentalmente em coelhos, evitando-se sutura, com risco de

lesão da esclera, para correção de estrabismo, mostrando-se muito superior aos

cianoacrilatos de cadeia curta e sendo um adesivo promissor, pelo baixo potencial

inflamatório, para uso nas cirurgias em humanos. Com outra finalidade, Kim e

Gupta, em 2003, fizeram uso deste mesmo produto de cadeia longa, para

fechamento da conjuntiva, usando 10 coelhos da raça Nova Zelândia, chegando a

conclusão que este produto, por ter provocado mínimas reações infamatórias locais,

pode ser usado como adesivo no fechamento de ferimentos conjuntivais.

Em otorrinolaringologia, o reparo da estrutura nasal, devolvendo a sua

conformação, é uma técnica comum, sobretudo quando existem muitos fragmentos

que podem ser juntados e colados no leito nasal por meio do adesivo de tecido 2-

octil-cianoacrilato. Esta nova formulação pode apressar esta manobra, e não

mostrou nenhum sinal de histotoxicidade ou efeito adverso na regeneração da

estrutura do nariz (HALLOCK, LUTZ DA; 2000). Os mesmos resultados foram

obtidos por Dadd et al. (2001) usando o 2-octil- cianoacrilato para colar um enxerto

pré-fabricado de cartilagem nasal. Também não houve evidência de que o 2-octil-

cianoacrilato tenha produzido inflamação, eritema, ou fibrose. A análise do butil-2-

cianoacrilato, comparado com etil-2-cianoacrilato, revelou o mínimo de inflamação

quando pouca cola foi usada na região entre enxerto ósseo de seio maxilar e a

cartilagem em orelhas de coelhos. Já o etil-cianoacrilato, teve reação tecidual muito

maior com seroma, necrose tissular, reações histológicas de processo inflamatório e

presença de reação crônica de corpo estranho, com a presença de células gigantes.

Neste mesmo trabalho, foi observado que o etil-2-cianoacrilato foi completamente

degradado dentro de 12 meses, enquanto o butil 2-cianoanoacrilato ainda estava

presente com 1 ano de avaliação histopatológica (TORIUMI et al., 1990).

Os resultados do estudo de Singer et al. (2004) sugerem que o 2 - octil-

cianoacrilato usado é altamente eficaz como um agente hemostático, como

evidenciado em modelo de epistaxe em porcos, sendo rápido e completo nestas

epistaxes tratadas até mesmo depois de heparinização, sendo no máximo necessário

3 aplicações. Outra vantagem de usar OCA para tratar epistaxes é que este agente

polimeriza em contato com a mucosa lesada e forma tampão oclusivo para

cicatrização. Além disso, este revestimento oclusivo protege a mucosa para formar

uma barreira anti-microbiana. Vinters et al. (1985) e Doner e Sari (2003) também

citam os cianoacrilatos como hemostático médico e odontológico.

O estudo de Turkaslan et al. (2005) mostra o butil-2-cianoacrilato como um

material adjuvante e útil para fixar as difíceis bordas mucoperiosteal do palato. Para

isso, contou com quinze pacientes com fendas palatinas difíceis de aproximar e

contou com o uso deste adesivo sintético. As idades no reparo foram de 11 meses a

17 anos, com uma média de 2.4 anos. O tempo posterior de observação foi de 14

meses a 24 meses. Nenhuma complicação foi encontrada. As vantagens de usar este

cianoacrilato foram o tempo cirúrgico mais curto, mais ganho de peso, melhor

hemostasia, a alimentação foi liberada mais cedo e bem tolerada, fechamento sem

tensão, e melhor conforto do paciente.

Cooper e Paige, em 2006, fizeram uma revisão retrospectiva para examinar o

método e os resultados para a aplicação de octil-2-cianoacrilato nos reparos

preliminares da fissura congênita do lábio superior em pacientes pediátricos e

adultos. Foram incluídas dezoito crianças e adultos, que se submeteram a reparos de

fissura congênita do lábio superior, usando este adesivo de tecido, executado por um

único cirurgião, entre 1999 e 2003. Doze pacientes submeteram-se ao reparo

preliminar e seis pacientes submeteram-se ao reparo de revisão. Dezessete dos

dezoito pacientes tiveram resultados estéticos excelentes. Um paciente teve pequena

necrose na ponta do retalho. Nenhuma reação alérgica, infecção da ferida, ou

deiscências ocorreram. Os autores chegaram a conclusão que o uso do octil-2-

cianoacrilato, para o fechamento da pele de reparos preliminares e da revisão

cirúrgicas de fissura congênita do lábio superior em crianças e em adultos, resultou

em resultados estéticos excelentes. Ademais, a não remoção da sutura na população

pediátrica e o tempo cirúrgico diminuído são benefícios adicionais.

Camacho et al. (2005), em experimento com trauma lingual de ratos, concluiu que o

n-butil-2-cianoacrilato é um bom hemostático para tratar feridas na mucosa oral. As

feridas em que o n-butil-2-cianoacrilato foi aplicado não mostraram nenhuma

hemorragia, sendo mais rápida a reepitelização e a resolução da resposta

inflamatória, além do ganho de peso mais rápido dos animais tratados.

Em urologia, Ayyildiz et al. (2006), em estudo experimental em ratos, mostraram

que embora a cicatrização seja perfeita nos tecidos uretrais e esponjoso, apoiando

sua aplicação clínica, isto não aconteceu com uso de cianoacrilatos nos testículos

dos ratos. Na experiência de Muto et al. (2005) esta cola sintética é conveniente

para uso endoscópico, percutâneo e endovaginal. Na sua avaliação, o uso do selante

de cianoacrilato curou com sucesso 11 de 13 (ou seja, 85 %) fístulas urinárias de

diferentes sítios e etiologia do trato urinário mais baixo e superiores. O tempo de

permanência hospitalar e a recuperação também foram favoravelmente diminuídos.

A terapia de oclusão mostrou-se segura e minimamente invasiva, sendo superior à

aproximação que poderia ser oferecida como uma primeira opção para o tratamento

de fístulas urinárias, especialmente das estreitas (largura meno do que 1 cm) e de

trajetos longos. As fístulas de trajetos largos e curtos também poderiam ser tratadas,

mas levando em consideração que essa terapia de oclusão dos casos é altamente

propensa ao fracasso, sua aplicação não afetaria a reparação cirúrgica subseqüente.

Bardari et al. (2001) já havia descrito o tratamento conservador de fístulas urinárias

iatrogênicas sendo usado a cola de cianoanacrilato para se evitar uma intervenção.

O n-butil-cianoacrilato foi citado por Tekin et al. (2001), na correção de fístulas

depois de nefrectomia parcial, por Kim et al. (2003), na correção de rim policístico,

que é uma doença autossômica dominante, sendo aplicado neste caso, nos cistos

renais, este cianoacrilato com a mistura de óleo iodado, e por Lapointe et al. (2002),

na correção de fístulas, depois das cirurgias de hipospadias. Merimsky e Baratz

(1981) executaram com sucesso anastomose pelas extremidades uretral, sem

suturas, em cães. Eles informaram que nenhuma reação se desenvolveu e resultados

foram excelentes.

O primeiro caso relatado de uma criança com uma derivação ventrículo-peritoneal

que depois de uma correção de hidrocele desenvolveu uma fístula liqüórica pela

incisão na região inguinal, foi descrito por Shurtleff et al., em 2002. O tratamento

incluiu a colocação da criança na posição de Trendelenburg e o fechamento da

fistula com adesivo de tecido cianoacrilato.

Em ortopedia e cirurgia buco-maxilo, somente após modificações dos cianoacrilatos

com o aumento da cadeia e o surgimento do butil-2-cianoacrilato, considerada uma

forma de cianoacrilato pouco tóxica, é que foi desenvolvida a técnica dos adesivos,

com fortes propriedades de junção dos tecidos, até em ambientes úmidos. O seu uso

na fixação de fraturas e osteotomias foi objetivo de investigação e tem indicação

promissora no tratamento de trauma craniofacial e mandibular. Foi fixada uma

fratura talar osteocondral com cianoacrilato. Depois de 3 meses, a visualização de

ressonância magnética mostrou uma superfície condral anatomicamente reduzida e

intacta. O resultado clínico foi excelente. Estes autores acreditam que a cola de

cianoacrilato pode formar um meio alternativo da fixação osteocondral e,

possivelmente, de fratura condral (YILMAZ, KUYURTAR, 2005) .

Observando o efeito do octil-a-cianoacrilato sobre a cicatrização do osso e a sua

degradação in vitro, depois da fratura transversal tibial em coelhos, Lu et al. (2005)

concluíram que este tratamento é da mais alta eficácia com a aplicação da cola.

Duas semanas depois da fixação da fratura tibial em coelhos, o octil-a-cianoacrilato

começou a sua degradação in vivo. Os condrócitos e fibrócitos gradualmente

surgiram na área de degradação e rodearam o material adesivo, que se degradou em

8 semanas. A degradação completa e o desaparecimento do material adesivo

estiveram presentes entre 10 e 12 semanas. Nenhum efeito que impeça a

cicatrização da fratura foi observado.

Caroli at al. (1997) estudaram o comportamento do etil-2-alfa-cianoacrilato em 15

frangos adultos, sacrificados e divididos em 5 grupos de 3 frangos cada um. Em

cada frango, um fragmento de osso retangular do terço proximal-meio da tíbia foi

preparado, fraturando a tíbia, completamente separado, e logo posteriormente

reposicionado e fixado com este adesivo e colágeno. Os resultados obtidos

mostraram boa estabilidade do fragmento de osso, boa consolidação do osso e

ausência de reações de corpo estranho. A natureza positiva desses resultados levou

os autores a propor o uso deste adesivo na cirurgia da mão. Khan et al. (2006)

realizaram uma experimentação onde comparou 2-octil-cianoacrilato, a sutura

subcuticular (monocryl) e os grampos da pele para o fechamento da pele que segue

a cirurgias do joelho, do quadril e nas artroplastias. Os casos em que foi utilizado o

2-octil-cianoacrilato foram associados com menos descarga da ferida cirúrgica, nas

primeiras 24 horas, para o quadril e o joelho. Entretanto, com recolocação total do

joelho, havia uma tendência para uma descarga mais prolongada da ferida com

OCA. Com recolocação total do quadril, não houve nenhuma diferença significativa

entre os grupos para complicações precoces ou tardias. O fechamento da ferida com

grampos da pele foi significativamente mais rápido do que com OCA ou sutura.

Não houve nenhuma diferença significativa no comprimento da estada no hospital,

ou a satisfação dos pacientes, entre os grupos, em seis semanas. Bonutti et al.

(1988) testou o isobutil cianoacrilato usando tendões de coelho lesados e observou

uma razoável cicatrização com teste de estiramento, usando somente este produto.

Porém, quando em combinação com a sutura do tendão lesado, o resultado inicial

foi bem melhor.

Em gastroenterologia, entre uma das complicações conhecidas da paracentese é a

fístula persistente de fluido ascítico. Esta é uma retirada de líquido abdominal

executada costumeiramente em pacientes internados ou externos, para aliviar

sintomas como dispnéia e grande distensão abdominal.

Hale e Girzadas, em 2001,

descreveram um caso de uma fístula persistente de líquido ascítico que foi

controlada com sucesso com a aplicação de 2-octil-cianoacrilato, numa mulher de

43 anos, alcoólatra, com uma história de cirrose e ascite. Dalton e Woods, em 2000,

relataram um caso de tratamento de fistula enterocutânea com uso de butil-2-

cianoacrilato, com ótima evolução. Sarin et al. (2002), em seu estudo comparou a

eficácia e a segurança de escleroterapia nas varises de esôfago com a utilização de

álcool e uso de cola de cianoacrilato, sendo usado o butil-cianoacrilato com lipiodol.

Os resultados mostraram que o cianoacrilato é mais eficaz para realizar a obstrução

mais rápida do que a injeção para escleroterapia com álcool. Também parece ser

mais útil em controle de hemorragia aguda de varizes gástricas, com menos

necessidade de cirurgia de urgência. Em estudo realizado em coelhos, Nguyen et al.

(2002) comparou o uso do 2-octil- cianoacrilato com o butil-2-cianoacrilato

associados ao Ethiodol e injetados na veia auricular do animal. Ambas as colas

levaram à oclusão, porém o 2-octil-cianoacrilato mostrou ser útil na oclusão de

varises de esôfago, embora ainda precise de melhores estudos quanto à sua dose, em

animais e humanos. Rengstorff e Binmoeller (2004) também obtiveram sucesso,

em hemostasia, usando ligadura das varises gástricas em combinação com

escleroterapia com estes cianoacrilatos, em estudo piloto com 25 pacientes. Barillari

et al. (2006) obteve 71,4 % de sucesso no primeiro tratamento da fistula ano-retal,

usando cianoacrilato, mesmo em fistulas mais complexas, chegando a 90,1 %,

considerando as recidivas. Não houve sinais de recorrência após 18 meses de

acompanhamento.

Tabala et al. (1995) analisou anastomose do colon de ratos com riscos de

deiscêincia e observaram que o 2-butil-cianoacrilato era um cianoacrilato promissor

para este fim. Kanellos et al.(2002), em condições experimentais, mostrou uma

cicatrização semelhante a suturas nas anastomoses de colon de rato e a evolução

podendo diferir, na dependencia da situação clínica. A mesma situtação é mostrada

no trabalho experimental de Nursal et al. (2004), em anastomose de colon de rato,

em que o 2-octil-cianoacrilato, que é um adesivo tópico, foi avaliado em ratos com

alto risco de deiscência, mostrando que uma anastomose sem suturas tem a

cicatrização dificultada, com risco de deiscência, atribuindo isto às reações

inflamatórias.

Em odontologia, o isobutil cianoacrilato tem sido aplicado com diferentes

propósitos, até mesmo como adesivo tissular que polimeriza instantaneamente em

contato com soluções iônicas (BHASKAR, JACOWAY, 1966; BHASKAR,

COLOND 1968; FRISCH, BHASKAR, 1967), em suturas após extrações, como

hemostático (BHASKAR, 1967; EKLUND, SNYDER, 1974; BHASKAR,

COLOND, 1968; BESSERMAN, 1977; HEROLD, 1990) e até mesmo em pacientes

fazendo uso de anti-coagulante. Al-Belasy e Amer, em 2003, mostraram o efeito

hemostático local de n-butil-2-cianoacrilate, concluindo que múltiplas extrações

podem ser executadas em pacientes que tomam terapia de anticoagulação oral, e

sem uma modificação no seu nível da anticoagulação, até que uma medida com o

hemostático local, a base de cianoacrilato, seja instituído. E, neste sentido, a cola de

n-butil-cianoacrilato, usada como um adesivo atual sobre a ferida aproximando

bordas, é um hemostático local eficaz e facilmente aplicável na cirurgia oral em tais

pacientes.

Os cianoacrilatos também podem ter algumas aplicações clínicas úteis em

periodontia e cirurgia oral (KEW et al., 1971; KIM, 1997). Eles são adesivos de

tecido muito eficazes e o seu uso como um material que não necessita de sutura

fornece muitas vantagens (JAVELET et al., 1985; HEROLD, 1990).

São usados

também como material de proteção pulpar (CVEK et al., 1987, HEROD, 1990) e

hiperestesia dentária (JAVID et al., 1987). Hile e Linklater (2006) publicaram um

caso de odontalgia em associação com um dente agudamente fraturado que é uma

razão freqüente de apresentação no departamento de emergência odontológica. Este

caso se apresentou com um dente molar fraturado e muito doloroso e foi tratado

com a aplicação do atual adesivo de tecido 2-octil-cianoacrilato, resultando no

pronto alívio do seu desconforto e um bom resultado funcional e estético

temporário. Eles mostraram que este produto pode ser útil no tratamento de

emergência dentária, quando o acesso ao cuidado dental de emergência não é

disponível.

Mickey e Samson (1981) comentaram, em seu artigo, que os adesivos à base de

cianoacrilatos são substâncias potencialmente valiosas ao armamentário

neurocirúrgico, sendo um grupo biologicamente heterogêneo, Os cianoacrilatos

comercialmente disponíveis normalmente contêm monômeros de metila e etilo mais

tóxicos. O monômero butil, isobutil 2-cianoacrilato, foi aprovado nos Estados

Unidos pela FDA só para uso de pesquisa. O isobutil 2-cianoacrilato pôde

comprovar ser útil para o reforço extravascular de aneurismas intracranianos e para

a oclusão intravascular de fistula carótido-cavernosa , sendo alternativas seguras e

eficazes existentes para o tratamento desses dois problemas. A correção da fistula

liqüórica e a oclusão intravascular de certas malformações arteriovenosas pode ser

mais eficiente com isobutil 2-cianoacrilato do que com outras técnicas atualmente

disponíveis.

O papel definitivo do uso de cianoacrilatos na neurocirurgia, como ainda não tinha

sido testado, permanecia ainda indeterminado. Tanto Zhao et al. (1999), como Pelz

et al. (1995) mostraram a eficácia do isobutil para oclusão intravascular de

malformações arteriovenosas cerebrais. Markoff et al. (1986) usando este mesmo

material, também mostrou que o mesmo tem sido utilizado para embolização de

malformações vasculares uterinas, enquanto Niimi et al. (1997) mostrou sua

eficácia em fístulas durais medulares. Os agentes líquidos embólicos, como os

cianoacrilatos, estão ganhando cada vez mais importância na embolização de

malformações arteriovenosas cerebrais (MAV).

Atualmente, o agente mais comumente usado é o N-butil 2-cianoacrilato. Lieber et

al. (2005) investigaram o efeito de misturas de acrilato com lipiodol diferentes e a

adição de ácido acético glacial na injeção, dispersão, e força de injeção de N-butil-

2-cianoacrilato. Várias misturas de N-butil 2-cianoacrilato, sob hipotensão arterial, e

na manobra de Valsalva (aumento da pressão expiratória final), durante a injeção do

acrilato foram usadas para controlar a hemodinâmica e variações arquitetônicas de

uma MAV; contudo, os exatos processos de polimerização in vivo, distribuição, e

cinética de misturas deste cianoacrilato ainda são desconhecidos.

Foram usados porcos com modelo de MAV para embolização. Sendo a viscosidade

do líquido agente embolizado e usado, um fator restritivo importante na

embolização de uma MAV, a redução do montante de lipiodol melhora a penetração

no nidus e a polimerização mais rápida pôde ser retardada acrescentando ácido

acético glacial, que reduz o pH da mistura, conseguindo maior penetração no nidus

da MAV. O n-butil-cianoacrilato aniônico, em comparação ao polímero radical de

n- butil-cianoacrilato (n-butil-cianoacrilato +metacriloxisulfolane) nas embolizações

testadas em porcos, foram idênticos quanto à taxa de oclusão; ao passo que o

caminho radical do polímero com cianoacrilatos diminuiu a histotoxicidade, com

uma adesividade menos segura contra paredes vasculares (LEVRIER et al., 2003).

Um caso de embolização de aneurisma foi descrito por Misser et al. (2005), em que

um aneurisma micótico intracraniano secundário a endocardite infecciosa foi

embolizado com sucesso com uso de N-butil-cianoacrilato. George et al. (1994)

descreveram a embolização em tumores craniofaciais hipervascularizados, como

angiofibroma, hemangiopericitoma ou paraganglioma, usando n-butil-cianoacrilate

em 21 pacientes, com punção direta, obtendo ótimos resultados em termos de

desvascularização.

Gonzalez et al. (2000) avaliou a eficácia e a segurança do etil-cianoacrilato como

um adesivo para fixação do "flap" ósseo das craniotomias. Este estudo contou com

uma centena de craniotomias consecutivas em pacientes com idades superiores a 16

anos, em que o "flap" de osso foi fixado com etil-2-cianoacrilato. A osteosíntese e

qualquer complicação, em todos os casos, foram seguidas clinicamente e

radiologicamente durante 3 meses. A observação clínica e radiográfica demonstrou

que a osteosíntese foi produzida em 100 % dos casos sem complicações

relacionadas a este procedimento. Esta técnica comprovou, pelo seu estudo, estar

segura, rápida, e fácil realizar, com a estabilidade imediata do osso implantado no

local da craniotomia e obtendo resultado estético excelente.

Em experimentos com nervo periférico, Choi et al. (2004) usaram ciático de ratos

para anastomoses termino-terminal, comparando o uso de cianoacrilato com junção

epineural em suturas com nylon 10-0. Observaram diferenças significativas na

regeneração entre os dois grupos, considerando o cianoacrilato como alternativa

para técnica de sutura em anastomose micro neural. Pineros-Fernandez et al. (2005)

analisou histologicamente 2 grupos de ratos em que os nervos peroneus foram, em

um primeiro grupo, seccionados e fixados com 2-octil-cianoacrilato e em outro

grupo, realizado sutura com nylon. O primeiro grupo mostrou uma maior

regeneração axonal em relação ao segundo e nenhuma manifestação de toxicidade

de tecido neste grupo. Nenhuma deiscência ocorreu durante o estudo de 6 meses. O

uso do adesivo encurtou o tempo de anastomose de 12 minutos para 4 minutos. Seus

resultados indicaram superioridade com o uso do adesivo 2-octil-cianoacrilato nas

anastomoses de nervo, sendo seguro e eficaz, quando comparados com o uso de

suturas.

Em cirurgia experimental, o adesivo de ester de cianoacrilato é útil na cirurgia

experimental em fechamento de incisões de músculo e pele em roedores e em

outros animais, segurando cânula em seu lugar, e fixando acrílico dental ao osso.

Stickrod et al. (1984) comenta sobre a grande utilidade nos laboratórios,

informando que, encontraram também importância, independentemente da técnica

da aplicação, na utilização do cianoacrilato nos fechamentos das feridas .

Apesar dos selantes apresentarem indicações em neurocirurgia com finalidade de

reparos nas craniotomias, defeitos nas trepanações e cranioplastias (HEISS et al., 2006),

nenhum estudo com cianoacrilatos relatando a sua eficácia e segurança da utilização em

falha dural foi encontrada na literatura.

O propósito desta investigação experimental, sobre o uso de cianoacrilatos, é

introduzir na prática neurocirúrgica, um método alternativo de reparo e reforço de sutura

dural, atuando como tratamento e profilaxia da fístula liquórica, situação esta, com risco de

mortalidade.

2.3.2 Toxicidade

Os derivados do cianoacrilato foram usados como adesivos cirúrgicos por muitos

anos. Os derivados de cadeia mais curta (metil- e etil-cianoacrilato) comprovaram ser

histotóxicos. Os derivados de cadeia mais longa (butil-e isobutil- cianoacrilato) são muito

menos histotóxicos. Muitos cirurgiões continuam usando etil-2-cianoacrilato apesar da

disponibilidade de derivados menos tóxicos, tal como butil-2-cianoacrilato (TORIUMI et

al., 1990; VINTERS et al., 1985).

No estudo de Toriumi et al. (1990), foi realizada uma avaliação comparativa de

histotoxicidade entre o etil cianoacrilato e o butil-2cianoacrilato, usando-se, como modelos

os enxertos de osso colhidos da parede anterior do seio maxilar que foram colocados em

uma abertura no subcutâneo e colados à cartilagem auricular no coelho. A colas foram

usadas em orelhas opostas, e os animais sacrificados em 1, 2, 4, 12, 24, e 48 semanas. A

análise do butil-2-cianoacrilato, comparado com etil-2-cianoacrilato, revelou o mínimo de

inflamação quando esta cola foi usada na região entre enxerto ósseo de seio maxilar e a

cartilagem, nas orelhas de coelhos . Já o etil-cianoacrilato teve uma reação tecidual muito

maior, com seroma, necrose tissular, reações histológicas de processo inflamatório e

presença de reação crônica de corpo estranho, com a presença de células gigantes. Neste

mesmo trabalho, foi observado que o etil-2-cianoacrilato foi completamente degradado

dentro de 12 meses, enquanto o butil 2-cianoanoacrilato ainda estava presente com 1 ano de

avaliação histopatológica. (TORIUMI et al., 1990). A análise histológica revelou ainda, em

outro trabalho dos mesmos autores, que havia o mínimo de inflamação quando foram

usados a cola butil-2-cianoacrilato numa região pouco vascularizada, entre enxerto de osso

e cartilagem, diferentemente de regiões vascularizadas como o tecido celular subcutâneo

(TORIUMI et al .,1991).

Os cianoacrilatos e os seus homólogos têm várias aplicações médicas, dentais e

comerciais como adesivos. O uso crescente destes selantes sintéticos na odontologia, em

particular como um adesivo ou cola, causou a inquietação quanto à sua toxicidade potencial

em seres humanos. A toxicidade informada dos cianoacrilatos é rara no local de trabalho

dental, mas pode manifestar-se, de acordo com Leggat et al.(2003, 2004) através de

condições como urticária, dermatite de contato e outras dermatoses. Os autores advertem ao

pessoal que usa adesivos à base de cianoacrilatos que se deve evitar o contato direto com

estes selantes e o uso apropriado de medidas protetoras pessoais. É necessária a

manutenção dos mais altos níveis da umidade, e a otimização da ventilação da sala, usando

ar condicionado no ambiente de trabalho, que pode ser útil na redução, ao mínimo da

toxicidade destes adesivos de cianoacrilatos voláteis. Na verdade existe um caso relatado na

literatura de crise asmática associada ao uso de cianoacrilatos (YACOUB et al., 2005).

Gagnaire et al. (2003) avaliaram, durante um período de 60 minutos, em ratos, a

presença de bradipnéia expiratória, indicativa da irritação das vias aéreas superiores durante

a exposição nasal ao metil-2-cianoacrilato, etil-2-cianoacrilato, isopropil-2-cianoacrilato e

vapores de 2-metoxietil-2-cianoacrilato. A irritação do trato respiratório superior causou

uma redução dependente de concentração na função respiratória. No mesmo artigo, os

autores comentaram a presença de irritação ocular, com lacrimejamento, em humanos

expostos ao metil e etil-2-cianoacrilato.

Wang e Martin (2003) apresentaram o caso de uma mulher de 39 anos que aplicou a

cola de cianoacrilato de cadeia curta e de uso comercial à sua ponta do dedo, como um

tratamento de pele seca. Ela desenvolveu uma necrose de espessura da pele do polegar que

foi complicada por uma grande infecção secundária. Esta necrose resultou da degradação

do polímero cianoacrilato, segundo o autor, com liberação do formaldeído, durante esta

degradação, causando histotoxicidade local. Este dano exigiu uma cobertura local com

enxerto, que cicatrizou lentamente, sem causar maiores seqüelas. Este mesmo caso foi

comentado por DaCruz (2004), chamando a atenção para se evitar o uso de cianoacrilato de

cadeia curta, que é de uso industrial, em uso médico.

Duvvi et al., em 2005, descreveram um caso de um homem de 47 anos, que fazia

tratamento de polipose nasal, com uso nasal de esteróide. Acidentalmente, confundindo

com a sua medicação nasal, instilou cianoacrilato comercial, em ambas as narinas. Ele deu

entrada na emergência, apresentando dor severa e completa obstrução nasal bilateral. Os

autores conseguiram a remoção da cola das cavidades e descreveram métodos da retirada

de cola na superfície de pele, que geralmente implicam na aplicação de solventes

específicos como gamabutirolacetona, acetona para remover esmalte de unha, acetona pura,

tricloroetano, tolueno, xileno, nitrometano, e cloreto de metila. O paciente não teve

nenhuma seqüela.

Yýlmaz e Yýlmaz (2005) reportaram o primeiro caso de ingestão de

cianoacrilato de cadeia curta, de uso comercial, em criança na literatura inglesa. Até então,

não se sabia as conseqüências sobre a boca, laringe, faringe, esôfago e o resto do trato

gastro intestinal. A criança evoluiu muito bem, sem nenhuma seqüela, apesar do risco de

obstrução das vias aéreas superiores, sendo acompanhada até 6 meses. As observações

feitas pelos autores, na emergência, foram:

1. permeabilidade das vias aéreas, retirando partes de cola é o primeiro passo.

2. O vômito não é contra-indicado depois da ingestão de cianoacrilato.

3. O cianoacrilato não leva a queimadura ou perfuração da mucosa; mesmo se

acontecer, é branda.

4. A cola endurecida que cobre a mucosa pode ser retirada, levantando-a com uma

espátula.

Porém, Thumwanit e Kedjarune (1999) comentaram que a reparação feita por

pacientes em suas próprias próteses acrílicas, quando usam um adesivo de cianoacrilato de

cadeia curta, seja etil ou metil-cianoacrilatos, são expostas a substâncias tóxicas lançadas da

cola e que são tóxicos a fibroblastos orais humanos. Este lançamento de substâncias pode

persistir durante, pelo menos, duas semanas. Giray et al., (1993) estudaram a citotoxicidade

do adesivo n-butil-2-cyanoacriato em procedimentos cirúrgicos orais, e encontraram efeito

antibacteriano nas bactérias do local da aplicação, produzindo efeitos citotóxicos e

citopáticos nas culturas de célula.

Ciapetti et al. (1994) investigaram a citotoxicidade de três cianoacrilatos

comercialmente disponíveis quanto à morfologia de célula, crescimento de célula e inibição

de crescimento bacteriano (S. aureus), e concluiu que todos os adesivos de cianoacrilato

testados foram citotóxicos e inibiram a proliferação das células. Nesta pesquisa de

biocompatibilidade foram usados produtos comerciais com ésteres de alquila-2-

cianoacrilatos. Este mesmo grupo estudou a citotoxicidade do N-butil-cianoacrilato e

informaram que foi severa a citotoxicidade quando as colas não estavam diluídas, mas

aceitável quando as colas foram diluídas. Ao contrário, a compatibilidade no sangue foi

aceitável para o uso intravascular das colas (MONTANARO et al., 2001).

Evans et al. (1999) estudando, in vitro, citotoxicidade de quatro adesivos

cianoacrilatos em culturas de células derivadas de tendões humanos, concluiram que todos

os quatro são citotóxicos, até em concentrações tão baixas como 1.7 %, junto ao período

experimental de até 18 semanas. Eles também concluíram que tais adesivos não poderiam

ser convenientes para unir tendões cortados por causa de sua toxicidade inicial e de longo

prazo, podendo impedir o processo lento de cura dos tendões.

Fernandez-Urrusuno et al. (1995) determinou que a administração intravenosa

crônica de nanopartículas de polialquilcianoacrilato carregada de droga levou à

hepatotoxicidade, que foi reversível quando o tratamento foi suspenso. Shermak et al.

(1998) determinou que a cola de butil-2-cianoacrilato, para fixação em cirurgia

craniofacial, foi comparável à fixação com placas e parafusos quanto à cicatrização de osso

e inflamação dos tecidos moles sem uma resposta inflamatória marcada ao polímero.

Maw et al. (2000) afirmaram que uma grande quantidade de octil-cianoacrilato

colocado no ouvido médio de uma cobaia não causou nenhuma alteração morfológica ou

evidência funcional de toxicidade no interior do ouvido médio. Contudo, a análise

histopatológica da mucosa do ouvido médio demonstrou uma variável branda a moderada

reação de corpo estranho, sem evidência de ulceração da mucosa ou necrose. Os outros

cianoacrilatos, entretanto, mais do que octil-cianoacrilato causaram uma variável

ototoxicidade. Eles, além disso, concluíram que este novo adesivo é um instrumento

promissor na cirurgia otológica. Contudo, Zikk et al. (1990) investigou o efeito ototóxico

do adesivo butil-2-cianoacrilato no ouvido médio, e concluiu que ele foi um material

ototóxico no implante e não deve ser usado na cirurgia reconstrutiva de ouvido médio.

A citotoxicidade presente com o uso cirúrgico do alquil-2-cianoacrilatos pode ser

mediada por aumento local da produção de tromboxane, levando a agregação plaquetária

(PAPATHEOFANIS, 1989). Já o mecanismo de citotoxicidade dos adesivos metil e os

isobutil-2-cianoacrilatos pode ser pela origem de hidroperóxidos de lipídios que ativam a

prostaglandina e a biossíntese de tromboxano que participam na oxidação e lise da

membrana celular. Tal mecanismo pode contribuir para compreensão dos eventos

trombóticos, associando-se com a necrose observada na aplicação desses adesivos nos

tecidos in vivo (PAPATHEOFANIS, 1989).

Em estudo experimental em ratos, Ayyildiz et al. (2006) mostraram danos

produzidos por adesivos aos túbulos seminíferos testiculares limitando a espermatogênese

em seu uso neste local. Irregularidade da túnica albugínea em um quarto dos testículos e

calcificação em 1 testículo também foi observada, apesar da cicatrização perfeita nos

tecidos uretrais e esponjoso, onde pode ser prescrito sua aplicação clínica.

Os adesivos que contêm cianoacrilato são usados em muitos procedimentos

cirúrgicos, inclusive fechamento de feridas cirúrgicas de pele e reforço de reparos de

aneurismas intracranianos (MICKEY, SAMSON , 1981; MISSER et al., 2005). Kitoh et al.

(2002) relataram em uma mulher de 61 anos, que desenvolveu febre de 38.7º, rigidez de

nuca e eosinofilia no líquido cerebroespinal com leucograma normal, depois de uma

cirurgia de aneurisma intracraniano. Como a paciente apresentava defeito dural durante o

fechamento, pela aderência ao osso durante a abertura, foram usados substituto da dura-

máter, cianoacrilato, fio de sutura de nylon e clips de aneurisma como substâncias com

potenciais alergênicos. Suspeitaram de meningite alérgica devido ao uso de uma substância

estranha. Foi observada a reação positiva ao metil-2-cianoacrilato, num teste alérgico, o

ingrediente principal do produto adesivo de tecido, contendo cianoacrilato usado naquela

cirurgia. Esta substância pode ter causado a meningite alérgica posoperatória. Foi

administrada à paciente, prednisolona em uma dose oral inicial de 60 mg/dia. Logo depois

do início deste tratamento, as dores de cabeça e a febre desapareceram. A dose foi então

gradualmente reduzida, e a febre desapareceu.

Mesmo os estudos mais preliminares, que usaram derivados mais tóxicos do adesivo

de cianoacrilato, mostraram uma intensa reação inflamatória e histotoxicidade (HALE ,

ELLIS 1968; GENNARO , MOREIRA, 1976; KIRKEGAARD et al., 1980). Esta reação é

devida ao resíduo de cianeto e ao calor lançado quando ocorre a polimerização do

monômero (AGARWAL et al., 1998). Manzano et al. (2007) analisando as alterações em

porcos, com a ingesta de dieta rica em cianeto em diferentes doses(0.2, 4.0 e 6.0mg /Kg de

peso/dia) observou, em 70 dias, efeitos hepatotóxicos, nefrotóxicos , neurotóxicos e

também sobre o pâncreas e tireóide.

Outra atribuição da histotoxicidade local dos polímeros de cianoacrilatos seria a

produção de formaldeído como o subproduto da degradação hidrolítica, a menos que o

nível acumulado na área tratada seja abaixo do limiar tóxico. A taxa de produção de

formaldeído é reduzida proporcionalmente ao comprimento de grupos alquila e ao peso

molecular do polímero cianoacrilato. Como podemos observar, os adesivos de tecido

sintéticos usados são, como se segue, na ordem crescente : metil, etil, n-butil e isobutil, n-

heptil n-octil e n-decil, sendo estes últimos mais bem tolerados (TORIUMI et al., 1990,

TORIUMI et al., 1991, TSENG et al., 1990, REFOJO et al., 1971).

O uso intravascular não está isente de riscos, Kutlu et al. (2004) relataram um caso

de um paciente que apresentou embolia pulmonar depois de uma aplicação de n-butil-

cianoacrilato a uma mistura de lipiodol, na veia dorsal profunda do pênis e Pelz et al.

(1995) descreveram casos de embolia pulmonar sintomática, secundária à embolização de

malformação arteriovenosa cerebral com cianoacrilato líquido. Estes autores analisaram as

razões dessas complicações, descrevendo técnicas preventivas. Os registros clínicos de 182

pacientes embolizados com a cola de cianoacrilato, desde 1978, no tratamento das

malformações arteriovenosas cerebrais, foram levantados e procurados evidências de

complicações pulmonares sintomáticas. Originalmente, os iso-butil-2-cianoacrilato e mais

tardiamente, o n-butil-cianoacrilato, foram usados em todos os pacientes. Nos seus

resultados, três pacientes tiveram sintomas pulmonares dentro de 48 horas da injeção de

cola. Um paciente com uma malformação arteriovenosa frontal esquerda fez embolização

com uma mistura isobutil-2-cianoacrilato/pantopaque/ ácido acético, desenvolvendo-se,

depois, uma dor de peito pleuritica severa, após 2 dias. Outro paciente, com uma

malformação arteriovenosa temporal esquerda e ainda um outro com uma malformação

arteriovenosa cerebelar esquerda fez embolização com misturas de n-butil-2-

cianoacrilato/lipiodol. Após a injeção, tosse, dor pleurítica no peito e saliva sangrenta

desenvolveram-se em ambos os casos, dentro de 24 horas. Dois pacientes tiveram uma

baixa significante em pO

. Nenhuma técnica de detenção de fluxo foi usada para alguma

das injeções, nesses três pacientes. Todos os pacientes demonstraram modificações

significativas no raio x de tórax e exames tomográficos do tórax. Todos foram tratados de

modo conservador e recuperaram-se espontaneamente. Estes autores descreveram que as

complicações pulmonares sintomáticas podem ocorrer depois da injeção da cola de

cianoacrilato, em particular quando os sistemas de entrega, sem detenção de fluxo, são

usados em alto fluxo, em lesões cerebrais vasculares, e concluíram que as técnicas que

usam ácido acético para atrasar tempo de polimerização e técnicas “de sanduíche”, nas

quais a cola é empurrada com a dextrose são também mais suscetíveis a esta complicação.

O mais novo derivado, 2-octil-cianoacrilato, com uma cadeia mais longa, polimeriza

mais lentamente e assim, durante esta reação, aquecem pouco os tecidos e mais lentamente.

Teoricamente parece ser de muito baixa toxicidade. Contudo, como mostrado neste estudo,

não é totalmente livre das propriedades adversas inflamatórias dos produtos mais recentes.

Embora possa ser aconselhado para uso superficial, parece ser impróprio para o tratamento

em anastomoses do colon. É o que concluiu Tarik et al., 2004, mostrando que a aplicação

do 2-octil-cianoacrilato, comparado com a sutura, não é vantajoso na fase inicial da

cicatrização da anastomose colônica experimental, tanto normal como na anastomose de

alto risco, dado ao retardo da cicatrização, podendo até ser prejudicial numa fase posterior,

provavelmente devido à reação inflamatória contínua.

Nitsch et al. (2005) analisaram os efeitos tóxicos na cultura de célula do novo

adesivo tecidual, o octil-2-cianoacrilato. Este cianoacrilato de cadeia longa foi comparado

com o etil-2- cianoacrilato de cadeia curta e com o butil-2-cianoacrilato, que foram usados

por muitos anos para o fechamento de pele. Dois testes celulares foram usados in vitro. No

teste, a utilização de chapas de cobre, cobertas com os três tipos de cianoacrilatos, serviram

para avaliar a estabilidade dos adesivos de pele polimerizados. As incisões bilaterais na

pele do pescoço, em pequenos porcos, foram aproximadas em um lado com 2-octil-

cianoacrilto. Do outro lado, as suturas convencionais foram aplicadas. Depois que os

porcos foram sacrificados, as amostras de pele resultantes foram testadas para a força

elástica em sua estabilidade na ferida. As amostras da derme dos porcos foram

cuidadosamente colhidas e histomorfologicamente analisadas. Um exame clínico, depois do

exame da dissecção de nódulo linfático submandibular, avaliou a sua aplicação em seres

humanos. Os testes de cultura de células foram usados para mostrar os efeitos tóxicos dos

três cianoacrilatos. Em um teste de cobre, octil-2-cianoacrilato foi mais estável do que o etil

e butil-cianoacrilatos. A quebra de força na ferida foi 30 % menor, 28 dias depois da

operação, com o novo produto, do que com suturas. Na microscopia eletrônica, o octil-2-

cianoacrilato não mostrou nenhuma desvantagem quanto à regeneração de tecido e

nenhuma histotoxicidade. Para a cirurgia plástica, os autores, com seu trabalho, comentam

que este novo adesivo de pele, atualmente é uma verdadeira alternativa, com resultados

atraentes, comparando com a sutura convencional.

Aumento do uso de adesivos cianoacrilato como cola e material cirúrgico

levantaram dúvidas sobre a sua toxicidade potencial. A literatura médica é cheia de artigos

que indicam a sua segurança ou toxicidade. Contudo, geralmente, os cianoacrilatos são bem

tolerados pelas pessoas, sem efeitos adversos a longo prazo (Yýlmaz; Yýlmaz ,2005).

A introdução comercial de octil-2-cianoacrilato, como um adesivo de tecido de uso

médico, foi destinada para ser um método rápido, indolor, sem suturas no fechamento de

lacerações simples e de feridas cirúrgicas. A eficiência e por isso, a vantagem econômica

potencial deste material levou a novas investigações de outras indicações possíveis. Esta

cola foi usada agora em mais de 100 ocasiões diferentes de aplicações "fora da sua

indicação", inclusive reparo nasal, fixação de enxerto de pele, otoplastia temporária, selante

de feridas, e outras formas do fechamento de ferida. As complicações são praticamente não

existentes, e não houve nenhuma evidência de histotoxicidade. O papel deste material como

um instrumento reconstrutivo importante ainda não foi delineado completamente, mas

parece não ter nenhuma contra-indicação, se usado sensatamente (HALLOCK, 2001)

Valor do produto

Em comparação aos adesivos biológicos, que têm o problema do seu elevado

valor comercial, inviabilizando a sua utilização de forma rotineira na maioria dos hospitais

brasileiros, Osmond e Quinn (1995) comentaram que o custo do cianoacrilato é altamente

atraente, com uma média de preço material de 1.00 dólar por aplicador, ao contrário do

preço de tampões nasais existentes e de agentes hemostáticos, que apresentam valor

superior, chegando a centenas de dólares. Além do mais, sendo eficaz no cenário clínico, o

uso de octil-cianoacrilato atual, não necessitaria de qualquer visita clínica posterior, que

muitas vezes é necessária com os outros métodos terapêuticos aplicados em cirurgia

pediátrica. Da mesma forma Ogus, et al. (2002) observaram, no seu Grupo II, que dezoito

casos de mediastinite em que os esternos foram tratados e fixados com acréscimo do

cianoacrilato, este produto mostrou ser eficaz na diminuição da mediastinite e complicações

das feridas esternais, relacionado a baixo preço e diminuição da estadia hospitalar. Em se

tratando de valores recentes, o tubo de 2-octil-cianoacrilato, atualmente, custa em torno de

$31,00 (trinta e um dólares americanos), sendo considerado um preço significativamente

menor que o selante de fibrina (www.activeshopper.com/product/search, 2007).

OBJETIVOS

3-OBJETIVOS

3.1 Objetivo Geral:

1. Analisar o comportamento do selante de cianoacrilato sobre a dura-máter como

produto auxiliar do seu fechamento e como profilático de fístula liqüórica.

3.2 Objetivos Específicos

1. Testar a toxicidade dermal do selante.

2. Investigar o efeito do cianoacrilato sobre a dura-máter através de estudo

anatomopatológico em tempos diferentes.

3. Avaliar a temperatura dos animais antes e depois da aplicação dos selantes.

4. Analisar efeito histocitotóxico sobre o sistema nervoso central.

5. Investigar o efeito inflamatório e infeccioso diretamente na ferida cirúrgica com uso

interno do selante sintético, assim como, a evolução ponderal.

6. Comparar o efeito da redução da histotoxicidade tecidual com uso de

antiinflamatório não hormonal em um grupo de animais, com o grupo que também

usou o selante de cianoacrilato sem antiinflamatório.

7. Trazer uma contribuição para o armamentário neurocirúrgico, reduzindo custos.

MATERIAL E MÉTODOS

4 MATERIAL E MÉTODOS

4.1 Local da pesquisa

A pesquisa foi realizada obedecendo as diretrizes e normas regulamentares de

pesquisa envolvendo animais e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal

(CEPA) sob o número 0108/06, em João Pessoa, no biotério Thomas George do

Laboratório de Tecnologia Farmacêutica (LTF) da UFPB.

4.2 Animais

Foram utilizados 66 coelhos de raça Nova-Zelândia albinos machos adultos, com

idade variando de 5 a 7 meses e pesos variando entre 2000g e 4000g (média de 2802,7 e

DP= 474,8) provenientes do Biotério Thomas George (LTF). Dois coelhos adicionais, que

morreram de overdose anestésica foram excluídos do experimento. Os animais, antes e

durante a experimentação, foram alimentados com dieta normoproteica e normocalórica

padronizada para espécie, fornecida pelo Biotério do LTF. Os animais tiveram acesso livre

a água e comida, tanto no pré como no pós-operatório.

4.3 Material selante utilizado

Foram utilizados dois selantes, um biológico e um sintético, para o experimento

proposto:

4.3.1 Selante de fibrina

O adesivo selante de fibrina, usado como um controle no experimento, foi o

Beriplast® P que é um composto formado por fibrinogênio humano altamente purificado,

concentrado e pasteurizado; fator XIII e trombina humana que são reconstituídos em

solução com agente antifibrinolítico aprotinina e com solução de cloreto de cálcio,

respectivamente.

A embalagem de Beriplast® P contém dois Combi-sets e o sistema de aplicação

básico denominado Pantaject ( figura 1).

Cada combi-set é um conjunto selado em condições estéreis, constituído por dois

frascos conjugados por um sistema de transferência automático. Este sistema permite que o

produto seja reconstituído sem a abertura do invólucro, preservando a esterilidade e

aumentando a vida útil do produto.

Figura 1- Selante de fibrina Beriplast P ®, mostrando os 2 combi-set a esquerda e o

pantaject a direita

. Fonte: www.gehospitalar.com.br/medicamentos.htm.

O combi-set 1 – azul – é constituído pelo concentrado de fibrinogênio e fator XIII e

pela solução de aprotinina como solvente.

O combi-set 2 – vermelho – é constituído pelo concentrado de trombina e pela

solução de cloreto de cálcio, como solvente.

O produto está disponível nas apresentações de 0.5ml, 1ml e 3ml.

4.3.2 Selante de cianoacrilato

O adesivo selante sintético, usado para teste no experimento, foi o 2- octil-

cianoacrilato (Dermabond-High Viscosity, Ethicon, Norderstedt), na apresentação de alta

viscosidade. É apresentado em forma líquida, com viscosidade como xarope, que

polimeriza em minutos em contato com o ar, água e sangue.

O produto é comercializado com um aplicador de uso único com 0,5 mL de octil-

cianoacrilato contido num invólucro plástico (figura 2). O aplicador foi usado como

sugerido pelo fabricante.

Figura 2-Selante de cianoacrilato, apresentando ponta e aplicadores diferentes.

. Fonte:

www.medipost.be/Disposable%20sutures.htm.

4.4 Estudo da toxicidade dermal

Foi testada a toxicidade aguda em duas espécies, usando o 2-octil-cianoacrilato na

superfície cutânea do pavilhão auricular de 6 coelhos e 6 cobaios, com exposição dermal

simples por 24 horas e observação por um período de duas semanas.

4.5 Análise da temperatura corporal

A análise da temperatura dos animais foi realizada antes do procedimento cirúrgico,

no 1º, 2º, 3º e 7º dias pós-cirúrgicos nos coelhos sacrificados no 7º dia e também no 30º e

60º dias , quando estes coelhos foram sacrificados nestes dias. A via retal foi a escolhida

para análise, tendo como parâmetros normais fisiológicos de temperatura corporal no

coelho, de acordo com a literatura, os valores de 38,6º a 40,1ºC ( SUTHERLAND et al.,

1958).

4.6 Evolução ponderal

Todos os animais foram pesados antes do procedimento cirúrgico, no 1º, 2º e 3º dias

de pós-operatório e antes de serem sacrificados no 7º, 30° e 60º dias.

4.7 Protocolo experimental

Com a finalidade de observar o comportamento do cianoacrilato como selante nas

lesões durais e profilaxia da fistula liquórica, utilizamos 66 coelhos seguindo as normas de

assepsia e anti-sepsia para um procedimento neurocirúrgico. Todo material cirúrgico,

incluindo campos operatórios, foram esterilizados em autoclaves no biotério Thomas

George.

Os animais foram submetidos a anestesia geral venosa com Tiopental 1g, diluído em

40mL de solução fisiológica 0,9%NaCl. Inicialmente foram feitos 2,5 mL da solução

anestésica intravenosa após acesso à veia marginal da orelha do coelho, segundo Ghiraldini

et al. (1998), podendo ser suplementada com doses adicionais quando necessário. Estes

coelhos anestesiados foram mantidos em ar ambiente. Os animais foram posicionados em

decúbito ventral, numa caixa de contenção, tendo a cabeça fixada (Figura 3).

Figura 3. Fotografia do coelho de raça Nova-Zelândia, albino, macho, adulto,

posicionado em decúbito ventral, numa caixa de contenção, onde são realizadas as

craniotomias.

Após tricotomia, assepsia e anti-sepsia com poli-vinil-pirrolidone (PVPI)

degermante e colocação dos campos operatórios estéreis, os animais foram submetidos à

incisão em ferradura com base temporal sempre a direita e realizada com craniótomo

manual (Codman®), broca de 3,5mm e limitador do tipo out-stop (Figura 4). A trepanação

frontal, com craniectomia fronto-parieto-temporal, mediu aproximadamente 1 cm de

diâmetro( Figura 5).

Figura 4. Fotografia do craniótomo manual da Codman®, com limitador na broca.

Figura 5. Fotografia evidenciando trepanação frontal direita, com craniectomia

fronto-parieto-temporal de 1 cm de diâmetro no crânio do coelho.

Em seguida à lesão dural de 0,5 mm (Figura 6), realizu-se acorreção com sutura

usando fio de Mononylon 6-0, sob magnificação de 6x de aumento com lupa Niths®. A

lesão foi reforçada ou não, com o selante de cianoacrilato ou selante de fibrina. O retalho

músculo-cutâneo foi fechado, sutura contínua, em bloco com fio Mononylon 4-0, não tendo

sido feita nenhuma tentativa de se reparar a falha óssea resultante da craniectomia (Figura

7).

Figura 6. Fotografia evidenciando lesão dural de 0,5 mm, na região frontal direita

da cabeça do coelho após craniectomia fronto-parieto-temporal.

Figura 7. Fotografia evidenciando sutura contínua fronto-parietal direita, em bloco

com fio Mononylon 4-0.

4.7.1 Divisão dos grupos

Os animais foram divididos em 6 grupos: no grupo experimental A, utilizou-se a

cola sintética 2-octil-cianoacrilato e os animais foram sacrificados com 7, 30 e 60 dias

da cirurgia, denominados de grupo A7, A30 E A60; um grupo experimental B,

utilizou-se a cola biológica, selante de fibrina e os animais foram sacrificados com 7,

30 e 60 dias da cirurgia, denominados de grupo B7, B30 e B60; o grupo experimental

C, correspondendo ao controle cirúrgico sem uso de cola, com os animais sacrificados

com 7, 30 e 60 dias da cirurgia, denominados de C7, C30 e C60; no grupo

experimental D, o selante sintético foi colocado sobre o tecido cerebral e os coelhos

foram sacrificados com 7 dias, após a cirurgia, denominado de D7 e finalmente, um

grupo experimental E, onde utilizou-se a cola sintética 2-octil-cianoacrilato e ácido

acetil-salicílico (AAS) via oral (10 mg/ kg de peso, dose segundo Baumer et al.,

2006), sendo os animais sacrificados em 7 dias pós-cirúrgicos, denominado de E7.

Todos os animais da pesquisa foram submetidos a estudo anatomopatológico.

4.7.2 Manutenção dos animais no pós-operatório e colheita de material

Após fechamento em plano único e sutura contínua com Mononylon 4-0, limpamos

o ferimento com Soro Fisiológico 0,9% e aplicamos PVPI sobre a ferida operatória. Os

animais foram transferidos para gaiolas individuais no biotério (Figura 8) e sacrificados

com injeção de Diazepan de 5 mg por dose, em dias determinados anteriormente.

Figura 8. Fotografia evidenciando os animais em gaiolas individuais no biotério.

Após o sacrifício, foi retirada em bloco a porção da dura-máter que continha ou não,

a aplicação dos selantes, seja biológico ou sintético, sendo a peça fixada em formol a 10%

(Figura 9).

Figura 9. Fotografia evidenciando a cabeça do coelho com a craniectomia fronto-

parieto-temporal direita, fixada em formol a 10 %.

4.7.3 Preparação do material para exame histológico

Os tecidos que envolviam a dura-máter, bem como os hemisférios cerebrais

correspondentes, foram retirados cuidadosamente, colocados em recipientes separados e

fixados em formol a 10%, corados pela técnica de Hematoxilina-Eosina e rotulados como

A, B, C, D, E, de acordo com o grupo experimental, mais uma fração cujo numerador

significa o número de ordem do animal e o denominador, o dia em que se procedeu o

sacrifício. Assim, A6/60 significa o sexto coelho tratado com a cola sintética e sacrificado

em 60 dias.

4.7.4 Parâmetros histológicos analisados

A análise microscópica visou observar a possibilidade de rejeição ou assimilação do

produto bem como o grau de processo inflamatório adicional à agressão cirúrgica. Foram

comparados as dura-máter dos coelhos operados sem selante, com aquelas reforçadas com

selante biológico ou sintéticos, e principalmente, o comportamento destas duas últimas

entre si.

Os achados histológicos seguiram a seguinte terminologia, adotada por Pereira

(1982) no intuito de investigar a rejeição da substância em estudo:

VASCULARIZAÇÃO: presença de capilares de tecido de granulação ou do tipo adulto.

FIBROBLASTOS: presença de células com aparência de fibroblastos morfologicamente

fusiformes ou estrelados.

REAÇÃO INFLAMATÓRIA AGUDA: presença de polimorfonucleares neutrófilos

acompanhados de fibrina ou de outros polimorfonucleares.

INFILTRAÇÃO DE MONUCLEARES: presença de células com aparência de linfócitos,

plasmócitos ou macrófagos, sem especificação da predominâcia de alguma delas.

GIGANTÓCITOS: presença de policariontes do tipo corpo estranho.

HEMORRAGIAS: presença de hemácias íntegras no interstício.

As alterações anteriores foram anotadas seguindo a escala numérica de Phillips et

al., 1992 e Kleinpaul e Bincas, 2005: se ausentes ( grafadas com 0) , se presente discreta

( grafada com +), presente moderada (grafada com + +), presente abundante ( grafada com

+ + +).

4.8 Análise estatística

Foram realizadas análises descritivas quando nenhum teste estatístico de

significância era adequado ou a simples composição de valores era insuficiente para a

tomada de conclusões. Aplicou-se o programa estatístico Statistical Package for Social

Sciences (SPSS), versão 8.0 para Windows na análise estatística. Para comparações

estatísticas entre os pesos médios inicial e final, para cada grupo, usou-se o teste não

paramétrico de Wilcoxon. O teste t de student foi utilizado para comparar as médias das

variáveis entre os grupos controle e estudo. Para o estudo entre os animais de um mesmo

grupo, nos seus respectivos períodos pós-operatórios, e para o estudo de diferentes grupos

em um mesmo período, foi aplicado o teste não paramétrico de Mann-Whitney, quando

apropriado. Os testes de Kruskal-Wallis e ANOVA foram usados para várias amostras

independentes. A probabilidade de significância em todos os procedimentos estatísticos foi

designada por “p”, o qual foi comparado com nível de significância de 0,05 ou igual 5 %.

RESULTADOS

5. RESULTADOS

O teste de toxicidade aguda com exposição dermal simples, usando o 2-octil-

cianoacrilato na superfície cutânea do pavilhão auricular de 6 coelhos e 6 cobaios e

observada por 24 horas, não mostrou sinais de hiperemia, edema ou alteração da

temperatura local. Na observação por um período de duas semanas, não foram

encontrados, alem das alterações citadas, nenhum sinal de necrose ou infecção local. Foi

verificado que após a primeira semana, a cola aplicada se desprendeu naturalmente em

todos os animais.

Dos 66 coelhos analisados, todos sobreviveram aos experimentos. Não foi

observado nenhum caso de deiscência de ferida operatória, abscesso ou outros sinais de

infecção.

As medidas da temperatura (ºC) em busca de reação pirogênica ao produto sintético

2 octil-cianoacrilato ( Grupo A) comparando com o produto biológico ( Grupo B) e sem

uso de produtos , controle (Grupo C) encontram-se na Tabela 1. Os dados são apresentados

como medidas descritivas estatísticas (média, desvio padrão (DP), mínimo (Mín.) e

máximo (Máx.) ) para a temperatura observada no experimento com os coelhos nos dias da

cirurgia ( dia 0), 1º, 2º, 3º, 7º, 30º e 60º. Observou-se pouca variação nestas medidas por

grupo controle, B e A e por dia.

Tabela 1- Medidas descritivas da temperatura ( ºC), por dia e por grupo.O grupo B usou

cola biológica e o A, 2-octil-cianoarilato.

Grupo

Controle B A

Dia

Média DP Mín. Máx. Média DP Mín. Máx. Média DP Mín. Máx.

0 39,4 0,23 39,2 39,8 39,5 0,39 39,1 40,1 39,5 0,12 39,4 39,7

1 39,4 0,31 38,8 39,7 39,2 0,65 38,1 40,0 39,6 0,10 39,4 39,7

2 39,4 0,42 38,6 39,8 39,5 0,38 39,2 40,2 39,5 0,05 39,5 39,6

3 39,3 0,33 38,7 39,6 39,5 0,42 39,1 40,2 39,5 0,12 39,3 39,6

7 39,3 0,36 38,6 39,6 39,5 0,38 39,2 40,2 39,4 0,19 39,1 39,6

30 39,2 0,30 38,8 39,6 39,1 0,98 37,1 39,8 39,2 0,18 38,9 39,4

60 39,2 0,30 38,7 39,4 39,3 0,35 38,9 39,9 39,5 0,23 39,1 39,7

A Tabela 2 apresenta as medidas descritivas estatísticas Média, Desvio padrão (DP),

mínimo e máximo para a temperatura observada nos dias da cirurgia ( dia 0), e nos dias

pós-cirúrgicos 1, 2, 3 e 7 para os grupos onde a cola sintética foi usada diretamente no

cérebro dos coelhos (Grupos D) e em que foi administrado o ácido acetil-salicílico durante

o uso do produto sintético no reforço dural (Grupo E).

Tabela 2- Medidas descritivas da temperatura (ºC), por dia e por grupo. O grupo D usou o

2-octil-cianoacrilato sobre o cérebro, e o E, após o fechamento dural, usou AAS.

D E

Dia

Média DP Mín. Máx. Média DP Mín. Máx.

0 39,5 0,3 39,2 40,0 39,8 0,3 39,4 40,3

1 39,6 0,1 39,4 39,8 39,7 0,2 39,6 40,2

2 39,6 0,2 39,4 39,8 39,7 0,3 39,3 40,3

3 39,6 0,2 39,4 39,9 39,7 0,3 39,3 40,1

7 39,7 0,2 39,4 39,9 39,6 0,3 39,4 40,1

O Gráfico 1 mostra a temperatura média para os dias 0 (T0), 1 (T1), 2 (T2), 3 (T3) e

7 (T7) nos grupos Controle, A, B, D e E. Observa-se nos grupos D e E as maiores

temperaturas médias. Os grupos Controle, A e B mostram temperaturas médias mais

baixas.

Gráfico 1: Temperatura média (ºC) por grupo e por dia. Os valores estão expressos com

média ± DP. O grupo B usou cola biológica e o A, 2-octil-cianoarilato. O grupo D usou o

2-octil-cianoacrilato sobre o cérebro, e o E ,após o fechamento dural, usou AAS.

No Gráfico 1, comparando isoladamente os grupos controle, B e A, observa-se que

o grupo controle apresenta as menores temperaturas médias. Os grupos A e B apresentam

temperaturas médias maiores porém dentro dos valores normais (não febril).

A Tabela 3 apresenta medidas descritivas estatísticas para a temperatura média dos

grupos Controle, B, A, D e E e para todos os grupos juntos. O Gráfico 2 mostra os valores

médios da temperatura por grupo.

Tabela 3- Medidas descritivas da temperatura (ºC), por grupo.(considerou todos os dias 0,

1, 2, 3 e 7). . O grupo B usou cola biológica e o A, 2-octil-cianoarilato. O grupo D usou o

2-octil-cianoacrilato sobre o cérebro, e o E ,após o fechamento dural, usou AAS.

Medidas estatísticas descritivas

Grupo

Média Desv. padrão Mínimo Máximo

Controle 39,3 0,30 38,6 39,8

B 39,4 0,50 37,1 40,2

A 39,5 0,10 38,9 39,7

D 39,6 0,21 39,2 40,0

E 39,7 0,27 39,3 40,3

Todos os

grupos

39,5 0,31 38,1 40,3

De acordo com o Gráfico 2, observa-se que a maior temperatura média ocorreu nos

grupos D e E. O grupo A apresentou temperatura média superior em uma diferença muito

pequena (um décimo apenas) ao grupo controle e B e inferior aos demais grupos.

Gráfico 2: Temperatura média ( ºC) por grupo. Os valores estão expressos com média ±

DP. O grupo B usou cola biológica e o A, 2-octil-cianoarilato. O grupo D usou o 2-octil-

cianoacrilato sobre o cérebro, e o E ,após o fechamento dural, usou AAS.

A Tabela 4 apresenta as medidas estatísticas médias, desvio padrão (DP), mínimo e

máximo da temperatura corporal durante os dias 0 (T0), 1 (T1), 2 (T2), 3 (T3) e 7 (T7) dos

grupos Controle e D . Observamos, no grupo Controle, as temperaturas médias mais baixas.

O grupo de estudo D apresentou temperaturas médias mais altas, contudo equivalente a

valores normais (não febril). O modelo ANOVA foi usado com medidas repetidas (dias) e

temperatura como uma variável dependente. Conforme este teste, há evidência estatística

na qual a temperatura média variou significativamente no grupo D, durante os dias do

experimento. Podemos admitir a hipótese estatística na qual a temperatura média neste

grupo não é o mesmo nos dias 0, 1, 2, 3 e 7 (p=0.009).

Observamos no grupo Controle que as temperaturas não foram, por meio da

estatística, significativamente diferentes durante os dias (p=0.711).

Tabela 4-. Medidas descritivas da temperatura (ºC) diária do grupo. O grupo D usou o 2-

octil-cianoacrilato sobre o cérebro.

Grupo Controle Grupo D

Dia

Media DP Mín. Máx. Media DP Mín. Máx.

0 39,4 0,23 39,2 39,8 39,5 0,3 39,2 40,0

1 39,4 0,31 38,8 39,7 39,6 0,1 39,4 39,8

2 39,4 0,42 38,6 39,8 39,6 0,2 39,4 39,8

3 39,3 0,33 38,7 39,6 39,6 0,2 39,4 39,9

7 39,3 0,36 38,6 39,6 39,7 0,2 39,4 39,9

A temperatura nos dias 0, 1, 2, 3 e 7 não apresentam diferenças estatísticas nos

grupos A e E, segundo o teste de Mann-Whitney (Valor-P> 0,05). Pode-se concluir que

não há diferença estatística nas temperaturas destes dias nos grupos A e E.

Utilizou-se o modelo de Análise de Variância (ANOVA) com medidas repetidas

(dias) e temperatura como variável dependente.

De acordo com a Análise de Variância, para a temperatura avaliada nos dias 0, 1, 2,

3 e 7, no grupo controle, há evidência estatística de que a temperatura média não varia de

forma significativa ao longo dos dias do experimento. Admite-se a hipótese estatística de

que a temperatura média neste grupo é igual nos dias 0, 1, 2, 3 e 7 (Valor-P > 0,05).

Da mesma forma, a temperatura média não varia de forma significativa nos grupo B

e A ao longo dos dias do experimento. Admite-se a hipótese estatística de que a

temperatura média, nestes grupos, é igual nos dias 0, 1, 2, 3 e 7 (Valor-P > 0,05).

Já no grupo D, há evidência estatística de que a temperatura média varia de forma

significativa ao longo dos dias do experimento. Admite-se a hipótese estatística de que a

temperatura média neste grupo não é igual nos dias 0, 1, 2, 3 e 7 (Valor-P < 0,05). Neste

caso, o dia 0 (zero) apresentou menor temperatura média (39,5º) o último dia apresentou a

maior temperatura média. O teste de Friedman confirmou a diferença de temperatura por

dia (Valor-P = 0,038 < 0,05).

Utilizou-se o modelo de Análise de Variância (ANOVA) com medidas repetidas

(dias) e temperatura como variável dependente no grupo E. Observou-se que há evidência

estatística de que a temperatura média não varia de forma significativa neste grupo ao longo

dos dias do experimento. Admite-se a hipótese estatística de que a temperatura média neste

grupo é igual nos dias 0, 1, 2, 3 e 7 (Valor-P > 0,05).

A Tabela 5 apresenta as medidas estatísticas descritivas, média, desvio padrão (DP),

mínimo e máximo para o peso (g) inicial médio e peso final médio para os dias 7, 30 e 60.

Observa-se, no grupo controle, que nos dias 7 e 30 houve ganho de peso enquanto que aos

60 dias, houve uma diminuição do peso médio. No grupo B houve aumento de peso, sendo

que aos 60 dias este aumento foi pouco acentuado. No grupo A, ocorreu aumento de peso

médio em todos os dias.

Tabela 5- Medidas descritivas do peso (g) por dia e por grupo. O grupo B usou cola

biológica e o A, 2-octil-cianoarilato

Grupo

Controle B A

Dia

Fase

Média DP Mín. Máx. Média DP Mín. Máx. Média DP Mín. Máx.

7 Inicial 2516,7 271,4 2000 2800 2733,3 463,6 2400 3600 2316,2 147,2 2200 2600

Final 2650,0 104,9 2500 2800 2833,3 480,3 2600 3800 2363,3 149,9 2200 2600

30 Inicial 2833,0 361,5 2400 3400 2750,0 251,0 2300 3000 2533,3 206,6 2300 2800

Final 2873,3 351,4 2400 3400 2933,0 320,4 2500 3300 2766,7 233,8 2500 3100

60 Inicial 3058,3 620,0 2150 4000 2700,0 368,8 2100 3000 2673,3 324,1 2200 3000

Final 2891,2 393,0 2905 2940 2778,3 282,2 2270 3100 3000,0 419,5 2600 3800

Gráfico 3 Variação do peso (g) dos animais, inicial médio e peso final médio para os dias

7, 30 e 60. Os valores estão expressos como média ± DP. . O grupo B usou cola biológica e

o A, 2-octil-cianoarilato

No Gráfico 3 confirma-se a observação feita na Tabela 5, de que no grupo A,

ocorreu aumento de peso médio em todos os dias analisados. No grupo B houve aumento

de peso, sendo que aos 60 dias este aumento foi pouco acentuado. No grupo controle, nos

dias 7 e 30 houve ganho discreto de peso, enquanto que aos 60 dias, houve uma diminuição

do peso médio.

Analisando as medidas estatísticas descritivas (média, desvio padrão (DP), mínimo

e máximo para o peso inicial médio e final médio) para os grupos Controle, B e A, durante

os primeiros 7 dias, observa-se, no grupo Controle, um pequeno aumento de peso (0,07%),

e nos grupos B e A, um aumento de peso razoável, respectivamente B = 4,41% e A =

8,04%. O peso médio quase não variou no grupo controle e apresentou aumento nos grupos

B e A.

A tabela 6 apresenta comparações estatísticas para os pesos médios inicial e final

para cada grupo, através do teste t-Student. Conforme já observado na Tabela 5 e Gráfico

3, confirma-se pelo método estatístico que não ocorreu variação significativa de peso no

grupo controle, B, D e E. . O grupo A apresentou ganho de peso médio significativo

(Valor-P < 0,05). Considerando o nível de significância de 10%, os grupos Controle, B e A

apresentam aumento significativo de peso (Valor-P < 0,10).

Tabela 6- Medidas descritivas do peso por grupo e comparação do peso (g) inicial e final

pelo teste t-Student. . O grupo B usou cola biológica e o A, 2-octil-cianoarilato. O grupo D

usou o 2-octil-cianoacrilato sobre o cérebro, e o E, após o fechamento dural, usou AAS.

Medidas estatísticas descritivas Teste - t

Grupo

Fase

Média Desv. Pad. Mínimo Máximo Estat. Valor-P

Inicial 2802,7 474,8 2000 4000

Controle

Final 2804,8 312,6 2230 3400

1,595

0,064

Inicial 2727,8 339,2 2100 3600

Final 2848,2 354,7 2270 3800

1,556

0,069

Inicial 2507,8 269,5 2200 3000

Final 2710,0 384,3 2200 3800

3,218

0,002

Inicial 2516,7 421,5 2000 3000

Final 2406,7 298,4 2200 3000

0,806

0,228

Inicial 2466,7 121,1 2300 2600

Final 2446,7 184,0 2200 2700

0,346

0,372

Conforme já observado na Tabela 6 e Gráfico 3, analisando comparações

estatísticas para os pesos médios inicial e final, para cada grupo, através do teste não

paramétrico de Wilcoxon, confirma-se que ocorreu variação significativa de peso mediano

apenas no grupo A.

A Tabela 7 apresenta medidas estatísticas descritivas do peso inicial e final para os

grupos Controle, B, A, D e E e com todos os grupos juntos (Total), em 7 dias. O Gráfico 4

mostra o peso médio inicial e final por grupo.

Tabela 7 -Medidas descritivas do peso (g) por grupo. . O grupo B usou cola biológica e

o A, 2-octil-cianoarilato. O grupo D usou o 2-octil-cianoacrilato sobre o cérebro, e o E

,após o fechamento dural, usou AAS.

Medidas estatísticas descritivas

Grupo

Média Desv. padrão Mínimo Máximo

Inicial 2802,7 474,8 2000 4000

Controle

Final 2804,8 312,6 2230 3400

Inicial 2727,8 339,2 2100 3600

Final 2848,2 354,7 2270 3800

Inicial 2507,8 269,5 2200 3000

Final 2710,0 384,3 2200 3800

Inicial 2516,7 421,5 2000 3000

Final 2406,7 298,4 2200 3000

Inicial 2466,7 121,1 2300 2600

Final 2446,7 184,0 2200 2700

Inicial 2645,3 375,9 2000 4000

Total

Final 2722,1 359,3 2200 3800

Observa-se, no Gráfico 4, que ocorreu aumento pequeno de peso médio nos grupos

controle, B e A. Nos grupos D e E ocorreu perda de peso médio em sete dias.

Gráfico 4: Peso (g) médio inicial e final por grupo. Os valores estão expressos com média

± DP. . O grupo B usou cola biológica e o A, 2-octil-cianoarilato. O grupo D usou o 2-octil-

cianoacrilato sobre o cérebro, e o E ,após o fechamento dural, usou AAS.

100

A Tabela 8 apresenta as medidas estatísticas descritivas, média, desvio padrão

(DP), mínimo e máximo do peso (g) médio inicial e o peso médio final durante o dia 7 e a

utilização do teste de t-Student, do grupo Controle comparado com o grupo D, onde foi

utilizado o 2-octil-cianoacrilato sobre o cérebro. Podemos observar que no dia 7, o grupo

Controle, os animais tinham ganhado peso.

Tabela 8- As medidas descritivas, média, desvio padrão (DP) do peso mínimo e máximo

para o peso (g) médio inicial e o peso médio final durante o dia 7, utilizando o teste t-

Student. O grupo D usou o 2-octil-cianoacrilato sobre o cérebro.

Medidas descritivas t -test

Grupo

Fase

Media SD Mín. Máx. Estast. Valor-p

Inicial 2802,7 474,8 2000 4000

Controle

Final 2804,8 312,6 2230 3400

1,595

0,064

Inicial 2516,7 421,5 2000 3000

Final 2406,7 298,4 2200 3000

0,806

0,228

A Gráfico 5 ilustra as diferenças do peso inicial e final. O peso médio no grupo Controle

quase não variou, e a comparação das médias inicial e final não foi estatísticamente

significante (p=0.064), mas diminuiu no grupo D. O grupo D apresentou uma redução do

peso médio que não foi significante, usando teste de t-Student para comparar o peso médio

inicial e final (p=0,228).

101

Gráfico 5. Peso (g) Médio Inicial e Final dos grupo Controle e D. O grupo D usou o 2-

octil-cianoacrilato sobre o cérebro.

Observa-se, no Gráfico 6, que o peso médio do grupo A aumentou enquanto que o

peso médio do grupo E diminuiu. O teste de Mann-Whitney, com estatística de teste 12,5 e

Valor-P = 0,397 não apresentou diferença estatística, que pode ser atribuída ao pequeno

tamanho da amostra.

Gráfico 6: Peso médio inicial e final dos grupos A e E. . O grupo A usou o 2-octil-

cianoarilato. O grupo E usou o 2-octil-cianoacrilato, após o fechamento dural, e usou AAS.

102

A Tabela 9 apresenta medidas descritivas estatísticas de variáveis histológicas por

grupo e por dia. O fibroblasto apresenta maior valor médio no grupo controle e no grupo B.

A reação inflamatória aguda ( RIA ) nos grupos A e E. O valor médio do gigantócito foi

nulo em todos os grupos. A maior vascularização média ocorreu no grupo controle, seguido

dos grupos E, B e A. A menor média de hemorragia ocorreu no grupo A e E.

TABELA 9- Medidas descritivas da alteração histológica por dia e por grupo. O grupo B

usou cola biológica e o A, 2-octil-cianoarilato. O grupo D usou o 2-octil-cianoacrilato sobre

o cérebro, e o E ,após o fechamento dural, usou AAS.

Dias

7 dias 30 dias 60 dias

Grupo

Variável

histológica

Média DP Média DP Média DP

Fibroblasto 2,17 0,98 0,0 1,0 0,0 0,0

RIA 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Infilt. Mon. 1,0 1,1 0,33 0,52 0,0 0,0

Gigantócito 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Vascularização 2,17 0,98 0,50 0,55 0,5 0,55

Controle

Hemorragia 1,17 0,75 0,0 0,0 0,0 0,0

Fibroblasto 1,50 0,84 1,0 0,90 0,0 0,0

RIA 0,33 0,52 0,0 0,0 0,0 0,0

Infilt. Mon. 0,33 0,86 0,0 0,0 0,0 0,0

Gigantócito 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Vascularização 1,17 0,41 0,33 0,52 0,33 0,52

Hemorragia 1,33 1,03 0,0 0,0 0,0 0,0

Fibroblasto 1,17 0,75 1,0 0,89 0,17 0,41

RIA 0,67 0,82 0,0 0,0 0,0 0,0

Infilt. Mon. 0,50 0,55 0,50 0,5 0,0 0,0

Gigantócito 0,0 0,50 0,0 0,0 0,0 0,0

Vascularização 1,0 0,63 1,17 0,41 1,0 0,0

Hemorragia 1,0 0,63 0,17 0,41 0,0 0,0

Fibroblasto 0,83 0,41 - - - -

RIA 0,83 1,17 - - - -

Infilt. Mon. 0,50 0,55 - - - -

Gigantócito 0,0 0,0 - - - -

Vascularização 1,33 0,52 - - - -

Hemorragia 0,83 0,98 - - - -

103

Comparando as variáveis histopatológicas por cada dia ( 7, 30 e 60 ), dos grupos

Controle, B e A pelo teste de Kruskal-Wallis, observa-se que em todos os grupos não

ocorreu diferença significativa por dia (Valor-P > 0,05). Se o nível de significância adotado

fosse 10%, a única variável histopatológica diferente por grupo seria a Vascularização. O

grupo controle é o mais vascularizado e o grupo A o menos vascularizado.

O modelo de ANOVA, com uma classificação (grupos: controle, A e B) para cada

variável histológica, foi aplicada para cada dia 7, 30 e 60 do experimento para avaliar

diferenças no grau de alteração histológica na dura-máter de cada unidade experimental por

grupo. Observa-se que a vascularização apresenta resultado significativo no 7º e 60º dias. O

teste de Tukey comprova que no 7º dia a menor vascularização ocorreu no grupo A e a

maior no grupo Controle, não ocorrendo diferença significativa entre os grupos A e B. No

60º dia, a menor vascularização ocorreu no grupo B e a maior no grupo A, porém, a

diferença entre os grupos A e B são da ordem de 0.5, inferior à unidade utilizada para

avaliar qualitativamente a vascularização ( 0 = ausência de vascularização; 1 = discreta

vascularização ; 2 = moderada; 3 = intensa vascularização).

De acordo com o Gráfico 7, o fibroblasto ocorre de forma decrescente ao longo dos

grupos Controle (maiores valores) , B e A, e que os valores de B se assemelham ao

comportamento dos valores de A.

A RIA ocorre na presença da cola, seja esta biológica (B) ou sintética (A).

A Vascularização ocorre com maior intensidade no grupo controle, sendo pouco

intensa nos grupos B e A.

104

Gráfico 7: Diagrama de caixa (Box Plot) para as variáveis histológicas Fibroblasto,

Reação inflamatória aguda (RIA) e Vascularização.

O Gráfico 8, demonstra o comportamento das variáveis histológicas, tendo a

celularidade expressa segundo Phillips et al., 1992 e Kleinpaul e Bincas, 2005, no sétimo

dia do experimento. Observou-se que um aumento do fibroblasto ocorre nos grupos

Controle (maiores valores) , B e A, e que os valores de B se assemelham ao comportamento

dos valores de A.

A RIA ocorre na presença da cola, seja esta biológica (B) ou sintética (A).

105

A Vascularização ocorre com maior intensidade no grupo controle, sendo pouco

intensa nos grupos B e A. Não houve presença de gigantócitos nos grupos estudados nesta

data.

Variáveis Histológicas- 7 dias

0,5

1,5

2,5

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

CBA

Grupo

Celularidade

Gráfico 8: Variáveis histológicas Fibroblasto, Reação inflamatória aguda (RIA), Infiltrado

moonucear, Gigantócitos, Vascularização e Hemorragia por dia 7, por grupo.

A celularidade está expressa segundo Phillips et al., 1992 e Kleinpaul e Bincas, 2005.

O Gráfico 9 demonstra o comportamento das variáveis histológicas, tendo a

celularidade expressa segundo Phillips et al., 1992 e Kleinpaul e Bincas, 2005, no

trigésimo dia do experimento, observando-se o aumento do fibroblasto nos grupos B e A,

e que os valores de B se assemelham ao comportamento dos valores de A.

A RIA que ocorreu na presença da cola, seja esta biológica (B) ou sintética (A), no

dia 7, já não se observa no dia 30 do experimento.

106

A Vascularização ocorre com maior intensidade no grupo A. Não houve presença de

gigantócitos nos grupos estudados nesta data.

Variáveis Histológicas- 30 dias

0,2

0,4

0,6

0,8

1,2

1,4

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

CBA

Grupo

Celularidade

Gráfico 9: Variáveis histológicas Fibroblasto, Reação inflamatória aguda (RIA), Infiltrado

moonucear, Gigantócitos, Vascularização e Hemorragia por dia 30, por grupo.

A celularidade está expressa segundo Phillips et al., 1992 e Kleinpaul e Bincas, 2005.

O Gráfico 10 demonstra o comportamento das variáveis histológicas, tendo a

celularidade expressa segundo Phillips et al., 1992 e Kleinpaul e Bincas, 2005, no

septuagésimo dia do experimento, observando-se um pequeno aumento do fibroblasto que

ocorre no grupo A.

A Vascularização ocorre com maior intensidade no grupo A. O teste de Tukey

comprova que, no 60º dia, a menor vascularização ocorreu no grupo B e a maior no grupo

107

A, porém, a diferença entre os grupos A e B são da ordem de 0.5, inferior à unidade

utilizada para avaliar qualitativamente a vascularização.

Não houve presença de gigantócitos nos grupos estudados nesta data.

Variáveis Histológicas- 60 dias

0,2

0,4

0,6

0,8

1,2

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

Fibroblasto

RIA

Infilt. Mon.

Gigantócito

Vascularização

Hemorragia

CBA

Grupo

Celularidade

Gráfico 10: Variáveis histológicas Fibroblasto, Reação inflamatória aguda (RIA),

Infiltrado moonucear, Gigantócitos, Vascularização e Hemorragia por dia 60, por grupo.

A celularidade está expressa segundo Phillips et al., 1992 e Kleinpaul e Bincas, 2005.

O processo de cicatrização da dura-máter, avaliado por infiltração de célula

inflamatória, neovascularização, e atividade fibroblástica, não se diferenciou

significativamente entre os três grupos nos sétimos, trigésimos e sexagésimos dias (p>

0.05). As Figuras 10a e 10b mostram claramente o comportamento histológico quanto a

proliferação fibroblástica e as Figuras 10c e 10d a RIA, no sétimo dia de sacrifício dos

animais que usaram selantes.

108

Figura 10-a. Fotomicrografia histológica da dura-máter obtida no grupo A, no sétimo dia.

Corada com Hematoxifilina e Eosina (H e E), ampliação original X 400. Proliferação

fibroblástica(++) no grupo A (animal-A3). b. Fotomicrografia histológica da dura-máter

obtida no grupo B, no sétimo dia. H e E, ampliação original X 400. Proliferação

Fibroblástica (++) no grupo B (animal-B5)

Figura 10c. Fotomicrografia histológica de espécime l obtidos no grupo A no sétimo dia. H

e E, ampliação original X 400. RIA(+) no grupo A( animal-A3).d. Fotomicrografias

histológica de espécime obtido no grupo B no sétimo dia. H e E, ampliação original X 400.

RIA(+) no grupo B (animal B3).

a b

c d

109

Não houve também nenhuma diferença entre os grupos quanto à infiltração de

célula mononuclear (P> 0.05), corpo estranho (p> 0.05), e hemorragia (P> 0.05).

Os resultados do estudo histopatológico dos cérebros dos 6 coelhos do grupo D,

como mostrado na Figura 11, mostram o cérebro normal (Figura 11a) e a presença da

necrose focal em três dos córtex dos animais, com a infiltração mononuclear (50 %) (Figura

11b e 12). Foi notado que só um cérebro não teve nenhuma alteração (Figura 11A). Outro

aspecto histopatológico diferente foi astrocitose (figura 13) e em dois animais foi

encontrado proliferação fibroblástica meningea (figura 14) na área onde a cola foi aplicada.

Não houve nenhum abscesso cerebral ou outras infecções em tecidos adjacentes.

Figura 11a. Fotomicrografia histológica de espécime obtido no grupo D no sétimo dia. H e

E, ampliação original X 400. Cérebro Normal ( animal D1).b. Fotomicrografia histológica

de espécime obtido no grupo D no sétimo dia. H e E, ampliação original X 400. A presença

de necrose focal no córtex dos animais, com infiltração mononuclear (animal D2).

110

Figura 12. Fotomicrografia histológica de espécime obtido no grupo D, no sétimo dia. H e

E, ampliação original X 400.. A presença de necrose focal no córtex dos animais, com

infiltração mononuclear (animal D6).

Figura 13. Fotomicrografia histológica de espécime obtido no grupo D no sétimo dia. H e

E, ampliação original X 400. Astrocitose ( animal D5).

111

Figura 14. Fotomicrografia histológica de espécime obtido no grupo D no sétimo dia. H e

E, ampliação original X 400. Proliferação fibroblástica meníngea ( animal D3).

De acordo com a Tabela 10, as variáveis histopatológicas nos grupos A e E, utilizando o

teste Mann-Whitney não apresentou diferença estatística significativa (Valor-P > 0,05). Pode-se

concluir que não há diferença estatística nas variáveis histopatológicas dos grupos A e E.

Tabela 10- Comparação das variáveis histopatológicas nos grupos A e E utilizando o teste

Mann-Whitney. O grupo A foi submetido a aplicação da cola 2-octil-cianoarilato e o E também,

porém adicionalmente recebeu AAS.

Histologia Mann-Whitney Valor-P

Fibroblastos 13,0 0,485

RIA 17,5 0,937

Infiltrado Mono 18,0 1,000

Gigantócito 18,0 1,000

Vascularização 13,0 0,485

Hemorragia 15,5 0,699

Em 2 animais do grupo E observamos hemorragia local (Figura 15). Apesar de ser atribuído

inicialmente ao uso do AAS, também verificamos este mesmo achado em 2 animais do grupo A.

112

Figura 15. Fotomicrografia histológica de espécime obtido no grupo E no sétimo dia. H e

E, ampliação original X 400. Hemorragia(++) ( animal E4).

113

DISCUSSÃO

114

6. DISCUSSÃO

Alguns procedimentos neurocirúrgicos têm uma alta taxa de morbidade e

mortalidade em conseqüência da presença de fistula liqüórica.

Como alternativas, selantes tissulares ou adesivos têm sido usados como reforço nas

suturas durais, servindo como método terapêutico e profilático nas fistulas liquóricas

(VANDEARK et al. 1970 , MARTINOWITZ et al. 1993, SHAFFREEY et al. 1990,

HOLLANDER, SINGER, 1999).

Atualmente, o valor da unidade de 2-octil-cianoacrilato, que é de $ 31,00 (trinta e

um dólares americanos), apresenta-se significativamente menor do que o do valor do

selante de fibrina (www.activeshopper.com/product/search, 2007). Este último produto, não

é disponibilizado de rotina para pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS), justamente

pelo seu valor elevado.

Foi usado um modelo em coelho para testar 3 diferentes técnicas de fechamento

dural, tendo objetivo de determinar qual foi o método significativamente superior para levar

a um fechamento dural resistente a passagem de água. Também foi avaliada a

histotoxicidade tecidual, através da resposta inflamatória e reação de corpo estranho no

sítio da aplicação, com mínimo dano dural e dos tecidos adjacentes. A separação dos

animais em 2 grupos adicionais, permitiu avaliar a neurotoxicidade do 2-octil-cianoacrilato

diretamente sobre o cérebro dos coelhos em estudo, e, com a administração de

antiinflamatório não esteroidal (ácido acetil salicílico) para testar se haveria redução da

115

citotoxicidade tecidual, em comparação com um grupo que usou a cola de cianoacrilato no

fechamento dural.

Dentre os dois adesivos utilizados neste estudo, um foi o adesivo biológico, dos

quais o mais conhecido é o adesivo de fibrina Beriplast P®. Este, normalmente, é utilizado

em situações onde se quer reforçar a sutura dural profilaticamente ou tratar a fístula

liqüórica existente. É um produto complexo, derivado de plasma, que vem sendo utilizado

em escala cada vez maior, como adesivo tissular biodegradável para deter ou controlar

sangramentos ou para propiciar fechamento hermético a prova de ar ou líquido em diversas

situações cirúrgicas (RADOSEVICH et al., 1997; ROUSOU , ENGEMAN ,

BREYER,1980; MENOVSKY, DE VRIES, BLOSS, 1999).

O outro adesivo, usado no experimento, foi um adesivo sintético, um cianoacrilato

de cadeia longa, o 2-octil-cianoacrilato, semelhante ao n-butil-cianoacrilato, são menos

tóxicos e mantém uma adesão mais forte do que os cianoacrilatos de cadeia mais curta,

(metil, etil) que são mais reativos e têm uma maior toxicidade. O n-butil-cianoacrilatos no

sítio da aplicação, produz uma resposta inflamatória branda e há reação de células gigantes

tipo de corpo estranho e é biodegradável. O 2-octil-cianoacrilato é bem mais estável, tem

maior flexibilidade e também mantem uma adesão mais forte. Estes adesivos também são

degradados muito mais lentamente do que butil-cianoacrilatos e são considerados atóxicos

(TORIUMI et al., 1991). Não há, atualmente, nenhum relatório da toxicidade sistêmica

associada com o uso de 2-octil-cianoacrilatos (HOLLANDER, SINGER, 1999), nem

relatos na literatura com uso deste produto, principalmente na forma mais viscosa, sendo

utilizada experimentalmente como selante nas lesões da dura-máter e profilaxia da fístula

liquórica.

116

Agarwal et al., 1998, analisando em um estudo experimental 20 ratos, estudando

modificações histopatológicas, depois do uso da cola biológica e sintética em enxertos

durais, notaram uma reação inflamatória intensa que foi observada com ambas as colas,

persistindo até a décima primeira semana de observação.

Ozisik et al. (2006) usaram um modelo animal em rato para testar 4 técnicas de

fechamento dural diferentes. Usando um cianoacrilato de cadeia curta, o metil-metacrilato,

um de cadeia longa, o n-butil-cianoacrilato, uma cola de fibrina e laser de CO(2),

concluíram que a cola de fibrina foi o material mais seguro, porém, com um risco de

vazamento de líquor, que foi mais alto do que n-butil-cianoacrilatos (25 % contra 12.5 %)

mas, mesmo assim, foi considerado aceitável. As técnicas com metil-metacrilato e o laser

de CO (2) foram inadequadas para parar a fístula dural.

Caim et al., 1988, investigaram as forças relativas do reparo dural usando técnicas

de sutura convencional, sutura complementada com adesivo tissular, e com o adesivo

tissular sozinho. Eles observaram que os defeitos da dura-máter de cadáver, reparadas com

a sutura sozinha escoaram na pressurização dentro dos limites fisiológicos, enquanto

aquelas complementadas com adesivos de tecido falharam quando submetidos a mais altos

níveis de pressurização. Em outras palavras, eles mostraram que as técnicas de suturas

contínuas e interrompidas simples, usadas in vitro, em amostras de dura-máter humanas,

não conseguiram manter um selo impermeável na pressurização dentro da variedade

fisiológica normal. Porém, quando as técnicas de sutura idênticas foram reforçadas com

cola de fibrina ou polímero cianoacrilato, estas forças, in vitro, foram aumentadas de 7 a 22

vezes, respectivamente. No mesmo trabalho, na prova in vitro, realizada em coelhos da raça

Nova Zelândia, chegaram a mesma conclusão. Diferentemente da nossa pesquisa, as seções

117

histológicas obtidas no sítio do reparo dural, tratadas com o polímero cianoacrilato (etil-2-

cianoacrilato), apresentaram respostas inflamatórias significantes, inclusive com

diminuição da espessura da dura-máter, gliose e necrose cortical, enquanto as seções

histológicas observados no nosso experimento, demonstraram uma resposta inflamatória

mínima, com o uso do cianoacrilato de cadeia longa, 2 octil-cianoacrilato e semelhante à

reação tecidual apresentada com o uso do selante adesivo de fibrina.

É provável que as diferenças existentes entre os nossos resultados eos destes autores

se deva à utilização de materiais selantes diversos ( CAIM et al., 1988). Utilizaram um

cianoacrilato de cadeia curta, o etil-2-cianoacrilato, que tradicionalmente se mostrou tóxico.

Outra diferença é que foi usado uma forma líquida de cianoacrilato, diferente do nosso, que

possuia alta viscosidade, reduzindo o risco de escoar pela dura-máter e chegar ao cérebro,

podendo lesar o manto cortical. Estes autores também observaram diferenças nas falhas de

pressões, entre as amostras in vitro da dura-máter de cadáver humano e da dura-máter do

coelho tratadas com métodos idênticos. Os autores atribuem essas diferenças às diversas

espessuras da dura-máter entre as duas espécies.

Toriumi et al. (1991), estudaram o butil-2-cianoacrilato, que foi aplicado entre um

enxerto de osso e a cartilagem, em uma orelha de coelho, e também adjacente ao tecido

celular subcutâneo bem-vascularizado, sem enxerto, na orelha oposta. A análise histológica

revelou mínima ou quase nenhuma inflamação, quando a pequena quantidade da cola foi

usada na região não-vascularizada, entre enxerto de osso e a cartilagem auricular.

Contudo, a implantação subcutânea, que esteve em contato com o tecido bem-

vascularizado, resultou no aumento da inflamação aguda e prolongou a reação de corpo

estranho com células gigantes. No nosso estudo, demonstramos que o 2 octil-cianoacrilato

118

elícita mínima histotoxicidade quando usado na sutura da dura-máter de coelhos. Isto

ocorre porque este tecido tem uma estrutura fibrosa e com pouca vascularização em

comparação com o tecido celular subcutâneo.

A dura-máter humana, sendo uma membrana protetora que recobre o cérebro,

apresenta uma estrutura fibrosa que, com a idade, apresenta modificações de espessura de

0.3 para 0.8 mm. Ela compõe-se principalmente de tecido conjuntivo rico em fibras

colágenas, que são imersos em fluido amorfo (intersticial) (ZYABLOV et al., 1982;

BARON et al., 1978). A camada colágena é a camada principal da dura-máter humana,

sendo responsável por mais de 90 % da sua espessura. Por isso, as suas propriedades óticas

são principalmente definidas pelas propriedades ótica da camada colágena. É importante

observar que os limites abruptos entre as camadas superiores, médias, e as mais inferiores

são ausentes. Assim, segundo a sua estrutura, a dura-máter humana é mais fechada que a

esclera e a derme de pele. A diferença principal entre a estrutura de esclera e a dura-máter é

a presença da pequena rede bifurcada de vasos sanguíneos nesta última (ZYABLOV et al.,

1982).

Os estudos que usaram derivados mais tóxicos do adesivo cianoacrilato (como

moléculas de cadeia mais curtas, metil, etil) mostraram histotoxicidade e uma reação

inflamatória intensa e fibrose ( CAIN et al.,1988; OZISIK et al., 2006; AGARWAL et al.,

1998). Esta reação é devido ao resíduo de cianeto e ao calor lançado quando o monômero

polimeriza (AGARWAL et al., 1998). Uma outra causa de citotoxicidade dos cianoacrilatos

é a quantidade na produção de formaldeído, que é reduzida quando o comprimento dos

grupos alquila e do peso molecular do polímero cianoacrilato cresce. Então, este mais novo

derivado, 2-octil-cianoacrilato, com uma cadeia mais longa, polimeriza mais lentamente.

119

Assim, além de produzir menos formaldeído, lança o calor aos tecidos mais lentamente.

Teoricamente ele não é tóxico (NITSCH et al., 2005; TSENG et al., 1990; REFOJO et

al.,1971). O polímero cianoacrilato produz o formaldeído como subproduto da degradação

hidrolítica, só causando histotoxicidade se o nível acumulado na área tratada for acima do

limiar tóxico (TSENG et al. 1990; REFOJO et al.,1971).

Como mostrado no nosso estudo, a pequena aplicação de 2-octil-ciano-acrilato para

o reforço dural, ou para a correção da fístula liqüórica preexistente, quase não apresenta as

propriedades inflamatórias adversas das colas mais antigas, comportando-se, como mostra

o estudo do processo cicatricial da dura-máter, (avaliado por infiltração de células

inflamatórias, neovascularização e atividade dos fibroblastos) sem diferença significativa

entre os três grupos estudados, nos sétimos, trigésimos e sexagésimos dias (p> 0.05).

Também não houve nenhuma diferença entre os grupos quanto à infiltração de célula

mononuclear (P> 0.05), corpo estranho (p> 0.05), e hemorragia (P> 0.05).

Também usamos um modelo de coelho para testar e avaliar a histotoxicidade pela

resposta inflamatória e a reação da aplicação da cola sintética atual, 2-octil-cianoacrilato,

sobre o cérebro, sabendo-se que o uso da cola biológica também tem seus fatores que

podem limitar seu uso, já que os componentes de cola de fibrina (fibrinogênio e trombina)

são extraídos do plasma humano aglomerado, e o seu uso pode permitir a transmissão de

doenças contagiosas ou induzir reações anafiláticas (SHIRAI et al, 2005; AGARWAL et al

1998). O comportamento da cola biológica, no cérebro, em animais ou pesquisa humana,

foi descrito por muitos autores (GHULAM MUHAMMAD et al., 1997; DE VRIES et al.,

2002; KASSAM et al.,2003; KASSAM et al., 2004).

120

Ghulam Muhammad et al. (1997) estudando a segurança de aplicar cola de fibrina

no cérebro e explorar novas perspectivas em cirurgias, implantou pílulas moles, feitas da

cola de fibrina nos cérebros de rato Wistar. Os resultados demonstraram que ele causa,

significativamente, a acumulação local de células mononucleares, promovendo

angiogenesis perto da ferida e não afetando os elementos gliais e neuronais.

De Vries et al. (2002) em análise semelhante, observaram no grupo em que se usou

a aplicação da cola de fibrina no cérebro, que a reação inflamatória no sétimo dia foi mais

severa no lado de cola de fibrina, quando em comparação com o lado controle. No 28º dia,

contudo, esta diferença foi resolvida. Eles concluíram que neste estudo de segurança

morfológica, a aplicação intracraniana da cola de fibrina, em um modelo de rato, não

induziu o dano cerebral adicional, nem nos nervos intracranianos, ou produziu formação de

escara tecidual .

Kassam et al. (2003 e 2004), em dois relatórios que analisam a cola de fibrina,

concluíram que esta cola biológica não induz uma resposta inflamatória evidente ou uma

resposta neurofisiológica ou histológica anormal dentro de 5 dias da sua aplicação, quando

é aplicado diretamente sobre parênquima cerebral ou sobre a medula espinal cervical de

macacos. Em uma revisão retrospectiva destes autores, é indica do que a cola de fibrina

reduz a incidência de fístula liqüórica pós-operatória, assim como, pneumoencéfalo, e

segundo ROCCHI et al.(2005) reduzindo, de forma geral, os custos.

Apesar da afirmativa ser correta, não há condições da cola biológica ser aplicada de

forma rotineira, na maioria dos hospitais públicos do Brasil, já que se trata de um produto

de valor elevado. Ademais a aplicação dos selantes de fibrina não está isenta de

complicações em seres humanos. Como já foi descrito por Lee et al. (1996 e 1997),

121

produtos contidos no selante, como a trombina, usado após uma hemorragia intra-

parenquimatosa, pode levar a edema cerebral e também pode provocar crises convulsivas

em conseqüência da toxicidade direta à célula cerebral e aumento da atividade elétrica

local, no cérebro.

Avaliando o comportamento dos cianoacrilatos sobre a superfície cortical de

coelhos, Zumpano et al. (1982) observaram necrose severa do córtex superficial, mas não

observaram adesão tecidual, usando etil-2-cianoacrilato, depois da sua aplicação sobre o

tecido cerebral. O tratamento prévio com esteróides não forneceu um efeito protetor

significante. O comportamento diferente dos cianoacrilatos, em seres humanos, foi descrito

por Radosevich et al., em 1997, depois de uma operação de aneurisma intracraniano. Uma

mulher de 61 anos desenvolveu um quadro febril, rigidez de nuca e líquido cerebroespinal

com eosinofilia. Eles suspeitaram de meningite alérgica devido a uma substância estranha.

Foi registrada uma reação positiva ao metil-2-cianoacrilato, o ingrediente principal do

adesivo do tecido usado na cirurgia. Os autores sugeriram que esta substância poderia ter

causado a meningite alérgica no pós-operatório e os sintomas melhoraram com o uso de

esteróides.

Em uma avaliação semelhante ao de Zumpano et al. (1982), mas utilizando gatos,

Diaz et al. (1978) e Hood et al. (1982), analisando os exames neuropatológicos,

descreveram a presença de astrocitose meníngea, degeneração de parede vascular,

hemorragia, e reação inflamatória, no córtex neural onde a cola sintética, etil-2-

cianoacrilato e carbohexoxymetil 2-cianoacrilato foram aplicadas. Os compostos testados

estiveram longe de satisfazer os requerimentos para seu uso com segurança.

122

A grande diferença destes resultados está no fato de, além de ser produtos de cadeia

curta, de acordo com Kaplan e Baysal (2005), o volume usado e o continente de células

onde são depositados, podem influenciar na histotoxicidade. No experimento dos mesmos

autores, a colocação de cola de cianoacrilato, e de 2 etil-cianoacrilato, em teste de

proliferação celular usando cultura de fibroblastos de comundongo L929, promoveu um

crescimento das células de 10%, quando usado o extrato diluído em 1:10. Após diluição de

1:1, houve crescimento de 30 a 45% dos fibroblastos e quando um grande número de

células foi usado, a proliferação célular superou o efeito citotóxico e resultados consistentes

não poderam ser observados.

No nosso estudo, demonstramos que 2 octil-cianoacrilato provocou menos

histotoxicidade cortical (50%), em comparação com o comportamento dos cianoacrilatos de

cadeia mais curta. Esta última cola sintética levou a 100 % de alterações histológicas

(ZUMPANO et al., 1982), quando usado no cérebro de coelhos. Provavelmente isto

aconteça, segundo o Tuimuri et al. (1991), porque o tecido cerebral é muito vascularizado e

também porque nos estudos que usaram derivados mais tóxicos do adesivo cianoacrilato

(como moléculas de cadeias mais curtas, como metil e etil) ocorre histotoxicidade, com

uma reação inflamatória intensa. Este mais novo derivado, 2-octil-cianoacrilato, com uma

cadeia mais longa, e peso molecular maior, polimeriza mais lentamente, lançando

lentamente o calor aos tecidos. É possível, segundo Diaz et al. (1978), que aquela

degradação química pode realizar-se nos adesivos fornecidos por períodos de tempo

prolongados. Na opinião de Rousou et al. (1984), os adesivos obtidos de duas fontes

diferentes podem conter adjuvantes de toxicidade diferentes.

123

Testando a histotoxicidade tecidual e analisando o comportamento dos

cianoacrilatos (2-octil-cianoacrilato) sobre o sistema nervoso periférico, os resultados do

estudo de Pineros-Fernandez et al. (2005), em anastomoses de nervos, revelaram uma

resposta baixa à toxicidade tecidual. Estes dados são conflitantes com os publicados antes

por Wieken et al.(2003), em que foi usado o butil- cianoacrilato. Neste estudo, a fibrose

retrátil extensa, gerada pela presença do butil-cianoacrilato, causou a redução do diâmetro

do nervo de 50 % a 67 %. Esta redução do diâmetro do nervo foi suficiente para prejudicar

significativamente a restauração da função, que não ocorreu no primeiro estudo citado,

quando o 2-octil-cianoacrilato foi usado.

Pineros-Fernandez et al. (2005) descreveu que o 2-octil -cianoacrilato não

apresentou sinais de toxicidade durante um estudo de seis meses, sem nenhuma deiscência,

e ainda mostraram algumas vantagens superiores à técnica de sutura, por ser de fácil uso no

campo da microcirurgia, encurtando o tempo da anastomose, e melhorando a função do

nervo, mais rapidamente do que na realização de uma sutura. Ambos os métodos utilizados,

seja com sutura, seja com o selante sintético, resultou no alinhamento aceitável, para fins de

coaptação do nervo.

Nenhuma das amostras teve o adesivo entre a anastomose nervosa e segundo o

relatório histopatológico, o mais significante achado nestes estudos foi o fato de que não

houve nenhuma evidência da toxicidade com o grupo tratado pelo 2-octil-cianoacrilato, tal

como tecido necrótico dentro do nervo ou fibrose extensa. Assim, estes autores afirmam

que a tensão superficial ou a viscosidade do adesivo ajudaram a sua permanência na

superfície de tecido nervoso. Em adição, os autores informam que esta qualidade pode fazer

124

do 2-octil-cianoacrilato um instrumento útil, especialmente em áreas cirúrgicas com acesso

difícil a instrumentos.

Todo nosso estudo foi realizado com o 2-octil- cianoacrilato de alta viscosidade,

produto este que não escorre com facilidade através da dura-máter, evitando o seu

escoamento sobre o cérebro. Em trabalho semelhante ao presente estudo, ao longo de 6

meses, Landegren et al.(2006) relataram que a sutura epineural e o uso de cola de

cianoacrilato de cadeia curta (etil-cianoacrilato), resultam, ambos, na reinnervação

funcional dos nervos motores e sensitivos, como mostrado pela recuperação do potencial

de ação nervoso, avaliada por meio da determinação da velocidade de condução motora e

sensitiva, durante o exame de eletroneuromiografia. O exame histológico também não

mostrou nos dois grupos, diferença significativa no diâmetro médio, densidade das fibras,

ou no número de axônios mielinizados e regenerados, motores e sensitivos, distais ao local

de reparo. Estes autores chegaram à conclusão que a anastomose do nervo com o adesivo

etil-cianoacrilato resulta em uma recuperação morfológica e funcional comparável com

aquela das suturas epineurais convencionais, depois de uma lesão unilateral do nervo

ciático, em ratos adultos.

Como o epineuro é o tecido conjuntivo que reveste o nervo externamente, as fibras

nervosas, dentro deste tecido, estão agrupadas em feixes que são revestidos pelo perineuro

e, finalmente, cada fibra nervosa é revestida pelo endoneuro. Assim, é possível que a baixa

toxicidade mostrada por Landegren et al. (2006), mesmo usando cianoacrilato de cadeia

curta, esteja realacionada ao local da aplicação (epineural). Tal argumento traz à tona, outra

vez o raciocínio de Tuimuri et al. (1991), sobre a diminuição do processo inflamatório ser

diretamente proporcional à vascularização tecidual.

125

Outra explicação dada para resultados favoráveis, em que foram usados o metil, n-

butil e n-heptil cianoacrilato, segundo Refojo et al. (1968), que testaram a tolerância destes

adesivos com a aplicação ocular subconjutival e intraestromal, é que a reação inflamatória

observada foi mais dependente do volume do adesivo, que do tipo de adesivo utilizado. De

acordo com este argumento, um processo inflamatório e vascularização mínimos foram

observados quando pequena quantidade do selante foi utilizada, sendo a reação localizada

em volta do selante, enquanto a aplicação de grandes quantidades dos adesivos, cobrindo

aproximadamente ¼ da área da córnea, mostram intenso processo inflamatório, com

vascularização, necrotização e erosão dos tecidos em volta do adesivo aplicado. Como o

metil-cianoacrilato usado, demonstrou mais citotoxicidade que os dois outros adesivos,

apesar também, da reação inflamatória volume-dependente, seu uso em cirurgias da córnea,

foi desaconselhado pelos autores.

Uma terceira observação refere-se à oportunidade de comparar a reação tecidual do

adesivo cianoacrilato com a sutura convencional através do índice de neurotização, que é o

índice que mostra a capacidade de regeneração nervosa. Assim, tomando como base o

trabalho histológico de Choi et al. (2004), com cianoacrilatos em reparo de nervo, ocorre

uma reação de corpo estranho branda e limitada ao material adesivo na superfície de nervo,

sem prejudicar a regeneração axonal.

Na sua análise quantitativa de regeneração axonal, o índice de neurotização foi

quase equivalente no grupo suturado, quando comparado com o grupo adesivo (90.9 % na

sutura, contra 92.5 % no grupo adesivo). Observações anteriores de Ang et al. (2001) já

haviam demonstrado que o 2-octil-cianoacrilato não era tóxico quando aplicado ao tecido

vascular e que produzia um grau menor de reação de corpo estranho, comparando-se com o

126

material de sutura (utilização de 8 pontos colocados em volta de artéria femoral em ratos).

Eles sugeriram que o 2-octil-cianoacrilato pode ser mais inerte do que o material de sutura.

Levantaram esta possibilidade, justificando que isto pode ser devido à taxa de

biodegradação muito baixa deste cianoacrilato de cadeia longa, e conseqüentemente, uma

produção de formaldeído, também muito baixa.

Na nossa pesquisa, o exame histopatológico dos cérebros revelou reação

inflamatória meníngea e necrose do córtex, em 50 % dos coelhos do grupo da cola de

cianoacrilato (grupo D), mostrando que, o composto testado, não satisfez as exigências

ideais do seu uso seguro. Não sabemos se a reação severa do tecido local no animal pode

produzir déficits neurológicos marcados em seres humanos, quando os adesivos são

aplicados em áreas eloqüentes. O que sabemos é que, o agente deve ser seguro, e não criar

mais problemas do que resolve-los.

No Grupo E, em que foi administrado o ácido acetil-salicílico durante o uso

do produto sintético no reforço dural, observamos que não há diferença estatística nas

variáveis histopatológicas em estudo, quando comparado ao grupo A, assim como, nas

temperaturas analisadas. No grupo E tentamos usar o antiflamatório não esteroidal, ácido

acetil-salicílico, na tentativa de reduzir os efeitos inflamatórios teciduais do selante 2 octil-

cianoacrilato utilizado nas mesmas condições do grupo A, mas o teste Mann-Whitney não

acusou diferença estatística significativa (Valor-P > 0,05), quanto às variáveis

histopatológicas.

Em contraste Papateofanis (1989), que estudou a citotoxicidade dos adesivos metil

e isobutil-cianoacrilatos, determinada em suspensões de polimorfonucleares leucócitos de

ratos, mostrou que a degranulação celular aumenta e a migração diminui com a adição do

127

cianoacrilato, de forma dependente da concentração. Contudo, quando o ácido acetil-

salicílico e a indometacina, inibidores da prostaglandina H sintetase, estavam presentes, a

citotoxicidade observada nos leucócitos diminuiram numa forma dose dependente. Da

mesma forma, o glutation peroxidase e a seperóxido desmutase, como anti-oxidantes,

também tiveram o mesmo comportamento, baixando a citotoxicidade dos cianoacrilatos.

Este artigo sugere que os adesivos podem ter gerado hidroperóxidos lipídicos, que

ativaram o biossíntese de prostaglandinas e tromboxane, que participam na oxidação da

membrana e lise celular. Tal mecanismo pode contribuir para o entendimento dos eventos

trombóticos associados com a necrose observada, durante a aplicação desses adesivos

tissulares, in vivo. Apesar do dano causado pelos adesivos cianoacrilatos terem sido

observados e reportados em nível tissular ou morfológico grosseiro, este autor advoga que

a base da toxicidade pode ser celular na sua origem, e consequentemente, o uso seletivo de

agentes anti-oxidantes e antinflamatórios, podem prevenir a toxicidade tissular associada a

aplicação dos cianoacrilatos.

Não tivemos diferenças significativas com uso de ácido acetil-salicílico nas mesmas

condições do grupo A, em que foi usado o 2-octil-cianoacrilato. Acreditamos que isto se

deu pelo comportamento deste próprio adesivo de cadeia longa que, induzindo pouca

reação inflamatória, dificultaria a diferenciação do comportamento histológico nos dois

grupos. Outra observação é a diferença de volume tecidual dos animais expostos em estudo,

já que Papateofanis (1989), usou, em seu experimento, suspensões de polimorfonucleares

leucócitos de ratos, observando a citotoxicidade de outros adesivos cianoacrilatos, sendo

eles, o metil e isobutil-cianoacrilatos. A baixa toxicidade também poderia ser atribuída à

quantidade do produto usado e ao tipo de viscosidade em uso, já que os produtos de alta

128

viscosidade dariam mais segurança quanto ao seu uso, impedindo sua interposição nas

anastomoses neurais, dificultando a regeneração. Contudo, como mostrado neste estudo, o

2-octil-cianoacrilato na forma de alta viscosidade, quase não manifesta as propriedades

adversas inflamatórias das colas mais antigas.

Os defeitos da dura-mater e sua laceração, com conseqüente fístula liqüórica, são

problemas neurocirúrgicos comuns e a pesquisa de um selante adequado continua. Os

efeitos de 2-octil-cianoacrilato em meninges e cérebro não foram anteriormente estudados.

Embora possa ser aconselhado para o uso superficial, parece ser apropriado como

suplemento para o fechamento dural.

129

CONCLUSÕES

130

7-CONCLUSÕES

1. Os dados permitem inferir que o teste de toxicidade dermal do selante 2-octil-

cianoacrilato não evidenciou alterações nas duas raças de roedores.

2. O comportamento do selante 2-octil-cianoacrilato sobre a dura-máter como produto

auxiliar do seu fechamento e como profilático de fístula liqüórica foi semelhante ao

selante biológico padrão, conferindo eficácia e baixa toxicidade.

3. O efeito sobre o sistema nervoso central mostrou alterações ao exame

histopatológico dos cérebros em metade dos animais estudados, indicando que, o

composto 2-octil-cianoacrilato testado, não satisfez as exigências ideais do seu uso

seguro sobre o córtex cerebral.

4. Comparando o efeito da redução da histotoxicidade tecidual com uso de

antiinflamatório não hormonal (ácido acetil salicílico) no grupo E com o grupo que

também usou o selante de cianoacrilato sem antiinflamatório, observamos que não

houve diferença histológica significativa.

5. Embora o 2-octil-cianoacrilato possa ser aconselhado para o uso superficial, parece

ser apropriado como suplemento para o fechamento dural, diante do estudo pré-

clínico, evidenciando comportamento promissor para uso em seres humanos. No

entanto, são necessários estudos clínicos para comprovação da sua eficácia clínica.

131

PERSPECTIVAS

Como evidenciado no estudo pré-clínico, o selante 2-octil-cianoacrilato, sendo

comparado com o selante biológico de fibrina, apresentou um comportamento

histológico semelhante e, com estes resultados, destaca-se como selante promissor para

uso em seres humanos. Caso a comprovação da sua eficácia, seguindo-se estudos

clínicos, seja comprovada, estamos diante de mais um elemento, no armamentário

neurocirúrgico, que facilitará profundamente, como suplemento para o fechamento

dural, no tratamento e profilaxia da fístula liqüórica. Este material ficará mais acessível

aos pacientes carentes que utilizam o Sistema Único de Saúde, justamente por ser

disponibilizado a baixo custo, sendo possível reduzir o índice de morbidade e

mortalidade associada a esta patologia.

132

REFERÊNCIAS

133

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