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NATACHE AROUCA GAROFALO
ALTERAÇÕES HEMODINÂMICAS E NEUROENDÓCRINAS ASSOCIADAS AO
USO DA METADONA EM CÃES CONSCIENTES E ANESTESIADOS COM
ISOFLURANO
Orientador: Prof. Ass. Dr. Francisco José Teixeira Neto
Dissertação apresentada à
Faculdade de Medicina,
Universidade Estadual Paulista
“Júlio de Mesquita Filho”,
Campus de Botucatu, para
obtenção do título de Mestre
em Anestesiologia
Botucatu – SP
2010
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Nome do Autor: NATACHE AROUCA GAROFALO
Título: ALTERAÇÕES HEMODINÂMICAS E NEUROENDÓCRINAS ASSOCIADAS
AO USO DA METADONA EM CÃES CONSCIENTES E ANESTESIADOS COM
ISOFLURANO
COMISSÃO EXAMINADORA
Prof. Dr. Francisco José Teixeira Neto
Presidente e Orientador
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária
FMVZ – UNESP – Botucatu
Profa. Dra. Denise Tabacchi Fantoni
Membro
Departamento de Cirurgia
FMVZ – USP – São Paulo
Profa. Dra. Suzane Lilian Beier
Membro
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária
CAV – UDESC - Lages
Data da Defesa: 25 de fevereiro de 2010
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DEDICATÓRIA
Aos meus pais Ema e Ismael, ao meu irmão
Ivan e a minha vó Maria que sempre fizeram o
possível e o impossível para que eu pudesse
chegar até aqui
AGRADECIMENTOS
À minha família, mãe, pai, Ivan, Vó Maria e Katucha por todo o apoio e ajuda em
todos os momentos da minha vida. Obrigada por serem o meu alicerce
Ao meu namorado Eutálio “Grandinho” por todo o amor e apoio durante a execução
do projeto e a elaboração da dissertação. Obrigada por tornar a minha vida completa
Ao meu Orientador Francisco José Teixeira Neto, Chico, por todos os ensinamentos
e amizade, desde a minha graduação, fazendo com que o meu interesse pela
Anestesiologia estivesse sempre em crescimento. Obrigada por me aceitar como
orientada e por sempre respeitar as minha opiniões, incentivando meu pensamento
científico
Aos meus amigos Carolzinha, Flávia “Lango”, Renata “Erlikia” e Wangles, pela ajuda
em toda a parte experimental deste trabalho e pela amizade, sem vocês a realização
deste projeto não seria possível
Às minhas amigas e residentes Larissa e Thaísa, que sempre me ajudaram e
estiveram presentes, obrigada pela amizade
Às minhas amigas pós graduandas Sílvia, Lídia e Flavinha, obrigada pela ajuda,
apoio e amizade
Aos professores Stelio e Antônio, pela amizade e pelos ensinamentos desde a
época da minha graduação
Ao Laboratório de Neuroendocrinologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
pela realização das dosagens de concentração sérica de vasopressina
Ao Laboratório de Análises Clínicas do Insituto do Coração da Universidade de São
Paulo pela realização das dosagens de concentração plasmática de catecolaminas
À FAPESP pelo apoio financeiro, através da bolsa de mestrado e do auxílio à
pesquisa, que possibilitaram a execução completa deste trabalho
Ao professor José Eduardo, do departamento de Bioestatística, pela realização da
análise estatística
Ao professor Alexandre Secorum Borges do departamento de Clínica Veterinária
pela disponibilização do Laboratório de Biologia Molecular da FMVZ
À professora Regina Takahira por permitir a realização dos hemogramas,
bioquímicos e dosagens de hemoglobina no Laboratório Clínico da FMVZ
A residente Nilciene de Clínica de Pequenos Animais, obrigada pela amizade e por
toda a ajuda com os cães, sempre que precisei
Aos Professores e ao departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da
UNESP Botucatu, especialmente ao professor José Reinaldo Cerqueira Braz, por
todo o suporte durante a execução deste projeto de mestrado
À Neli, secretária do departamento de Anestesiologia, por toda a ajuda durante estes
dois anos de trabalho
Finalmente, mas não menos importante, aos cães Luci, Petrúquio, Creuza,
Tucaninho, Mussum e Zé, por sempre me receberam com os rabinhos abanando e
por tornarem o meu dia sempre mais especial. Obrigada por iluminarem meu
caminho
GAROFALO, N.A. Alterações hemodinâmicas e neuroendócrinas associadas ao uso da
metadona em cães conscientes e anestesiados com isoflurano. Botucatu, 2010. 111 p.
Dissertação (Mestrado) - Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Campus
de Botucatu
RESUMO
Opióides podem causar alterações neuroendócrinas e hemodinâmicas
importantes, que podem ser influenciadas pela co-administração de anestésicos gerais.
Objetivou-se neste estudo comparar os efeitos hemodinâmicos e neuroendócrinos
(concentrações sanguíneas de vasopressina e catecolaminas) em resposta a administração
intravenosa de metadona em cães conscientes e anestesiados com isoflurano.
Seis cães sadios (28 ± 4 kg, média ± desvio padrão) foram submetidos a 3
procedimentos experimentais, com intervalo mínimo de 1 semana. No primeiro experimento,
os parâmetros hemodinâmicos, hemogasometria arterial, concentrações circulantes de
vasopressina, epinefrina e norepinefrina, foram avaliados antes (Basal) e durante 90
minutos após a administração da metadona (1 mg/kg, IV) em animais conscientes (grupo
MET). Nos 2 procedimentos experimentais subseqüentes, os efeitos da mesma dose de
metadona foram avaliados nos mesmos momentos durante a anestesia com isoflurano. Em
1 dos experimentos, os animais anestesiados com isoflurano receberam solução placebo 5
minutos antes da administração do opióide (grupo MET/ISO), enquanto no outro
experimento, o antagonista de vasopressina relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) (grupo
MET/ISO/ANTAG) foi empregado no mesmo momento, em cães anestesiados com
isoflurano.
Quando administrada aos animais conscientes, a metadona causou reduções de
15-33% na freqüência cardíaca (FC), enquanto o índice cardíaco (IC) diminuiu 22% apenas
aos 90 minutos. Contrastando com a ausência de alterações respiratórias clinicamente
importantes em animais conscientes, a metadona induziu apnéia ao ser administrada
durante a anestesia, havendo necessidade de suporte ventilatório mecânico. Durante a
anestesia com isoflurano, o opióide causou reduções de maior magnitude na FC [% de
redução em relação aos valores basais: 51-58% (MET/ISO) e 50-53% (MET/ISO/ANTAG)] e
no IC [% de redução em relação aos valores basais: 55-60% (MET/ISO) e 45-47%
(MET/ISO/ANTAG)]. No entanto, durante a anestesia inalatória, a pressão arterial média não
apresentou redução em relação aos valores basais devido a elevação no índice de
resistência vascular sistêmica (IRVS) observada após a metadona (até 101% e 69% acima
dos valores basais nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG, respectivamente). A
administração prévia do relcovaptan não inibiu completamente a elevação do IRVS
observada após a administração da metadona em cães anestesiados. O opióide induziu
elevação nas concentrações plasmáticas de catecolaminas apenas em cães conscientes,
com valores máximos observados aos 15 minutos da administração da metadona (medianas
de 1705 e 378 pg/mL para a epinefrina e norepinefrina, respectivamente). A concentração
de vasopressina sérica aumentou significativamente durante 30 minutos após a metadona,
tanto nos animais conscientes como nos anestesiados, com pico de elevação aos 5 minutos
(medianas: 19, 37 e 36 pg/mL nos grupos MET, MET/ISO e MET/ISO/ANTAG,
respectivamente).
Conclui-se que a administração da metadona durante a anestesia com isoflurano
resulta em depressão cardiovascular maior que a observada em animais conscientes. Em
animais conscientes, os efeitos hemodinâmicos da metadona são influenciados tanto pelo
aumento da atividade simpática adrenal como pela elevação da concentração de
vasopressina. Em cães anestesiados com isoflurano, o aumento da vasopressina aparenta
ser o principal efeito neuro-hormonal associado a vasoconstrição (aumento do IRVS)
induzida pela metadona.
Palavras-chave: cão, catecolaminas, hemodinâmica, metadona, vasopressina
GAROFALO, N.A. Hemodynamic and neuroendocrine changes induced by methadone
in conscious and in isoflurane anesthetized dogs. Botucatu, 2010. 111 p. MSc Thesis -
Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista, Campus de Botucatu.
ABSTRACT
Opioids may induce substantial hemodynamic and neuroendocrine changes.
These effects may be modified by the co-administration of general anesthetics. This study
aimed to compare the hemodynamic and the neurohormonal (blood concentrations of
vasopressin and catecolamines) changes caused by the intravenous administration of
methadone in conscious and isoflurane anesthetized dogs.
Six healthy dogs (28 ± 4 kg, mean ± standard deviation) were subjected to 3
experimental procedures, with 1-week washout intervals. In the first set of experiments, the
hemodinamic parameters, arterial blood gases, and circulating concentrations of
vasopressin, epinephrine, and norepinephrine, were evaluated before (Baseline) and for 90
minutes after methadone injection (1 mg/kg, IV) in conscious dogs (MET group). In the
following 2 sets of experiments, the effects of the same dose of methadone were assessed
at the same time points during isoflurane anesthesia. Isoflurane anesthetized animals
received a placebo injection prior to methadone injection in one of the experiments (MET/ISO
group), while in the in the other set of experiments performed under isoflurane anesthesia,
the vasopressin antagonist relcovaptan (0.1 mg/kg, IV) was administered 5 minutes prior to
opioid injection (MET/ISO/ANTAG group).
When administered in conscious animals, methadone caused 15-33% reductions
in heart rate (HR), while the cardiac index (CI) was reduced by 22% only at 90 minutes.
While methadone did not induce clinically relevant respiratory effects in conscious animals,
this opioid induced apnea when administered during anesthesia and mechanical ventilatory
support was necessary. During isoflurane anesthesia, methadone caused greater decreases
in HR [% decreases from baseline: 51-58% (MET/ISO) and 50-53% (MET/ISO/ANTAG)] and
in CI [% decreases from baseline: 55-60% (MET/ISO) and 45-47% (MET/ISO/ANTAG)].
However, during anesthesia, mean arterial pressure values were not decreased from
baseline because of increases in systemic vascular resistance index (SVRI) recorded after
methadone (up to 101% and 69% above baseline in the MET/ISO and MET/ISO/ANTAG
groups, respectively). Prior administration of relcovaptan did not cause a complete inhibition
of the increases in SVRI recorded after methadone in anesthetized dogs. Plasma
catecholamines concentrations were increased only in conscious dogs, with maximum
values recorded 15 minutes after methadone [median values at 15 minutes: 1705 pg/mL
(epinephrine) and 378 pg/mL (norepinephrine)]. Vasopressin concentrations were
significantly increased during 30 minutes after methadone both in conscious and
anesthetized animals, with peak vasopressin concentrations recorded 5 minutes after opioid
injection (median values: 19, 37, e 36 pg/mL at 5 minutes in the MET, MET/ISO, and
MET/ISO/ANTAG groups, respectively).
When compared to the response observed in conscious animals, methadone
caused greater cardiovascular depression in isoflurane anesthetized dogs. In conscious
animals, the hemodynamic effects of methadone may be influenced by the increase in
adrenal sympathetic activity and by increases in circulating vasopressin concentrations. In
isoflurane anesthetized dogs, the increase in vasopressin concentrations appears to be the
main neurohormonal effect that is associated with the vasoconstriction induced by
methadone.
Key words: catecholamines, dog, hemodynamic, methadone, vasopressin
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1: Representação esquemática do protocolo experimental nos grupos MET (A), MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG (B). ........................................................................................................................................ 34
Figura 2: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de freqüência cardíaca (FC), índice
cardíaco (IC), índice sistólico (IS) e índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) em resposta a
administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou
anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)........................................................ 46
Figura 3: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão venosa central (PVC), pressão
média da artéria pulmonar (PMAP), pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) e índice de
resistência vascular pulmonar (IRVP) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona
(momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO
e MET/ISO/ANTAG). .......................................................................................................................................... 49
Figura 4: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão arterial média (PAM), pressão
arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), hemoglobina (Hb), conteúdo arterial de
oxigênio (CaO
2
) e índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV
de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano
(grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG).. ......................................................................................................... 51
Figura 5: Variação das concentrações sanguíneas de vasopressina, norepinefrina e epinefrina
(medianas e interquartis) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento 0) em 6
cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG).. ............................................................................................................................................ 54
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de freqüência cardíaca (FC), índice
cardíaco (IC), índice sistólico (IS) e índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) em resposta a
administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou
anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)........................................................ 45
Tabela 2: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão arterial sistólica (PAS), pressão
arterial diastólica (PAD) e pressão arteial média (PAM) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de
metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos
MET/ISO e MET/ISO/ANTAG).......................................................................................................................... 47
Tabela 3: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão venosa central (PVC), pressão
média da artéria pulmonar (PMAP), pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) e índice de
resistência vascular pulmonar (IRVP) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona
(momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO
e MET/ISO/ANTAG).. ......................................................................................................................................... 48
Tabela 4: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de hemoglobina (Hb), hematócrito (Ht),
conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
) e índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) em resposta a
administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou
anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)........................................................ 50
Tabela 5: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pH, pressão arterial de gás carbônico
(PaCO
2
), pressão arterial de oxigênio (PaO
2
), saturação arterial de oxigênio (SaO
2
), bicarbonato
(HCO
3
-
) e temperatura (°C) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
)
em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG). ............................................................................................................................................. 52
Tabela 6: Medianas e interquartis da concentração plasmática de vasopressina, norepinefrina e
epinefrina em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
) em 6 cães
conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). .... 53
Tabela 7: Incidência de alteraçãoes comportamentais e fisiológicas observadas em 6 cães
conscientes tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET). ......................................................................... 54
SUMÁRIO
RESUMO
ABSTRACT
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
LISTA DE TABELAS
1. INTRODUÇÃO ________________________________________________________ 12
2. REVISÃO DE LITERATURA _______________________________________________ 14
3. OBJETIVOS __________________________________________________________ 28
4. MATERIAIS E MÉTODOS ________________________________________________ 29
4.1. Animais __________________________________________________________________ 29
4.2. Preparação dos animais e variáveis cardiorrespiratórias ____________________ 29
4.3. Delineamento experimental _______________________________________________ 32
4.4. Amostras e Dosagens ____________________________________________________ 34
4.5. Avaliação Comportamental ________________________________________________ 35
4.6. Análise Estatística ________________________________________________________ 36
5. RESULTADOS ________________________________________________________ 37
5.1. Variáveis hemodinâmicas _________________________________________________ 37
5.2. Variáveis respiratórias, hemogasométricas e temperatura ___________________ 40
5.3. Concentrações de vasopressina, norepinefrina e epinefrina _________________ 42
5.4. Avaliação Comportamental ________________________________________________ 43
6. DISCUSSÃO __________________________________________________________ 55
7. CONCLUSÕES ________________________________________________________ 66
BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________ 67
APÊNDICE I: Valores individuais das variáveis estudadas __________________________ 77
APÊNDICE II: Resultados do estudo preliminar para determinação da dose do antagonista
de receptores V
1
relcovaptan _______________________________________________ 105
12
1. INTRODUÇÃO
Opióides são empregados na medicina veterinária como parte de
técnicas anestésicas balanceadas devido aos seus efeitos analgésicos e
sedativos. A metadona é um opióide sintético que possui ação agonista através
da ligação à receptores µ, cuja ação analgésica também é atribuída a ação
antagonista de receptores N-metil-D-aspartato e a inibição da recaptação de
monoaminas no sistema nervoso central (SNC) (Davis & Walsh, 2001; Santiago-
Palma et al., 2001; Brown et al., 2004; Inturrisi, 2005). Este fármaco possui
grande potencial para utilização em medicina veterinária, visto que no homem
verifica-se efeito analgésico prolongado, minimizando a necessidade de terapia
analgésica suplementar no período peri-operatório (Gourlay et al., 1982).
Embora a potência analgésica da metadona seja semelhante a da
morfina, a depressão cardiovascular causada pela metatona parece ser de maior
intensidade que a da morfina quando estes fármacos são empregados em doses
similares. Em estudo prévio, Maiante et al. (2009) observaram que doses
elevadas de morfina administradas pela via intravenosa (1 mg/kg) em cães
conscientes não causaram alterações hemodinâmicas substanciais, porém a
administração intravenosa de metadona (0,5 e 1 mg/kg) resultou em diminuição
dose-dependente do índice cardíaco (IC) e da frequência cardíaca (FC). Os
efeitos cronotópicos negativos da metadona foram associados ao aumento do
índice de resistência vascular sistêmica (IRVS); porém os mecanismos envolvidos
nestas alterações hemodinâmicas não foram claramente estabelecidos (Maiante
et al. 2009).
Além das alterações nos níveis de vasopressina, alterações nos níveis
de catecolaminas e histamina podem contribuir para algumas das alterações
hemodinâmicas induzidas pela metadona e outros opióides (Hellebrekers et al.,
1987; Hellebrekers et al.,1989; Mildh et al., 2000, Bowdle et al., 2004).
Hellebrekers et al. (1987; 1989) observaram aumento significativo na
concentração plasmática de vasopressina após a administração de metadona na
dose de 1 mg/kg pela via intravenosa em cães conscientes. A elevação da
concentração plasmática de vasopressina coincidiu com o aumento da pressão
arterial e diminuição da freqüência cardíaca (Hellebrekers et al., 1989). A
13
liberação de vasopressina aparenta ser a principal causa da elevação do IRVS
observada por Maiante et al. (2009), visto que este hormônio apresenta efeito
vasoconstritor potente através da atuação em receptores V
1
na musculatura lisa
vascular (Holmes et al., 2003; Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006).
Os efeitos hemodinâmicos e neuroendócrinos dos opióides também
podem ser influenciados pela co-administração de outros fármacos. Clinicamente,
observa-se que a administração intravenosa de opióides a animais sob anestesia
geral resulta em maior depressão cardiovascular e respiratória que a observada
quando estes fármacos são administrados a animais conscientes. Em cães
conscientes, opióides agonistas µ como o fentanil (10 µg/kg, IM) e agonistas κ
como o butorfanol, podem causar alterações neuroendócrinas sugestivas de
resposta ao estresse, caracterizadas por elevação das concentrações plasmáticas
de epinefrina, cortisol e glicose (Ambrisko et al., 2005). A morfina, quando
administrada em doses elevadas (30 mg, dose total) em cães conscientes pode
causar elevação das concentrações plasmáticas de catecolaminas, resposta que
contrasta com a sua administração em cães anestesiados com pentobarbital e
submetidos a laparotomia, onde o opióide bloqueia a elevação das catecolaminas
associada ao trauma cirúrgico (Taborsky et al., 1981).
Não existem estudos na literatura consultada documentando a
correlação entre uma eventual elevação na concentração sanguínea de
vasopressina com a ação vasoconstritora de uma dose elevada de metadona (1,0
mg/kg). A elevação da pós-carga (aumento da IRVS) decorrente de uma possível
liberação de vasopressina por este opióide é de fundamental relevância clínica,
uma vez que estes efeitos podem ser indesejáveis em indivíduos apresentando
reserva cardíaca reduzida (ex: pacientes com insuficiência cardíaca) (Lawson &
Johnson, 2001). Outro fator de risco, potencialmente associado a administração
de doses elevadas de opióides, seria a ocorrência de efeitos psicomiméticos
(reações excitatórias/disforia) (Pascoe, 2000), os quais poderiam estar
associados a aumento dos níveis circulantes de catecolaminas endógenas, efeito
que também pode contribuir para a morbidade em pacientes com doença
cardíaca. Portanto, no presente estudo, objetivou-se avaliar os efeitos de uma
dose elevada de metadona (1,0 mg/kg) sobre as concentrações circulantes de
vasopressina e de catecolaminas (epinefrina e norepinefrina), verificando a
14
possível associação entre as alterações neuroendócrinas e os efeitos efeitos
hemodinâmicos deste opióide.
Além disso, não existem estudos demonstrando a influência da
anestesia inalatória e do antagonista de receptores V
1
relcovaptan sobre os
efeitos neuroendócrinos e hemodinâmicos induzidos pela administração
intravenosa da metadona em cães. Objetivou-se portanto avaliar se os efeitos
neuroendócrinos e hemodinâmicos da metadona seriam modificados pela co-
administração do anestésico inalatório isoflurano. Objetivou-se tambémκ
caracterizar a importância da ação vasoconstritora da vasopressina sobre os
efeitos hemodinâmicos da metadona (aumento do IRVS) através da
administração do antagonista de receptores V
1
relcovaptan durante a anestesia
geral com isoflurano.
2. REVISÃO DE LITERATURA
Metadona
A metadona é um opióide sintético agonista total de receptores μ que
apresenta propriedades farmacológicas semelhantes à morfina (Fainsinger et al.,
1993; Reisine & Pasternak, 1996; Hellebrekers, 2002; Brown et al., 2004; Coda,
2009). Devido à presença de um carbono assimétrico, se apresenta em 2
enantiômeros (forma racêmica), d-metadona e l-metadona, sendo a atividade
analgésica exercida principalmente pelo isômero levógiro (Fainsinger et al., 1993;
Inturrisi, 2005). A ação analgésica da metadona, além de ser mediada através da
estimulação de receptores μ, pode ser mediada também através de mecanismos
não opióide no SNC, devido a sua ação antagonista pré-sináptica sobre
receptores NMDA e a inibição da recaptação de monoaminas (Davis & Walsh,
2001; Santiago-Palma et al., 2001; Brown et al., 2004; Inturrisi, 2005).
No homem, a metadona produz analgesia prolongada com efeitos
sedativos menos intensos que a morfina (Davis & Walsh, 2001), sendo utilizada
principalmente no tratamento da dor crônica e neuropática e no tratamento da
síndrome de abstinência aos opióides (Reisine & Pasternak, 1996; Santiago-
Palma et al., 2001; Brown et al., 2004; Coda, 2009). Embora a administração de
15
metadona também seja eficaz no controle da dor aguda pós-operatória,
produzindo analgesia prolongada nestes casos (Gourlay et al., 1984; Gourlay et
al.,1986; Chui & Gin, 1992), seu uso pode estar associado a uma maior incidência
de náusea e vômito em comparação a morfina no período inicial da recuperação
anestésica em humanos (Chui & Gin, 1992).
A metadona é uma alternativa aos opióides clássicos, como a morfina,
no tratamento da dor crônica (ex: câncer), sendo seu uso favorecido em pacientes
que apresentam efeitos adversos aos opióides convencionais (sedação
excessiva, náusea/vômito, alucinações/delírio) (Davis & Walsh, 2001). A
metadona também representa uma opção terapêutica quando ocorre analgesia
inadequada ou tolerância ao tratamento com opióides como a morfina (Lawlor et
al., 1998; Brown et al, 2004). Seu emprego no tratamento da dor crônica no
homem é facilitado pois pode ser utilizada pela via oral devido a sua excelente
biodisponibilidade por esta via (Gourlay et al., 1986; Inturrisi, 2002). Em humanos,
a metadona possui rápido início de ação (Coda, 2009), em torno de 10-20 minutos
após administração parenteral (Reisine & Pasternak, 1996) e potência analgésica
equivalente à da morfina, porém apresenta maior duração de ação (Gourlay et al.
1986; Chui & Gin, 1992). Em humanos, a concentração mínima efetiva (CME) no
sangue é de 57,9 ng/mL (Gourlay et al., 1984) e a titulação da metadona pela via
intravenosa eleva a concentração plasmática de forma mais segura até que a
CME seja obtida, produzindo, assim, os efeitos analgésicos desejados e
minimizando os efeitos adversos (Gourlay et al., 1984).
A metadona possui grande variação individual na farmacocinética e
potencial de interação com outros fármacos (Fainsinger et al., 1993; Davis &
Walsh, 2001). A meia-vida plasmática é de 24 horas, em média, e a duração de
analgesia se encontra em torno de 4-8 horas (Inturrisi, 2002), podendo chegar a
27 horas em humanos (Gourlay et al., 1982). Possui como características uma
rápida fase de distribuição e meia-vida de eliminação altamente variável e
prolongada em humanos (média desvio padrão: 35 22 horas) (Gourlay et al.,
1982). Sugere-se que o seu longo período analgésico esteja relacionado à lenta
fase de eliminação (Gourlay et al., 1982; Gourlay et al., 1986). A analgesia pós-
operatória prolongada na maioria dos pacientes humanos é comprovada pelo fato
de que apenas uma pequena porcentagem (39%) de indivíduos tratados com
16
dose única deste opióide (20 mg, dose total) necessitaram de analgesia
suplementar (Gourlay et al., 1982).
Chui & Gin (1992), comparando os efeitos analgésicos da metadona e
da morfina em pacientes submetidos a cirurgias abdominais, observaram que
67% dos indivíduos que receberam metadona (0,25 mg/kg, IV) durante a
anestesia não necessitaram de analgesia suplementar com opióides, enquanto
todos os pacientes tratados com dose equipotente de morfina (0,25 mg/kg, IV)
necessitaram de pelo menos duas doses adicionais de morfina para o controle da
dor pós-operatória. Em um estudo comparativo com a morfina, a metadona
promoveu analgesia pós-operatória prolongada, uma vez que o tempo até a
administração da primeira dose analgésica suplementar foi significativamente
superior em pessoas tratadas com metadona (20,7 20,2 horas) do que em
indivíduos tratados com morfina (6,3 3,0 horas) (Gourlay et al., 1986). Apesar da
metadona resultar em ação analgésica mais prolongada que doses similares de
morfina quando estes fármacos são empregados pela via sistêmica, os efeitos
analgésicos da metadona parecem ser inferiores aos da morfina quando este
fármaco é administrado pela via espinhal (intratecal). No homem, Jacobson et al.
(1989) demonstraram que a administração intratecal de morfina (0,5 e 1,0 mg,
dose total) produziu analgesia prolongada e efetiva enquanto a administração de
metadona (1 mg, dose total) pela mesma via não produziu o mesmo nível de
analgesia (Jacobson et al., 1989).
A metadona apresenta elevada porcentagem de ligação à proteínas
plasmáticas e é amplamente distribuída para os tecidos (Fainsinger et al., 1993;
Reisine & Pasternak, 1996; Brown, et al., 2004). Estas características, associadas
ao uso prolongado, doses repetidas e a meia-vida prolongada em relação ao
período analgésico, podem levar a efeitos cumulativos e adversos (Inturrisi, 2002;
Brown et al., 2004). No homem observa-se efeitos adversos semelhantes aos
observados com outros opióides agonistas totais, como náusea, vômito, prurido,
miose, antidiurese e depressão respiratória (Norris & Don, 1976; Gourlay et al.,
1982; Gourlay et al., 1986; Chui & Gin, 1992; Fainsinger et al., 1993; Davis &
Walsh, 2001; Coda, 2009). Constipação pode ocorrer durante o tratamento
prolongado com a metadona (Yuan et al., 1998), porém com freqüência menor
que a observada com a morfina (Davis & Walsh, 2001).
17
Apesar da farmacologia da metadona ser amplamente estudada no
homem, existem poucos estudos sobre seus efeitos em pequenos animais.
Diferentemente do homem, em cães a metadona é rapidamente eliminada,
apresentando meia-vida de eliminação entre 1,53-1,75 horas (KuKanich et al.,
2005; KuKanich & Borum, 2008). Ao contrário do homem, o uso da metadona pela
via oral em cães não é recomendado em função da sua baixa biodisponibilidade
quando administrada por esta via (KuKanich et al., 2005). Em um estudo recente,
a metadona, na dose de 0,4 mg/kg, apresentou meia-vida de eliminação de 3,9 ±
1 h após administração intravenosa e de 10,7 ± 4,3 h após administração
subcutânea (SC), com a via SC apresentando grande variação individual na
concentração plasmática obtida (Ingvast-Larsson et al., 2010). A concentração
plasmática obtida aos 10 minutos (primeira amostra) após a administração
intravenosa da metadona foi de 82,1 ± 9,2 ng/mL decaindo a partir deste
momento e a concentração máxima após a administração SC foi de 23,9 ± 14,4
ng/mL. A administração intravenosa apresentou clearance plasmático de 27,9 ±
7,6 L/min/kg e volume de distribuição de 9,2 ± 3,3 L/kg (Ingvast-Larsson et al.,
2010), sendo semelhante à valores observados anteriormente (KuKanich et al.,
2005; KuKanich & Borum, 2008).
No homem a metadona é metabolizada primariamente pela isoenzima
3A do complexo citocromo P450 (CYP3A) nos hepatócitos e enterócitos, porém
outras isoenzimas também contribuem com o metabolismo deste opióide (Foster
et al., 1999). O principal metabólito no homem é inativo, sendo denominado 2-etil-
1,5-dimetil-3,3difenilpirrolinio (EDDP) (Foster et al., 1999). A via metabólica ainda
não está definida em cães e, diferentemente do homem, o EDDP não é o principal
metabólito da metadona na espécie canina (KuKanich & Borum, 2008). KuKanich
et al. (2005) demonstraram que a inibição da isoenzima CYP3A e glicoproteínas p
não afetou a absorção da metadona pela via oral em cães, suportando a hipótese
de que a isoenzima CYP3A4 não deve ser a principal responsável pelo
metabolismo da metadona em cães.
Embora em seres humanos a metadona induza sedação de menor
intesidade que a morfina (Davis & Walsh, 2001), tal diferença entre os efeitos
sedativos destes opióides não vem sendo caracterizada em cães (Maiante et al.,
2009). A administração isolada da metadona (0,5 mg/kg, IM) em cães induz
18
sedação discreta com elevada incidência de taquipnéia (Monteiro et al., 2008). A
sedação induzida pela metadona nesta espécie é potencializada quando esta é
associada com a acepromazina, sendo que a intensidade da sedação obtida pela
associação acepromazina (0,05 mg/kg) e metadona (0,5 mg/kg) em cães é maior
que a obtida pela associação de acepromazina com doses equipotentes de
morfina (0,5 mg/kg) (Monteiro et al., 2009).
A metadona pode aumentar a incidência de alterações
comportamentais quando administrada a cães saudáveis sem dor, de forma
similar ao observado com outros opióides agonista µ como a morfina (Pascoe,
2000). Quando administrada nas doses de 0,5 e 1 mg/kg, IV a metadona induziu
reação disfórica (caracterizada por opistótono e movimentos repetidos da cabeça)
em 1 animal de um total de 6 cães (Maiante et al., 2009). Outros efeitos
comportamentais associados a metadona, como vocalização e choro, também
vêm sendo reportados (Maiante et al., 2009; Ingvast-Larsson et al., 2010). Apesar
da metadona poder induzir reações psicomiméticas, estas também podem ser
associadas ao uso de outros opióides agonistas µ totais (Pascoe, 2000). Uma
vantagem da metadona, em relação a outros opióides como a morfina e a
hidromorfona em cães, parece ser o fato de que primeira não induz emese
(Valverde et al., 2004; KuKanich & Borum, 2008; Monteiro et al., 2008; Maiante et
al., 2009).
Apesar do seu potencial uso como analgésico peri-operatório em
pacientes veterinários, existem poucos estudos avaliando a analgesia da
metadona em animais. A pré-medicação com metadona (0,5 mg/kg, IM) em gatas
submetidas a ovariohisterectomia, promoveu analgesia pós-operatória que
persistiu por 1,5 h até 6,5 h, sendo que seu emprego neste estudo não foi
associado a episódios de vômito, excitação ou depressão respiratória significativa
(Dobromylskyj, 1993). Quando os efeitos analgésicos da administração de
metadona racêmica, l-metadona e do dextromoramide foram comparados em
gatos, observou-se que tanto a metadona racêmica (0,6 mg/kg) quanto a l-
metadona (0,3 mg/kg) foram eficientes em promover analgesia pós-operatória
sem, no entanto, promover alterações comportamentais indesejáveis ou efeitos
cardiorespiratórios adversos (Bley et al., 2004). Em felinos, a metadona (0,2
mg/kg, SC) elevou os limiares nociceptivos térmico e pressórico por 1-3 h e 45-60
19
minutos (min), respectivamente, sendo considerada uma alternativa promissora a
morfina nesta espécie (Steagall et al., 2006). Em cães, a administração de
metadona pela via peridural na dose de 0,3 mg/kg, quando comparada à
administração de doses similares deste fármaco pela via intravenosa, reduziu
significativamente o requerimento de isoflurano para manutenção da anestesia
em cães submetidos a cirurgias de membros posteriores (Leibetseder et al.,
2006). A via peridural, no entanto, não resultou em melhor controle da dor pós-
operatória que a via intravenosa (Leibetseder et al., 2006).
Em cães anestesiados com pentobarbital sódico, a administração
intravenosa de doses cumulativas crescentes de metadona (0,3; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0
mg/kg; totalizando 5,3 mg/kg) causou alterações hemodinâmicas pouco
substanciais (Stanley et al., 1980). Houve diminuição da FC e do débito cardíaco
(DC) de até 18% e 23%, respectivamente, a partir da dose de 0,5 mg/kg e
aumento da resistência vascular sistêmica (RVS) e pulmonar (RVP) a partir da
dose de 0,5 e 1,5 mg/kg, respectivamente (Stanley et al., 1980). Segundo o autor,
o pré-tratamento com atropina minimizou os efeitos observados nos cães,
impedindo a queda da FC e do DC, bem como o aumento na RVS e RVP (Stanley
et al., 1980). Quando administrada a cães conscientes, no entanto, a metadona
pode induzir alterações cardiovasculares significativas. Em estudo recente,
Maiante et al. (2009) observou que a metadona, nas doses 0,5 e 1 mg/kg, elevou
os valores médios de IRVS em 57% e 165%, respectivamente. Ao mesmo tempo,
a dose mais elevada de metadona causou aumento máximo de 35% na pressão
arterial, além de diminuição da FC e do IC de até 46% e 52%, respectivamente
(Maiante et al. 2009). Corroborando com os achados de Hellebrekers et al.
(1989), observou-se no estudo de Maiante et al. (2009) que a metadona causou
aumento do hematócrito, podendo este efeito estar relacionado a liberação de
vasopressina e/ou catecolaminas.
Vasopressina
A vasopressina (AVP) é um hormônio peptídeo endógeno sintetizado
pelos neurônios magnocelulares (Holmes et al., 2003) nos núcleos supraóptico e
20
paraventricular do hipotálamo, armazenado e secretado pela pituitária posterior
(neurohipófise) (Sladen; 2000; Schwartz et al., 2009).
A vasopressina apresenta meia-vida plasmática em torno de 10-35
minutos em humanos (Barlow, 2002), devido a sua rápida metabolização hepática
e renal (Costello-Boerrigter et al., 2009). Em cães, a meia-vida gira em torno de 2-
5 minutos (van Vonderen et al., 2004).
Atualmente três subtipos de receptores para vasopressina são
reconhecidos e aceitos: V
1
(V
1a
), V
2 e
V
3
(V
1b
) (Holmes et al., 2003; Streefkerk &
Van Zwieten, 2006), podendo este hormônio atuar também em receptores
purinérgicos P
2
e de ocitocina OT (Holmes et al., 2003). Como os receptores V
3
apresentam perfil farmacológico distinto dos receptores V
1
e V
2
, a nomenclatura
anterior V
1b
foi abandonada (Streefkerk & Van Zwieten, 2006) sendo os
receptores referidos mais corretamente como V
1
, V
2
e V
3
. Os receptores V
1
são
encontrados principalmente na musculatura lisa vascular, cardiomiócitos,
hepatócitos e plaquetas, mediando vasoconstrição, proliferação das células da
musculatura lisa vascular, metabolismo do glicogênio, agregação plaquetária,
hipertensão, vasoespasmo coronariano, crescimento hipertrófico das células do
miocárdio e inotropismo positivo (Holmes et al., 2003; Lemmens-Gruber &
Kamyar, 2006). Os receptores V
2
são encontrados nos ductos coletores renais e
regulam a atividade antidiurética, enquanto os receptores V
3
localizados na
pituitária, ilhotas de Langerhans, medula adrenal e ductos coletores renais,
mediam a secreção de adrenocorticotrofina, glucagon e proliferação celular
(Holmes et al., 2003; Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006). A exposição a
vasopressina pode dessensibilizar os receptores possivelmente devido ao
sequestro dos mesmos para o interior das células (Holmes et al., 2003).
Os principais efeitos exercidos pela vasopressina são (Barlow, 2002;
Corley, 2004; Holmes et al., 2003; Streefkerk & Van Zwieten, 2006):
1) vasoconstrição sistêmica (efeito vasopressor) mediado por
receptores V
1
na musculatura lisa vascular;
2) efeito antidiurético mediado por receptores V
2
através da modulação
da permeabilidade à água nos ductos coletores renais, regulando o volume e a
osmolaridade da urina;
21
3) liberação de hormônio adrenocorticotrópico e glucagon mediada
através de receptores V
3
na glandula pituitária e ilhotas de Langerhans,
respectivamente.
O aumento da tonicidade (osmolaridade) do plasma é o estímulo mais
potente para a secreção de vasopressina pela neurohipófise, enquanto a
diminuição do volume circulante (hipovolemia) é um estímulo menos potente
(Barlow, 2002; Decaux et al., 2008). A vasopressina exerce papel importante na
estabilização da pressão arterial e da perfusão tecidual na fase inicial do choque
(Corley, 2004), visto que o choque pode aumentar a concentração de
vasopressina de 20 a 200 vezes, causando vasoconstrição intensa (Holmes et al.,
2003). Porém, estados de choque avançados e prolongados podem estar
associados a valores reduzidos de vasopressina plasmática devido a depleção
das reservas deste peptídeo endógeno na neurohipófise, o que contribui para
quadros de hipotensão refratária (Holmes et al., 2003). A vasopressina atua
restaurando o tônus vascular através de diversos mecanismos: 1) ativação de
receptores V
1
vasculares; 2) modulação (fechamento) de canais de potássio ATP-
sensíveis; 3) inibição dos efeitos intracelulares (aumento do GMPc) do óxido
nítrico; e, 4) potencialização de agentes adrenérgicos e outros vasoconstritores
(Holmes et al., 2004).
Apesar do principal efeito da vasopressina ser a vasoconstrição, ela
pode induzir a ocorrência de vasodilatação em alguns leitos vasculares e o
mecanismo envolvido seria a ativação de receptores de ocitocina endoteliais, que
ativam isoformas endoteliais de óxido nítrico sintetase (Holmes et al., 2004).
Porém, isso depende do leito vascular em questão, além da densidade dos
receptores, o modelo estudado, a dose de vasopressina e o tempo de exposição
ao hormônio (Holmes et al., 2004). No endotélio do leito vascular da artéria
pulmonar a vasopressina induz a síntese de óxido nítrico, através da ação
agonista em receptores V
1
, o que pode explicar a diminuição da RVP observada
durante a infusão de AVP (Evora et al. 1993). Porém, estudos in vivo demonstram
que a RVP não é afetada por concentrações plasmáticas de vasopressina
variando entre 10 a 500 pg/mL (Wallace et al., 1989)
Quanto ao tônus vascular coronariano, a vasopressina causa
primariamante vasoconstrição coronariana (Maturi et al., 1991; Fernandez et al.,
22
1998) mediada por receptores V
1
, porém, existem relatos de efeito vasodilatador
em estudos in vitro (Holmes et al., 2004). Em cães conscientes, a infusão de
vasopressina resultando em concentrações plasmáticas de 14,7 pg/mL, produziu
depressão de índices de função ventricular esquerda em cães, a qual foi
prevenida pela administração de um antagonista de receptores V
1
(Cheng et al.,
1993). Porém, o efeito da vasopressina sobre o fluxo coronariano e o inotropismo
é controverso e dose-dependente, havendo um efeito inotrópico positivo em
concentrações baixas de vasopressina, enquanto concentrações elevadas estão
associadas a vasoconstrição coronariana e inotropismo negativo (Holmes et al.,
2004). Walker et al. (1998) demonstraram que a ação vasoconstritora coronariana
da vasopressina é dose-dependente, aumentando progressivamente nas
concentrações de preparações in vitro de 10 a 500 pg/ml. Porém, na maioria das
concentrações in vitro, a vasopressina induziu inotropismo positivo, com exceção
das concentrações de 400 e 500 pg/ml, que resultaram em diminuição da
contratilidade miocárdica (Walker et al., 1998).
Em cães normais a pressão arterial praticamente não é alterada em
resposta a liberação de vasopressina ou a sua infusão (Tipayamontri et al., 1987;
Montani et al., 1980; Cowley Jr. et al., 1974). Isso ocorre, pois nestes animais os
baroreflexos estão intactos, possibilitando que ocorra queda na FC e no DC,
mantendo a pressão estável em resposta ao aumento da resistência vascular
periférica. Enquanto isso, em cães submetidos à denervação, a perda dos
baroreflexos impede este reflexo de bradicardia e consequente à queda do DC
não ocorre, potencializando o aumento da pressão arterial (Robinson, 1986;
Cowley Jr. et al., 1974; Montani et al., 1980). Outro mecanismo possivelmente
envolvido é a alteração do limite para resposta dos baroreflexos frente a
alterações de pressão arterial (Cowley Jr. et al., 1984; Luk et al., 1993).
A administração de opiódes também pode causar liberação de
vasopressina (Ishikawa & Schrier, 1982, Hellebrekers et al., 1989; Bayley et al.,
2000), embora o mecanismo deste fenômemo não esteja esclarecido. Em cães
conscientes, a administração de 1 mg/kg, IV de metadona causou aumento de 40
vezes nos valores médios de vasopressina (de 2,5 ± 0,4 pg/mL para 102,8 ± 18,8
pg/mL após 15 minutos da administração do opióide). Coincidentemente ao
aumento na concentração plasmática de vasopressina, a metadona induziu
23
aumento significativo na pressão arterial e diminuição da FC (Hellebrekers et al.,
1989). A administração prévia de naloxona (0,1 mg/kg, IV) preveniu tanto as
elevações nos níveis circulantes de vasopressina quanto a elevação da pressão
arterial, porém não preveniu redução da FC induzida pela administração de
metadona (Hellebrekers et al., 1989).
Doses de metadona abaixo de 0,5 mg/kg, IV aparentemente não
causam alterações importantes nas concentrações plasmáticas de vasopressina
(Hellebrekers et al., 1989). Em um estudo recente a administração de metadona
(0,4 mg/kg, IV) foi associada a liberação de vasopressina e cortisol em cães
(Ingvast-Larsson et al., 2010). As concentrações de vasopressina observadas
neste estudo, embora significativamente maiores que o tratamento controle
(Ingvast-Larsson et al., 2010), permanceram dentro da variação fisiológica
esperada para a espécie canina (1-6 pmol/L) (van Vonderen et al., 2004).
Vaptans
Os vaptans são antagonistas não peptídeos de receptores para
vasopressina com ação seletiva ou não para receptores V
1
e V
2
, ativos tanto pela
via intravenosa como pela via oral (Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006; Streefkerk
& van Zwieten, 2006).
Os receptores de vasopressina são encontrados em vários tecidos do
organismo e estão relacionados a diferentes funções. Portanto, os vaptans vem
sendo objeto de estudo, visto que a vasopressina e seus receptores estão
envolvidos em uma série de patologias. (Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006;
Streefkerk & van Zwieten, 2006). Estes compostos tem o potencial de emprego no
tratamento de doenças cardiovasculares e renais devido a participação direta da
vasopressina nestes estados patológicos (Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006;
Decaux et al., 2008; Streefkerk & van Zwieten, 2006).
Apesar da vasopressina apresentar papéis fisiológicos distintos, os 3
subtipos de receptores de vasopressina possuem uma grande similaridade na
sequência de aminoácidos e interagem de forma semelhante com o seu agonista
natural (Decaux et al., 2008). Porém, a interação com antagonistas específicos
depende de resíduos subtipo-específicos no sítio de ligação do receptor, o que
24
por si só constitui um desafio ao desenvolvimento de antagonistas não peptídeos
específicos (Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006; Decaux et al., 2008). Além disso,
a interação do antagonista com os resíduos de aminoácidos é espécie-específica,
visto que poucos resíduos na sequência de aminoácidos dos receptores de
vasopressina de ratos e humanos controlam a seletividade entre espécies
(Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006). Esta particularidade, relacionada ao sítio de
ligação dos receptores de vasopressina, dependendo da espécie estudada, pode
resultar em diferentes respostas aos antagonistas.
Os antagonistas peptídeos de receptores de vasopressina começaram
a ser desenvolvidos no início da década de 60, porém seu uso foi associado a
vários fatores limitantes, tais como custo, impossibilidade de uso pela via oral,
perda do efeito antagonista, eficácia limitada e início de efeito agonista durante a
administração crônica (Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006; Decaux et al., 2008).
Os antagonistas não peptídeos, no entanto, são agentes promissores, uma vez
que são ativos por via oral e não apresentam efeitos indesejáveis (Lemmens-
Gruber & Kamyar, 2006; Decaux et al., 2008; Streefkerk & van Zwieten, 2006).
Devido a sua eficácia, os vaptans podem ser utilizados para investigar
o papel da vasopressina em várias patologias (Serradeil-Le Gal et al., 1993). A
vasopressina, via receptores V
1
, induz vasoconstrição, agregação plaquetária e
vasoespasmo coronariano. Portanto, o bloqueio deste subtipo de receptor pode
ser benéfico para o tratamento da insuficiência cardíaca, doença de Raynaud
(doença caracterizada por redução do fluxo sanguíneo nas extremidades em
humanos), infarto do miocárdio, diabetes insipidus, vasoespasmo cerebral,
dismenorréia e parto prematuro (Serradeil-Le Gal et al., 1993; Serradeil-Le Gal et
al., 1994; Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006). Os receptores V
2
atuam na
regulação da homeostase da água, estando a vasopressina envolvida em uma
série de doenças cardiovasculares e relacionadas a retenção de água, incluindo
insuficiência cardíaca, hiponatremia, doenças renais, síndrome da secreção
inapropriada de hormônio antidiurético, cirrose e hipertensão ocular (Lemmens-
Gruber & Kamyar, 2006). Portanto, o uso de antagonistas de receptores V
2
pode
contribuir com o tratamento dessas enfermidades (Lemmens-Gruber & Kamyar,
2006). Os antagonistas de receptores V
2
são também chamados de aquaréticos,
pois eles induzem diurese altamente hipotônica, sem afetar a excreção de
25
eletrólitos (Decaux et al., 2008), aumentando a concentração de sódio no
organismo (Costello-Boerrigter et al., 2009; Decaux et al., 2008). Estudos
sugerem potencial uso clínico para os antagonistas de receptores V
3
, uma vez
que estes receptores no sistema nervoso central estão envolvidos na modulação
de processos emocionais e distúrbios psiquiátricos (Lemmens-Gruber & Kamyar,
2006).
O único vaptan liberado pelo Food and Drug Administration (FDA) para
uso clínico nos EUA é o antagonista não seletivo de receptores V
1
e V
2
conivaptan, o qual pode ser empregado para o tratamento de desequilíbrios no
sódio e água, como hipertensão associada a retenção de volume (Lemmens-
Gruber & Kamyar, 2006; Decaux et al., 2008; Costello-Boerrigter et al., 2009).
Atualmente, a única indicação aceita para a utilização de antagonistas de
vasopressina é o tratamento da hiponatremia euvolêmica e hipervolêmica
(Decaux et al., 2008). No entanto, devido a ampla distribuição dos receptores de
vasopressina por todo o organismo, os efeitos colaterais não podem ser
descartados. Portanto, a eficácia clínica a longo prazo e seus benefícios, devem
ser avaliados mais detalhadamente (Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006; Decaux
et al., 2008; Costello-Boerrigter et al., 2009).
Relcovaptan
O relcovaptan (SR 49059) é considerado o mais potente e seletivo
antagonista de receptores V
1
sintético descrito até o momento e se apresenta
ativo quando administrado pela via oral (Serradeil-Le Gal et al., 1993; Serradeil-Le
Gal et al., 1994). Estudos in vitro e in vivo demonstram que o relcovaptan se liga
de forma dose-dependente aos receptores V
1
do fígado de ratos, plaquetas,
adrenais e miométrio humanos (Serradeil-Le Gal et al., 1993). A especificidade
para receptores V
1
é comprovada pela fraca afinidade do relcovaptan para
receptores V
2
, V
3
e de ocitocina humanos (Serradeil-Le Gal et al., 1993). A
contração in vitro induzida pela vasopressina em artérias caudais isoladas de
ratos foi inibida pelo relcovaptan (Serradeil-Le Gal et al., 1993). Porém, em aortas
de coelhos, este antagonista não modificou a resposta de contração induzida por
aumento na concentração de potássio, angiotensina II e norepinefrina, indicando
que o relcovaptan não interage com canais de cálcio voltagem-dependentes,
26
receptores para angiotensina II e receptores α
1
adrenérgicos (Serradeil-Le Gal et
al., 1993). Em ratos conscientes, a inibição máxima da ação hipertensora da
vasopressina ocorreu aos 15 minutos após a administração do relcovaptan, com
58, 81, 87 e 87% de inibição do efeito hipertensivo máximo ao se empregarem as
doses intravenosas de 0,01, 0,1, 0,3 e 1 mg/kg, respectivamente (Serradeil-Le Gal
et al., 1993). A duração da ação anti-hipertensiva do relcovaptan foi de 30 minutos
com 0,01 mg/kg e de 4 horas com 1 mg/kg (Serradeil-Le Gal et al., 1993).
O relcovaptan apresentou certa eficiência no tratamento da doença de
Raynaud, dismenorréia e parto prematuro em humanos (Lemmens-Gruber &
Kamyar, 2006; Decaux et al., 2008), porém até o momento não existem
resultados comprovando sua eficácia no tratamento de pacientes hipertensos
(Decaux et al., 2008). Em pacientes humanos hipertensos o relcovaptan causou
apenas vasodilatação transitória, não estando associado à redução sustentada da
pressão arterial, porém reduziu significativamente a agregação plaquetária
(Thibonnier et al., 1999).
Anestesia inalatória
A anestesia inalatória é amplamente utilizada, pois apresenta vantagens
como a administração e eliminação através da via pulmonar (metabolismo, excreção
e redistribuição mínimos), rápida indução e recuperação. Os anestésicos inalatórios
proporcionam fácil ajuste e controle do plano anestésico através de ajustes na
concentração expirada do agente volátil, a qual correspondente a concentração
efetiva no sítio de ação (SNC) (Steffey & Mama, 2007; Ebert & Schmid, 2009).
As principais desvantagens dos agentes halogenados são a depressão
cardiovascular dose-dependente e a estreita relação entre a dose efetiva e a dose
letal. Os mecanismos envolvidos nestas alterações incluem a depressão direta do
miocárdio e a diminuição da atividade simpato-adrenal (Steffey & Mama, 2007).
Porém, estes efeitos podem ser facilmente contornados através da monitoração
contínua da função cardiopulmonar e titulação da dose administrada através do
efeito clínico obtido (Steffey & Howland, 1977; Mutoh et al., 1997; Steffey & Mama,
2007; Ebert & Schmid, 2009).
27
Todos os anestésicos inalatórios causam depressão cardiovascular dose-
dependente, caracterizada por redução da pressão arterial, sendo a magnitude
dependente da dose do agente utilizado (Steffey & Howland, 1977, Bernard et al.,
1990; Pagel et al., 1991; Mutoh et al., 1997; Pagel et al., 2000; Steffey & Mama,
2007; Ebert & Schmid, 2009). Em cães, a redução da pressão arterial está
relacionada principalmente a redução da resistência vascular sistêmica durante a
administração do isoflurano e sevoflurano, enquanto com o halotano a redução é
principalmente devida a redução do volume sistólico (VS), e, consequentemente, do
DC (Steffey & Howland, 1977, Bernard et al., 1990; Pagel et al., 1991; Mutoh et al.,
1997; Pagel et al., 2000; Steffey & Mama, 2007; Ebert & Schmid, 2009). Dentre os
anestésicos mais utilizados na prática clínica (isoflurano, sevoflurano, halotano e
desflurano) o halotano causa a maior redução do DC, sendo que o isoflurano, o
sevoflurano e o desflurano tendem a preservar os valores deste parâmetro em
concentrações clínicas e plano superficial à moderado de anestesia (Steffey &
Howland, 1977; Mutoh et al., 1997; Pagel et al., 2000; Steffey & Mama, 2007). O DC
é mantido com o isoflurano uma vez que a tendência de redução no DC é
balanceada com o aumento da FC (Steffey & Howland, 1977; Ebert & Schmid,
2009). A redução do DC com o emprego do halotano deve-se principalmente a
redução do VS, como resultado da depressão da contratilidade do miocárdio (Pagel
et al., 2000; Steffey & Mama, 2007).
A ação vasodilatadora pulmonar dos agentes inalatórios, incluindo o
halotano, isoflurano, enflurano e sevoflurano, é mínima em pulmões normais. A
discreta redução na RVP in vivo induzida pelos agentes inalatórios é
contrabalanceada pela redução do DC (Farber et al., 2000). Geralmente, o efeito
global na pressão da artéria pumonar (PAP) é mínimo ou ausente, enquanto ocorre
uma pequena redução no fluxo sanguíneo pulmonar (Farber et al., 2000). Os
anestésicos gerais inalatórios também induzem depressão respiratória dose-
dependente, sendo que a diminuição do ventilação alveolar é mais intensa com o
isoflurano e outros agentes (sevoflurano e desflurano) do que a diminuição da
ventilação alveolar observada com o halotano (Steffey & Howland, 1977; Farber et
al., 2000; Ebert & Schmid, 2009). Com o aumento da concentração administrada, a
pressão parcial de gás carbônico (PaCO
2
) aumenta, porém em cães, essa alteração
é devida primariamente a diminuição da freqüência respiratória e do volume minuto
(Steffey & Howland, 1977).
28
3. OBJETIVOS
3.1. Comparar os efeitos hemodinâmicos em resposta à
administração intravenosa de metadona em cães conscientes e anestesiados com
isoflurano.
3.2. Comparar os efeitos neuroendócrinos (concentrações
circulantes de vasopressina e catecolaminas) em resposta a administração
intravenosa de metadona em cães conscientes e anestesiados com isoflurano.
3.3. Correlacionar os efeitos hemodinâmicos com as modificações
nas concentrações sanguíneas de vasopressina e catecolaminas, em resposta à
administração intravenosa de metadona em cães conscientes e anestesiados com
isoflurano.
3.4. Verificar se a vasopressina é a principal responsável pela
vasconstrição observada após o emprego da metadona, através da administração
prévia do antagonista de receptores V
1
relcovaptan em cães anestesiados com
isoflurano.
29
4. MATERIAIS E MÉTODOS
4.1. Animais
Foram empregados seis cães adultos sadios, com peso médio de 28,0 ±
3,8 quilos (kg), procedentes do canil do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia
Veterinária, da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia UNESP, Campus de
Botucatu, mantidos de acordo com os princípios éticos do Colégio Brasileiro de
Experimentação Animal (COBEAS). O procedimento experimental foi aprovado pela
Câmara de Ética em Experimentação Animal (CEEA) da referida instituição, sob o
protocolo número 08/2008-CEEA.
A seleção dos animais foi baseada em exames clínico e laboratoriais com
os mesmos apresentando resultados dentro da normalidade (hemograma completo,
hemogasometria arterial, uréia, creatinina, fosfatase alcalina, alanina amino
transferase, eletrocardiograma e raio X de tórax).
4.2. Preparação dos animais e variáveis cardiorrespiratórias
Todos os animais foram submetidos a jejum alimentar de 12 horas e
mantidos com água ad libitum. A indução anestésica foi realizada com isoflurano
1
,
diluído em 100% de oxigênio (O
2
), administrado através de máscara facial acoplada
a um circuito com reinalação parcial de gases. O controle do vaporizador
2
foi
ajustado para administrar a concentração de 5 volume %, com fluxo de O
2
de 300
mL/kg/min, até que a intubação orotraqueal fosse possível. A sonda traqueal foi
acoplada ao aparelho de anestesia através de um circuito anestésico com reinalação
parcial de gases
3
com absorvedor de gás carbônico utilizando-se um fluxo de O
2
de
50-100 mL/kg/min. O vaporizador foi então ajustado de forma a manter um plano
anestésico moderado, de acordo com o julgamento clínico, para possibilitar a
preparação dos animais.
Os animais permaneceram sob ventilação controlada, sendo a mesma
ajustada para que a concentração expirada de CO
2
(ETCO
2
) permanecesse dentro
dos limites fisiológicos (35-45 mmHg). Os valores de ETCO
2
foram mensurados
1
Isoforine® – Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, São Paulo, Brasil.
2
Inter VPZ ISO - Intermed Ltda, São Paulo, SP, Brasil.
3
Aparelho de Anestesia Inter Línea C - Intermed Ltda, São Paulo, SP, Brasil
30
através de analisador de gases
4
. Para a análise dos valores de ETCO
2
e da fração
expirada de isoflurano (ET
Iso
) o analisador de gases foi calibrado previamente ao
início de cada experimento com amostra de gases padrão
5
. Os animais foram
posicionados em decúbito lateral, sobre colchão térmico
6
e sob insuflador
7
de ar
aquecido para manutenção da temperatura corpórea entre 37,5-38,5°C durante a
instrumentação.
Após tricotomia e anti-sepsia da região do antebraço foi realizada
cateterização da veia cefálica direita com um cateter 20G
8
para manutenção do
acesso venoso e administração dos fármacos. Após tricotomia prévia, foram fixados
eletrodos adesivos nas regiões das articulações úmero-rádio-ulnares e das
articulações fêmuro-tíbio-patelares, nos quatro membros, para registro do
eletrocardiograma, utilizando a 2ª derivação de Einthoven. Os eletrodos foram
conectados ao monitor multiparamétrico
9
para mensuração da FC e avaliação do
ritmo cardíaco.
Foi inserido um segundo cateter 20 G na artéria metatarsiana, através de
punção percutânea, o qual foi posteriormente acoplado a um transdutor de pressão
10
preenchido com solução salina (NaCl 0,9%) heparinizada (4 UI/mL) e conectado
ao monitor multiparamétrico para mensuração das pressões sistólica, média e
diastólica (PAS, PAM, PAD).
Na região cervical ventral, foi introduzido de forma asséptica um cateter
introdutor 8,0 F
11
na veia jugular empregando-se a técnica de Seldinger, alternando-
se entre as jugulares direita e esquerda entre os tratamentos subsequentes. Um
cateter de termodiluição 7,5F
12
, previamente preenchido com solução salina
heparinizada, foi conectado ao transdutor de pressão e introduzido na veia jugular,
através do cateter introdutor, até que sua extremidade distal fosse posicionada em
um tronco da artéria pulmonar. O correto posicionamento do cateter foi verificado
através da observação das ondas de pressão características na tela do monitor
multiparamétrico.
4
Gas Analyser Module G-AO - Datex Ëngstrom, Helsinki, Finland.
5
QuickCal Calibration Gas - Datex Ëngstrom, Helsinki, Finland.
6
Colchão Termoelétrico Estek® – Ortovet, São Paulo, SP, Brasil.
7
Patient Warming System – WarmTouch® - Mallinkrodt, Pleasanton, CA, USA.
8
BD Insyte® - Becton Dickinson Ind. Cirúrgicas Ltda, Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
9
Datex-Ëngstron AS/3 Anaesthesia monitor - Datex Ëngstrom, Helsinki, Finland
10
TruWave Disposable Pressure Transducer - Edwards Lifesciences LLC, Irvine, CA, U.S.A.
11
Percutaneous Sheath Introducer Set 8F - Arrow International Inc. PA, USA
12
Swan-Ganz Catheter 7.5F (131HF7) - Edwards Lifesciences LLC, Irvine, CA, U.S.A.
31
Os lúmens proximal e distal do cateter de termodiluição foram
empregados para a monitoração contínua da pressão venosa central [PVC (mmHg)]
e da pressão média da artéria pulmonar [PMAP (mmHg)], respectivamente.
Mensurações intermitentes da presssão de oclusão da artéria pulmonar [POAP
(mmHg)] foram obtidas nos intervalos pré-determinados de coleta de dados ao se
insuflar temporariamente o balonete presente na extremidade distal do cateter de
termodiluição com 0,8 mL de ar. O lúmen proximal (PVC) também foi empregado
para administração de 10 mL de solução de glicose 5% resfriada (temperatura de 0-
4
o
C) na veia cava durante as mensurações do DC pelo método de termodiluição. A
variação de temperatura do sangue (T) decorrente do bolus de solução resfriada foi
detectada na artéria pulmonar pelo termistor localizado na extremidade do cateter de
termodiluição. A curva integralizando T versus tempo foi empregada pelo monitor
multiparamétrico para o cálculo do DC através da fórmula de Stewart-Hamilton
(Ganz & Swan, 1972). O mesmo termistor da extremidade distal do cateter de
termodiluição, situado na artéria pulmonar, foi utilizado para monitoração da
temperatura corpórea durante o período de observação e coleta de dados.
Antes da obtenção das mensurações hemodinâmicas, o valor de
referência de zero mmHg foi ajustado após os transdutores serem nivelados na
altura da base do coração. Nos animais conscientes (tratamento MET) todas as
variáveis hemodinâmicas foram obtidas com os animais posicionados em decúbito
lateral ou esternal, enquanto nos animais anestesiados (tratamentos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG) todas as mensurações foram obtidas em decúbito lateral.
Com base nas variáveis cardiovasculares, amostras de sangue para
hemogasometria e dosagem de hemoglobina (Hb), foram calculadas as seguintes
variáveis:
Superfície corpórea (Sup C) = peso (gramas)
2/3
x 10,1 x 10
-4
, em m
2
Índice cardíaco (IC) = DC x Sup C
-1
, em L/min/m
2
;
Índice sistólico (IS) = (IC x 1000) x FC
-1
, em mL/bat/m
2
;
Índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) = [(PAM – PVC) x 79,9] x IC
-1
,
em dinas x seg/cm
5
/m
2
;
Índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) = [(PMAP – POAP) x 79,9] x
IC
-1
, em dinas x seg/cm
5
/m
2
;
32
Conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
) = (Hb x 1,34 x SaO
2
) + (PaO
2
x 0,0031),
em mL/dL;
Índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) = CaO
2
x IC x 10
-1
, em dL/min/m
2
.
Os valores de frequência respiratória (f) [movimentos por minuto(mpm)]
foram obtidos através da observação visual do tórax durante o período de 1 minuto
nos animais mantidos conscientes e através do monitor multiparamétrico nos
animais dos grupos anestesiados. Os animais foram mantidos em ventilação
espontânea no tratamento MET. Nos tratamentos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG os
animais foram mantidos em ventilação espontânea durante a coleta dos parâmetros
basais. Após a administração da metadona, caso fosse observada apnéia durante 1
minuto, a ventilação controlada era instituída, sendo a f e a pressão de pico
ajustadas de forma a manter os valores de PaCO
2
dentro do limite fisiológico (35 a
45 mmHg). Foi utilizada mistura de ar e oxigênio para a ventilação dos animais,
sendo a fração inspirada de oxigênio (FiO
2
) mantida em 40%.
4.3. Delineamento experimental
Todos os animais foram submetidos a 3 precedimentos experimentais,
com intervalo mínimo de uma semana entre si. No primeiro experimento os efeitos
hemodinâmicos e neuroendócrinos resultantes da administração de metadona
13
(1,0
mg/kg, IV) foram avaliados em animais conscientes (MET) (Figura 1 A).
Na segunda fase, os mesmos animais foram submetidos a 2
procedimentos experimentais adicionais para determinação dos efeitos
hemodinâmicos e neuroendócrinos da metadona (1,0 mg/kg, IV) durante a anestesia
com isoflurano, administrado na concentração equivalente a 1 CAM individual. Em
um dos experimentos da segunda fase, o antagonista de vasopressina relcovaptan
14
(0,1 mg/kg, IV) foi administrado previamente a metadona (MET/ISO/ANTAG)
enquanto no outro experimento administrou-se placebo (MET/ISO) (Figura 1 B). A
administração do relcovaptan ou placebo em cada um dos experimentos foi
determinada de forma aleatória.
No grupo MET, após o posicionamento do cateter de termodiluição e do
cateter da artéria metatarsiana, ambos foram preenchidos com solução salina
13
Mytedon ®- Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, São Paulo, Brasil.
14
SR 49059 - Tocris Cookson Inc. - Ellisville, Missouri, U.S.A.
33
heparinizada, temporariamente ocluídos e protegidos com bandagens, até que os
animais despertassem da anestesia. Estes cateteres foram novamente conectados
aos respectivos transdutores de pressão para mensuração dos parâmetros basais,
os quais foram obtidos após um período mínimo de 60 minutos da interrupção da
administração do isoflurano para que não houvesse efeito residual do agente volátil
no momento da coleta dos parâmetros cardiorrespiratórios basais.
Nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG os cateteres não foram
desconectados dos transdutores após o término da preparação, sendo a anestesia
com isoflurano mantida durante todo o procedimento experimental, sendo os animais
mantidos em decúbito lateral. Após a conclusão da colocação dos cateteres, os
valores de ET
Iso
foram ajustados para resultarem em concentrações expiradas
equivalentes a 1 concentração alveolar mínima (CAM) individual durante todo o
experimento, com base em estudo preliminar onde a CAM individual de cada animal
foi determinada. Nestes tratamentos, o intervalo entre o fim do período de
instrumentação e o início da coleta dos parâmetros basais foi de 40 minutos.
Após a mensuração dos parâmetros cardiorrespiratórios basais (Basal),
foi administrado placebo (tratamentos MET e MET/ISO) ou o antagonista de
vasopressina (tratamento MET/ISO/ANTAG), segundo o grupo experimental, sendo
coletados novamente os parâmetros hemodinâmicos 5 minutos após a respectiva
administração (Basal 5). A metadona foi administrada pela via intravenosa
imediatamente após o tempo Basal 5. Os parâmetros foram novamente coletados
após 5 (T
5
), 15 (T
15
), 30 (T
30
), 60 (T
60
) e 90 (T
90
) minutos da administração da
metadona em todos os tratamentos. Nos momentos acima mencionados também
foram coletadas amostras sanguíneas para hemogasometria e determinação da
concentração de hemoglobina, vasopressina e catecolaminas.
34
Figura 1: Representação esquemática do protocolo experimental nos grupos MET (A), MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG (B).
4.4. Amostras e Dosagens
Amostras de 1 mL de sangue arterial foram coletadas em seringas
heparinizadas e imediatamente submetidas à análise hemogasométrica
15
para
determinação dos valores de pH, pressão parcial de CO
2
e O
2
arterial (PaCO
2
e
PaO
2
) bicarbonato (HCO
3
-
act
) e saturação arterial de oxigênio da hemoglobina
(SaO
2
). Os valores hemogasométricos foram corrigidos com base na temperatura do
sangue na artéria pulmonar. Amostras de 0,5 mL de sangue arterial foram coletadas
para mensuração da concentração de Hb
16
e hematócrito (Ht) em tubos contendo
EDTA
17
e armazenadas sob refrigeração até sua análise, realizada em até 12 horas
após sua coleta.
Amostras de 10 mL de sangue arterial foram coletadas em seringas
refrigeradas para determinação dos níveis séricos de vasopressina e acondicionadas
em tubos refrigerados contendo ativador de coágulo
18
. Amostras de 3 mL de sangue
15
RapidLab PH/Blood Gas Analiser Model 348 – Bayer MA, USA.
16
Hemoglobinômetro SB 190 - Celm , Barueri, SP, Brasil.
17
Microtainer Brand Tube with K
2
EDTA 0,5mL - BD Vacutainer Systems, Frankilin Lakes, NJ, U.S.A.
18
Clot Activator BD Vacutainer 10mL – BD Diagnostics, São Paulo, SP, Brasil
Relcovaptan
0,1mg/kg IV
ou placebo
Metadona
1,0mg/kg IV
Basal
T
15
T
30
T
60
T
90
Basal 5
T
5
Isoflurano
MET ISO
MET ISO ANTAG
B
Basal
T
15
T
30
T
60
T
90
Basal 5
T
5
Metadona
1,0mg/kg IV
Conscientes
MET
A
35
arterial foram coletadas em seringas refrigeradas para determinação da
concentração plasmática de catecolaminas e acondicionadas em tubos refrigerados
contendo glutationa/EGTA.
Imediatamente após a coleta, as amostras sanguíneas para determinação
de vasopressina e catecolaminas foram centrifugadas
19
com 3000 rotações por
minuto a 4
o
C, durante 15 minutos. Após a separação do soro ou plasma, alíquotas
de 1 mL foram acondicionadas na forma de duplicata em eppendorffs. As amostras
foram congeladas
20
imediatamente após sua separação, a temperatura de -70C,
sendo mantidas congeladas até o momento de seu processamento.
As dosagens foram realizadas por laboratórios especializados, sendo as
amostras de vasopressina enviadas para o Laboratório de Neuroendocrinologia da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto e as amostras de catecolaminas para o
Laboratório de Análises Clínicas do Insituto do Coração da Universidade de São
Paulo. A concentração sérica de vasopressina foi determinada através do método de
radioimunoensaio específico (Elias et al., 1997) após extração prévia do soro
utilizando-se acetona e éter de petróleo. Essa técnica permite taxas de recuperação
superiores a 89%. A sensibilidade do método varia de 0,15 a 0,6 pg/mL e os
coeficientes de variação intra-insaio e inter-ensaio são de 7,7% e 11,9%,
respectivamente (Giusti-Paiva et al., 2007).
A concentração plasmática de catecolaminas foi determinada através do
método de cromatografia líquida de alta pressão com detector eletroquímico após
extração prévia do plasma utilizando-se óxido de alumínio (alumina) e separação por
fase reversa. A sensibilidade do método é de 12,5 pg/mL tanto para a epinefrina
quanto para a norepinefrina. Os coeficientes de variação intra-insaio e inter-ensaio
para epinefrina são de 4,8% e 5,5%, respectivamente, e de 4,2% e 3,7% para
norepinefrina, respectivamente (Davies & Molyneux, 1982; Bouloux et al., 1985).
4.5. Avaliação Comportamental
O comportamento dos animais foi avaliado durante todo o período de
observação nos cães conscientes. Nos grupos de cães anestesiados a avaliação
19
Refrigerated Centrifuge 2-16PK Sigma Laborzentrifugen GmbH Osterode am Harz, Germany
20
Ultra-Low Temperature freezer MDF-U33V SanyoElectric Co., Ltd. Osaka, Japan
36
comportamental foi realizada após o término da anestesia inalatória. Os animais
conscientes foram monitorados para identificação de alterações comportamentais e
fisiológicas que pudessem indicar a ocorrência de disforia após a administração do
opióide. Disforia foi caracterizada por alteração do comportamento normal do animal,
agitação, vocalização, choro, movimentos repetidos de cabeça e olhar fixo. A
ocorrência de alterações de outros sinais fisiológicos, como taquipnéia excessiva,
salivação e defecação também verificada. No caso dos animais anestesiados,
também foi considerada a ocorrência de recuperação prolongada ao final da
anestesia inalatória, além das referidas alterações comportamentais e fisiológicas
citadas anteriormente. Foi considerada recuperação prolongada quando a extubação
espontânea não ocorreu em até 30 minutos após o final da anestesia inalatória.
Caso fosse observada ocorrência de disforia/euforia ou recuperação
prolongada nos animais após o término do período de observação e coleta de
dados, butorfanol na dose de 0,1 mg/kg IV seria administrado com o intuito de
reverter os efeitos comportamentais da metadona. Caso fosse necessário, doses
subsequentes poderiam ser administradas até a completa reversão dos sinais de
disforia/euforia ou recuperação prolongada.
4.6. Análise Estatística
A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa SAS versão
9.1.3. Para análise dos efeitos dos tratamentos (MET, MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)
sobre as variáveis paramétricas (variáveis hemodinâmicas, hemogasométricas, e
concentrações de vasopressina e catecolaminas) foi empregado um delineamento
em medidas repetidas no tempo analisadas através do PROC MIXED. As
comparações múltiplas entre tratamentos foram realizadas pelo teste de Tukey-
Kramer pela opção PDIFF. A comparação do efeito do tratamento em relação ao
tempo basal foi realizada pelo teste de Dunnett pela opção DIFF. As variáveis
paramétricas são apresentadas como média ± desvio padrão, com exceção das
variáveis de concentração sanguínea de vasopressina e catecolaminas que são
apresentadas como medianas e interquartis. A todos os testes estatísticos foi
aplicado o nível de significância de 5% de probabilidade (p < 0,05).
37
5. RESULTADOS
5.1. Variáveis hemodinâmicas
No momento basal, os parâmetros de IC, IS, e PAS apresentaram
redução significativa nos grupos de cães anestesiados (MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG) em comparação ao grupo de cães conscientes (MET). Tanto a
PAM como o IDO
2
apresentaram valores basais significativamente menores no
grupo MET/ISO/ANTAG em relação ao grupo MET. Não houve diferença estatística
entre os tratamentos no tempo basal para os demais parâmetros hemodinâmicos.
Dois cães apresentaram arritmias após a administração da metadona
durante a anestesia inalatória (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). Um dos cães
apresentou bloqueios atrio-ventriculares (BAV) de segundo grau, enquanto o outro
cão apresentou parada sinusal, batimentos de escape ventricular, ritmo de escape
ventricular e bigeminismo. A bradicardia, caracterizada como valores de FC menores
que 60 bat/min, foi observada durante pelo menos em um dos momentos, em 1 cão
do grupo MET, 6 cães do grupo MET/ISO e 5 cães do grupo MET/ISO/ANTAG.
Em todos os tratamentos, houve redução significativa da FC em relação
aos respectivos valores basais, com exceção de T
15
no grupo MET (Tabela 1 e
Figura 2). A redução nos valores médios de FC variou de 15 a 33 %, com redução
máxima aos 90 minutos após a administração da metadona no grupo MET. A
redução média da FC nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG foi de 51 a 58% e 50
a 53%, com redução máxima aos 5 e 15 minutos, respectivamente (Tabela 1 e
Figura 2). Durante os 90 minutos subsequentes a administração da metadona,
ambos os grupos de cães anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)
apresentaram redução da FC significativamente maior em relação aos cães
conscientes (MET), com exceção de T
60
para o grupo MET/ISO/ANTAG (Tabela 1 e
Figura 2).
Os valores de IC apresentaram redução significativa (22%) em relação
aos valores basais apenas aos 90 minutos no grupo MET, enquanto nos grupos
MET/ISO e MET/ISO/ANTAG houve redução significativa do IC em relação aos
valores basais durante os 90 minutos após a administração da metadona (redução
nos valores médios de 55 a 60% e 45 a 47%, respectivamente) com redução
máxima em T
5
e T
15
(Tabela 1 e Figura 2). Após a administração do antagonista de
38
vasopressina (Basal 5) no grupo MET/ISO/ANTAG, houve elevação significativa de
36% do IC em relação aos valores basais (Tabela 1 e Figura 2). A comparação entre
tratamentos revelou que os cães anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)
apresentaram valores de IC significativamente inferiores em relação aos cães
conscientes (MET) durante os 90 minutos após a administração da metadona
(Tabela 1 e Figura 2).
Em todos os tratamentos, os valores de IS não diferiram em relação aos
valores basais, com exceção de T
90
no grupo MET, onde foi observado aumento de
17% neste parâmetro (Tabela 1 e Figura 3). A administração da metadona durante a
anestesia (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG) reduziu o IS em relação ao grupo de
animais conscientes durante todo o período de observação, com exceção de T
30
,
onde os valores de IS do grupo MET/ISO/ANTAG não diferiram dos outros
tratamentos (Tabela 1 e Figura 3).
A administração do antagonista de vasopressina reduziu
significativamente o IRVS em 21% com relação aos valores basais no grupo
MET/ISO/ANTAG (Basal 5) (Tabela 1 e Figura 2). A administração de metadona em
cães conscientes não alterou significativamente o IRVS, com exceção do momento
T
30
, onde foi observado aumento de 53% neste parâmetro. Nos tratamentos
MET/ISO e MET/ISO/ANTAG, a metadona causou aumento significativo do IRVS em
relação aos valores basais durante todo o período de observação, com aumentos
máximos de 101 e 69% após 60 e 90 minutos da administração da metadona nos
grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG, respectivamente (Tabela 1 e Figura 2). A partir
dos 30 minutos após a administração da metadona, os valores de IRVS no grupo
MET/ISO foram significativamente maiores que nos animais conscientes (MET),
enquanto o grupo pré-tratado com o antagonista de vasopressina (MET/ISO/ANTAG)
apresentou valores intermediários de IRVS, sem diferença estatística em relação aos
demais grupos (Tabela 1 e Figura 2).
Em cães conscientes, a administração de metadona ocasionou aumento
dos valores de PAM em relação aos valores basais com duração de 60 minutos, com
aumento médio máximo de 26% aos 15 minutos (Tabela 2 e Figura 4). Nos animais
anestesiados a PAM não apresentou alteração significativa em relação aos tempos
basais. No entanto, na comparação entre grupos, o tratamento MET apresentou
PAM significativamente maior em relação aos tratamentos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG, durante os 90 minutos de observação (Tabela 2 e Figura 4).
39
A partir do momento T
5
houve aumento significativo em relação aos
valores basais de PVC nos grupos MET, MET/ISO e MET/ISO/ANTAG, perdurando
por todo o período de observação (Tabela 3 e Figura 3). O aumento nos valores de
PVC variou de 250-400% no grupo MET, de 400-500% no grupo MET/ISO e de 200-
300% no grupo MET/ISO/ANTAG, com pico de aumento aos 5 minutos de
administração da metadona em todos os grupos (Tabela 3 e Figura 3). Na
comparação entre grupos o grupo MET apresentou valores de PVC maiores que o
grupo MET/ISO/ANTAG em T
30
(Tabela 3 e Figura 3).
Nos animais conscientes (MET) a metadona induziu aumento significativo
da PMAP em relação aos valores basais e em relação aos grupos de animais
anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG) durante os 90 minutos de observação
(Tabela 3 e Figura 3).
No grupo MET, a administração de metadona elevou a POAP em relação
aos valores valores basais durante todo o período de observação (Tabela 3 e Figura
3). A administração de metadona no grupo pré-tratado com antagonista
(MET/ISO/ANTAG) não modificou significativamente a POAP em relação aos valores
basais. Por outro lado, a administração de metadona no grupo MET/ISO resultou em
aumento significativo da POAP em relação ao momento Basal, durante os 90
minutos de observação, com aumento máximo de 133%, observado aos 5 minutos
(Tabela 3 e Figura 3). O tratamento com metadona resultou em valores superiores
de POAP no grupo MET em relação aos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG
durante os 90 minutos de observação, com exceção dos momentos T
30
e T
90
, onde
houve diferença significativa apenas entre os grupos MET e MET/ISO/ANTAG
(Tabela 3 e Figura 3).
O IRVP não apresentou diferença significativa em relação ao momento
Basal no grupo MET (Tabela 3 e Figura 3). Nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG
foi observado aumento significativo do IRVP em relação aos valores basais a partir
de T
30
e T
5
, respectivamente (Tabela 3 e Figura 3). Houve diferença significativa
entre grupos apenas aos 60 e 90 minutos após a administração da metadona, com o
tratamento MET/ISO apresentando valores superiores em relação ao tratamento
MET (Tabela 3 e Figura 3).
O tratamento com metadona no grupo MET aumentou significativamente
os valores de Hb e Ht em relação aos valores basais, enquanto nos grupos MET/ISO
e MET/ISO/ANTAG não observou-se diferença significativa nestes parâmetros em
40
relação aos respectivos valores basais (Tabela 4 e Figura 4). A partir de 5 minutos
da administração da metadona (T
5
) o grupo de cães conscientes (MET) apresentou
valores de Hb e Ht significativamente maiores que os cães anestesiados (MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG) (Tabela 4 e Figura 4).
Nos animais conscientes (MET), os valores de CaO
2
aumentaram
significativamente em relação ao valor basal a partir de 5 minutos da administração
da metadona (T5) (Tabela 4 e Figura 4). No grupo MET, os valores de CaO
2
foram
significativamente maiores que nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG durante os
90 minutos após o tratametno com metadona, a exceção dos moentos T
15
e T
30
onde apenas 1 dos grupos sob anestesia geral diferiu dos animais conscientes
(Tabela 4 e Figura 4).
O tratamento com metadona não modificou o IDO
2
em relação aos
valores basais no grupo MET (Tabela 4 e Figura 4). Por outro lado, os valores de
IDO
2
diminuiram significativamente a partir de T
5
(redução média de 58 a 62%) no
grupo MET/ISO e em T
90
(redução média de 46%) no grupo MET/ISO/ANTAG
(Tabela 4 e Figura 4).
5.2. Variáveis respiratórias, hemogasométricas e temperatura
Todos os animais conscientes (MET) apresentaram taquipnéia excessiva
(definida como valores de frequência respiratória (f) acima de 80 mov/min) após a
administração intravenosa da metadona. Previamente a administração da metadona,
enquanto os animais se encontravam em respiração espontânea, os valores de f
permaneceram entre 21 e 52 movimentos por minuto e entre 18 e 39 movimentos
por minuto nos tratamentos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG, respectivamente. A
administração de metadona durante a anestesia geral causou apnéia (definida como
ausência de movimentos respiratórios por mais de 1 minuto), havendo necessidade
do emprego de ventilação controlada à pressão em todos os animais, durante os 90
minutos subsequentes a administração do opióide.
Nos tratamentos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG os valores de f, ajustados
de foram a manter os valores de PaCO
2
dentro da normalidade, variaram de 10 a 17
movimentos por minuto no grupo MET/ISO e de 10 a 16 movimentos por minuto no
grupo MET/ISO/ANTAG. A pressão de pico variou entre 12 e 15 no grupo MET/ISO
41
e entre 11 e 16 cmH
2
O no grupo MET/ISO/ANTAG; enquanto a relação
inspiração:expiração foi mantida em 1:2 em ambos os grupos.
Com relação aos parâmetros hemogasométricos, não foi observada
diferença significativa entre grupos no momento basal para os parâmetros de pH,
PaCO
2
e HCO
3
-
act
e temperatura (Tabela 5). Os valores de PaO
2
e SaO
2
foram
significativamente inferiores no momento basal no grupo MET em relação aos
demais grupos (Tabela 5).
Os grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG não apresentaram diferença
significativa com relação aos respectivos valores basais de pH, enquanto o grupo
MET apresentou redução significativa entre T
5
e T
30
(Tabela 5). Aos 5 minutos após
a administração do opióide houve redução significativa nos valores de pH
observados em cães conscientes em relação aos cães anestesiados (Tabela 5).
Não foi observada diferença significativa entre grupos em nenhum
momento nas mensurações de PaCO
2
(Tabela 5). Houve aumento significativo em
relação aos valores basais deste parâmetro apenas nos momentos T
15
e T
30
no
grupo de cães conscientes (MET), coincidindo com os valores inferiores de pH
(Tabela 5).
Não houve diferença significativa nos valores de PaO
2
com relação aos
respectivos valores basais em nenhum dos 3 tratamentos (Tabela 5). Porém, na
comparação entre grupos observou-se diferença estatística significativa entre o
grupo MET e os grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG até o momento T
90
, com
valores superiores nos grupos de cães anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG),
com exceção de T
60
, onde observou-se diferença estatisticamente significativa
apenas entre os grupos MET e MET/ISO (Tabela 5).
Não houve diferença significativa nos valores de SaO
2
com relação aos
respectivos valores basais em nenhum dos grupos estudados (Tabela 5). Na
comparação entre grupos, foi observada diferença estatística significativa entre o
grupo MET e os grupos de cães anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)
(Tabela 5). Os cães conscientes (MET) apresentaram valores inferiores durante todo
o período de observação.
Aos 90 minutos após a administração da metadona (T
90
) observou-se
aumento significativo nos valores de HCO
3
-
act
nos grupos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG em relação aos respectivos valores basais (Tabela 5). Além disso,
observou-se diferença significativa entre os grupos MET e MET/ISO/ANTAG nos
42
momentos Basal 5, T
5
e T
90
, sendo que o grupo MET apresentou valores
significativamente inferiores nestes tempos (Tabela 5).
Não houve diferença estatisticamente significativa com relação aos
respectivos valores basais de temperatura em nenhum dos 3 tratamentos (Tabela 5).
Houve diferença significativa entre tratamentos nos momentos T
60
e T
90
entre os
cães conscientes (MET) e os cães anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG),
com valores inferiores apresentados pelos cães conscientes (MET) (Tabela 5).
5.3. Concentrações de vasopressina, norepinefrina e epinefrina
Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre os
tratamentos no momento basal para os valores de concentração sérica de
vasopressina e plasmática de catecolaminas (Tabela 6 e Figura 6).
As medianas dos valores basais de concentração sérica de vasopressina
variaram de 3,8 a 5,1 pg/mL, não apresentando diferença entre grupos (Tabela 6 e
Figura 6). Observou-se aumento significativo da concentração sérica de
vasopressina em relação aos valores basais em todos os tratamentos experimentais
dos 5 aos 30 minutos após a administração intravenosa da metadona (T
5
a T
30
). Aos
5 minutos após a administração do opióide foram observados os valores máximos
(medianas) de 19,4, 36,8, e 36,1 pg/mL no grupos MET, MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG, respectivamente (Tabela 6 e Figura 6). Não houve diferença entre
grupos nas concentrações de vasopressina após a administração da metadona.
As medianas dos valores basais de concentração plasmática de
norepinefrina variaram de 76,0 a 123,5 pg/mL, não apresentando diferença
significativa entre grupos (Tabela 6 e Figura 6). Nos animais conscientes (MET), a
administração da metadona aumentou significativamente as concentrações de
norepinefrina dos 15 aos 30 minutos (T
15
a T
30
), com valores máximos (medianas)
observados em T
15
(377,5 pg/mL) (Tabela 6 e Figura 6). Nos animais anestesiados
(MET/ISO e MET/ISO/ANTAG), a adminstração de metadona não alterou as
concentrações plasmáticas de norepinefrina. A administração de metadona nos
animais conscientes resultou em valores de norepinefrina plasmática
significativamente superiores aos observados nos animais anestesiados (MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG) nos momentos T
15
, T
30
e T
90 (
Tabela 6 e Figura 6).
43
Em todos os animais conscientes (MET) foram observadas concentrações
plasmáticas de epinefrina acima do limite de detecção do método empregado (12,5
pg/mL). Durante a anestesia geral, concentrações plasmáticas de epinefrina não
foram detectáveis, dependendo do momento, em 3 a 5 dos animais dos grupos
MET/ISO e MET/ISO/ANTAG. Nas mensurações onde a concentração de epinefrina
esteve abaixo do limite de detecção, os valores foram considerados como 0 pg/mL.
Como nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG observou-se grande
número de mensurações de epinefrina plasmática resultando em valores iguais a 0
pg/mL, houve impossibidade de análise estatística e os resultados destes dois
grupos foram apresentados através de estatística descritiva. As concentrações de
epinefrina no grupo de animais conscientes (MET), que apresentaram distribuição
normal de acordo com o teste de Kolgomorov-Smirnov, foram analisadas
separadamente através de análise de variância (ANOVA), seguida pelo teste de
Dunnet para detecção de diferenças em relação aos valores basais (p < 0,05).
As medianas das concentrações plasmáticas basais de epinefrina
variaram entre 0 pg/mL (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG) a 108,5 pg/mL (grupo
MET) (Tabela 6 e Figura 6). Nos animais conscientes (grupo MET) o tratamento com
metadona aumentou a concentração plasmática de epinefrina em todos os
momentos, a exceção de T
60
, com o pico de elevação observado em T
15
(mediana:
1705 pg/mL) (Tabela 6 e Figura 6).
5.4. Avaliação Comportamental
No grupo MET todos os cães apresentaram comportamento disfórico,
taquipnéia excessiva e vocalização durante a maior parte do período de observação
(Tabela 7). Além disso, também foi observada a ocorrência de salivação, defecação,
olhar fixo, porém em um número menor de animais (Tabela 7). Não foi observada a
ocorrência de emese em nenhum dos animais e em nenhum dos tratamentos. Estas
alterações foram diminuindo em intensidade com o decorrer do tempo. Após o fim
das mensurações no grupo MET, os cinco animais que ainda apresentavam sinais
de disforia receberam dose única de butorfanol (0,1 mg/kg, IV), havendo retorno ao
comportamento normal.
Nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG dois animais apresentaram
recuperação prolongada (> 30 minutos para a remoção da sonda endotraqueal) e
44
quatro animais apresentaram disforia após a extubação espontânea ao final do
período de anestesia inalatória.
No grupo MET/ISO os 2 animais que apresentaram recuperação
prolongada receberam a administração de butorfanol (0,1 mg/kg, IV). Em 1 dos
animais houve o retorno do reflexo de deglutição e melhora do status mental,
(caracterizado por reflexo palpebral evidente e elevação da cabeça), sendo a sonda
orotraqueal removida em menos de 1 minuto após a administração do butorfanol. No
outro animal, houve a necessidade de uma dose adicional do antagonista µ (0,1
mg/kg, IV) para que tais sinais se tornassem evidentes e a sonda orotraqueal
pudesse ser removida.
Os mesmos animais que apresentaram recuperação prolongada no grupo
MET/ISO, apresentaram tal intercorrência no grupo MET/ISO/ANTAG. No entanto, o
emprego de dose única de butorfanol (0,1 mg/kg, IV) foi eficaz para promover a
recuperação do status mental d dos reflexos protetores (deglutição) de forma a
permitir a extubação.
Nos animais onde houve a remoção da sonda orotraqueal antes dos 30
minutos do término da administração do isoflurano, houve a necessidade da
administração do butorfanol para o antagonismo dos efeitos disfóricos observados.
Após a administração de uma dose única butorfanol estes sinais cessaram e os
animais retornaram ao comportamento normal.
45
Tabela 1: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de freqüência cardíaca (FC), índice cardíaco (IC), índice sistólico (IS) e índice de resistência
vascular sistêmica (IRVS) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com
isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após momento Basal.
Tempo (min)
Parâmetro
Tratamento
Basal
Basal 5
T5
T15
T30
T60
T90
FC
MET
114 a
123 a
87* a
97 a
84* a
80* a
76* a
(bat/min)
± 11
± 27
± 18
± 19
± 12
± 8
± 8
MET/ISO
115 a
118 a
48* b
52* b
53* b
52* b
56* b
± 14
± 11
± 7
± 8
± 6
± 8
± 5
MET/ISO/ANTAG
113 a
129 a
56* b
53* b
57* b
60* a,b
57* b
± 12
± 11
± 13
± 10
± 9
± 13
± 10
IC
MET
4,86 a
5,64 a
4,13 a
4,41 a
3,83 a
3,87 a
3,78 * a
(L/min/m
2
)
± 0,91
± 1,41
± 1,38
± 1,48
± 1,20
± 1,09
± 0,78
MET/ISO
3,24 b
3,29 a
1,32 * b
1,40 * b
1,42 * b
1,43 * b
1,46 * b
± 0,59
± 0,64
± 0,39
± 0,32
± 0,31
± 0,23
± 0,19
MET/ISO/ANTAG
3,13 b
4,25 * a
1,73 * b
1,67 * b
1,72 * b
1,74 * b
1,69 * b
± 0,42
± 0,95
± 0,51
± 0,36
± 0,36
± 0,40
± 0,30
IS
MET
42,4 a
45,9 a
46,9 a
44,5 a
45,4 a
48 a
49,6 * a
(mL/bat/m
2
)
± 4,6
± 3,9
± 8,5
± 8,2
± 11,7
± 9,6
± 9,1
MET/ISO
28,2 b
28 a
27,1 b
27 b
26,9 b
27,8 b
26,4 b
± 4,8
± 4,6
± 5,5
± 2,8
± 5,6
± 5,3
± 4,6
MET/ISO/ANTAG
27,9 b
32,9 a
30,9 b
31,7 b
30,3 a,b
29,2 b
29,6 b
± 3,1
± 6,5
± 5,3
± 4,3
± 3,5
± 2,2
± 2,4
IRVS
MET
1534 a
1442,8 a
2185,6 a
2143,6 a
2341,7 a
2227,8 a
2059,3 a
(dinas.seg/
± 315,9
± 454
± 661,2
± 795
± 615,5
± 604,2
± 476,3
cm
5
/m
2
)
MET/ISO
1863,1 a
1776,7 a
3626,3 * a
3478,6 * a
3719,8 * b
3740,5 * b
3613,3 * b
± 337,8
± 385,6
± 584,8
± 445
± 653,3
± 553,3
± 449,4
MET/ISO/ANTAG
1826,2 a
1452,4 * a
2826,5 * a
2883 * a
3016,5 * a,b
3068,5 * a,b
3082,1 * a,b
± 173
± 440,8
± 742,1
± 584,3
± 475
± 621,4
± 499
Linhas: Médias de tratamentos seguidas pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (p ˂ 0,05).
Colunas: Médias de tratamentos seguidas por letras diferentes diferem entre grupos (p ˂ 0,05).
46
0
20
40
60
80
100
120
140
Basal
Basal 5
5
15
30
60
90
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
a,b
a
b
b
MET/ISO
MET/ISO/ANTAG
MET
*
*
*
Tempo (min)
FC (bat/min)
0
2
4
6
8
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
b
b
a
a
a a
a
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
*
*
*
Tempo (min)
IC (L/min/m
2
)
0
20
40
60
80
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
a,b
*
Tempo (min)
IS (mL/bat/m
2
)
0
1000
2000
3000
4000
5000
Basal
Basal 5
5
15
30
60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
b
a,b
a
b
a,b
a
b
a,b
*
*
*
Tempo (min)
IRVS
([dinas*seg] / cm
5
/m
2
)
Figura 2: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de freqüência cardíaca (FC), índice
cardíaco (IC), índice sistólico (IS) e índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) em resposta a
administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou
anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o
relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após momento Basal.
Para cada tratamento: Barras que seguem o símbolo (*) indicam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) em relação ao valor basal.
Para cada tempo: Médias seguidas por letras diferentes apresentam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) entre grupos.
47
Tabela 2: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão arterial sistólica (PAS), pressão
arterial diastólica (PAD) e pressão arteial média (PAM) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de
metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos
MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi
administrado após momento Basal.
Tempo (min)
Basal
Basal 5
T5
T15
T30
T60
T90
PAM
MET
93 a
98 a
114 * a
117 * a
114 * a
109 * a
101 a
(mmHg)
± 6
± 9
± 16
± 9
± 10
± 9
± 15
MET/ISO
75 a,b
72 a
64 b
66 b
71 b
72 b
71 b
± 13
± 13
± 13
± 12
± 9
± 9
± 7
MET/ISO/ANTAG
72 b
74 a
62 b
63 b
68 b
68 b
68 b
± 6
± 10
± 7
± 10
± 10
± 10
± 10
PAS
MET
143 a
149 a
178 * a
176 * a
177 * a
171 * a
169 * a
(mmHg)
± 10
± 9
± 22
± 14
± 17
± 14
± 16
MET/ISO
108 b
104 b
112 b
118 b
122 b
125 b
124 b
± 16
± 19
± 18
± 15
± 16
± 16
± 14
MET/ISO/ANTAG
104 b
108 b
111 b
114 b
120 b
122 b
122 b
± 8
± 15
± 13
± 18
± 16
± 17
± 18
PAD
MET
74 a
77 a
88 * a
91 * a
87 * a
84 * a
78 a
(mmHg)
± 6
± 10
± 14
± 8
± 8
± 7
± 14
MET/ISO
63 a
58 a
50 b
54 * b
55 b
56 b
55 b
± 12
± 12
± 11
± 9
± 7
± 7
± 7
MET/ISO/ANTAG
59 a
60 a
47 b
49 * b
52 b
51 b
51 b
± 5
± 9
± 6
± 8
± 8
± 7
± 7
Linhas: Médias de tratamentos seguidas pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (p ˂ 0,05).
Colunas: Médias de tratamentos seguidas por letras diferentes diferem entre grupos (p ˂ 0,05).
48
Tabela 3: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão venosa central (PVC), pressão
média da artéria pulmonar (PMAP), pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) e índice de
resistência vascular pulmonar (IRVP) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona
(momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO
e MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após
momento Basal.
Tempo (min)
Basal
Basal 5
T5
T15
T30
T60
T90
PVC
MET
2 a
2 a
10 * a
10 * a
9 * a
7 * a
7 * a
(mmHg)
± 1
± 0
± 4
± 4
± 3
± 2
± 2
MET/ISO
1 a
1 a
6 * a
6 * a
6 * a,b
6 * a
5 * a
± 1
± 1
± 2
± 2
± 2
± 2
± 2
MET/ISO/ANTAG
1 a
1 a
4 * a
4 * a
4 * b
4 * a
3 * a
± 2
± 2
± 2
± 2
± 1
± 2
± 1
PMAP
MET
15 a
15 a
26 * a
26 * a
22 * a
21 * a
19 * a
(mmHg)
± 3
± 2
± 4
± 5
± 3
± 2
± 2
MET/ISO
11 a
13 a
11 b
12 b
12 b
11 b
12 b
± 4
± 4
± 3
± 2
± 2
± 2
± 2
MET/ISO/ANTAG
10 a
11 a
11 b
11 b
11 b
11 b
10 b
± 2
± 2
± 1
± 2
± 2
± 2
± 1
POAP
MET
3 a
3 a
14 * a
14 * a
11 * a
10 * a
9 * a
(mmHg)
± 2
± 2
± 3
± 2
± 3
± 2
± 1
MET/ISO
3 a
3 a
7 * b
7 * b
6 * a,b
6 * b
5 * a,b
± 3
± 2
± 3
± 2
± 2
± 2
± 2
MET/ISO/ANTAG
4 a
4 a
4 b
5 b
5 b
4 b
4 b
± 1
± 1
± 2
± 2
± 2
± 1
± 1
IRVP
MET
196,9 a
171,8 a
255,6 a
212,1 a
237,8 a
222,8 a
224,2 a
(dinas*seg/cm
5
/m
2
)
± 68,9
± 81,8
± 138,9
± 75
± 59,2
± 22,9
± 24,2
MET/ISO
217,5 a
236,5 a
265,8 a
293,3 a
316,5 * a
321,4 * b
348,5 * b
± 110,5
± 95,7
± 71,1
± 60,6
± 67,1
± 50,8
± 58,8
MET/ISO/ANTAG
153,3 a
130,2 a
310,8 * a
297,5 * a
300,7 * a
311,9 * a,b
295,8 * a,b
± 32,4
± 55
± 62,9
± 62,6
± 55,9
± 45,4
± 59,8
Linhas: Médias de tratamentos seguidas pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (p ˂ 0,05).
Colunas: Médias de tratamentos seguidas por letras diferentes diferem entre grupos (p ˂ 0,05).
49
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
a,b
b
*
*
*
Tempo (min)
PVC (mmHg)
0
5
10
15
20
25
30
35
Basal Basal 5 5 15 30 60 90
MET/ISO/ANTAG
MET
MET/ISO
a
b
b
a
a
b
b
b
b
b
b
b
b
a
a
*
Tempo (min)
PMAP (mmHg)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Basal Basal 5 5 15 30 60 90
MET/ISO/ANTAG
MET
MET/ISO
a
b
b
a
b
b
a
a,b
b
a
b
a,b
b
b
a
*
*
Tempo (min)
POAP (mmHg)
0
100
200
300
400
500
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
b
a,b
a
b
a,b
*
*
Tempo (min)
IRVP
([dinas*seg] / cm
5
/m
2
)
Figura 3: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão venosa central (PVC), pressão
média da artéria pulmonar (PMAP), pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) e índice de
resistência vascular pulmonar (IRVP) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona
(momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO
e MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após
momento Basal.
Para cada tratamento: Barras que seguem o símbolo (*) indicam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) em relação ao valor basal.
Para cada tempo: Médias seguidas por letras diferentes apresentam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) entre grupos.
50
Tabela 4: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de hemoglobina (Hb), hematócrito (Ht),
conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
) e índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) em resposta a
administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou
anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o
relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após momento Basal.
Tempo (min)
Basal
Basal 5
T5
T15
T30
T60
T90
Hb
MET
13,1 a
13,4 a
16,5 * a
16,5 * a
16,6 * a
16,4 * a
15,8 * a
(g/dL)
± 1
± 1,5
± 2,3
± 2,1
± 2,1
± 1,5
± 1,5
MET/ISO
11,6 a
11,2 a
11,5 b
11,6 b
11 b
11,2 b
10,9 b
± 1,4
± 1,6
± 2
± 2,1
± 1,6
± 1,7
± 1,5
MET/ISO/ANTAG
11,1 a
11,7 a
11,9 b
11 b
11,6 b
11,5 b
11,3 b
± 1,2
± 1,5
± 1,7
± 1
± 1,9
± 1,5
± 1,5
Ht
MET
40 a
42 a
52 * a
53 * a
53 * a
52 * a
51 * a
(%)
± 4
± 5
± 5
± 5
± 4
± 4
± 4
MET/ISO
36 a
35 a
36 b
36 b
36 b
36 b
35 b
± 5
± 5
± 6
± 6
± 5
± 6
± 6
MET/ISO/ANTAG
35 a
37 a
38 b
37 b
37 b
37 b
36 b
± 4
± 4
± 5
± 5
± 5
± 4
± 4
CaO
2
MET
17,1 a
17,6 a
21,2 * a
21 * a
21,1 * a
21,2 * a
20,3 * a
(mL/dL)
± 1,3
± 2,1
± 2,6
± 2,8
± 3
± 2
± 1.9
MET/ISO
15,8 a
15,3 a
15,8 a
15,9 a,b
15,1 b
15,5 b
15,1 b
± 1,9
± 2,1
± 2,6
± 2,7
± 2
± 2,3
± 2
MET/ISO/ANTAG
15,3 a
16,1 a
16,3 a
15,1 b
15,9 a,b
15,9 b
15,5 b
± 1,7
± 2
± 2,2
± 1,3
± 2,5
± 2
± 1,9
IDO
2
MET
8,4 a
9,9 a
8,5 a
9 a
7,9 a
8 a
7,6 a
(dL/min/m
2
)
± 1,9
± 2,8
± 2,3
± 2,6
± 2
± 2
± 1,2
MET/ISO
5,2 a,b
5 b
2 * b
2,2 * b
2,1 * b
2,2 * b
2,2 * b
± 1,3
± 1,3
± 0,5
± 0,6
± 0,5
± 0,4
± 0,3
MET/ISO/ANTAG
4,8 b
7 a,b
2,8 b
2,5 b
2,7 b
2,8 b
2,6 * b
± 1
± 2,3
± 0,7
± 0,6
± 0,7
± 0,7
± 0,5
Linhas: Médias de tratamentos seguidas pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (p ˂ 0,05).
Colunas: Médias de tratamentos seguidas por letras diferentes diferem entre grupos (p ˂ 0,05).
51
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
a
a
a a
a
a
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
*
Tempo (min)
PAS
(mmHg)
0
20
40
60
80
100
120
140
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
a
a
a
a
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
*
*
*
Tempo (min)
PAD
(mmHg)
0
20
40
60
80
100
120
140
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
a,b
b
a
b
b
b
b
a
a
a
a
b
b
b
b
b
b
*
Tempo (min)
PAM (mmHg)
0
5
10
15
20
Basal Basal 5 5 15 30 60
MET/ISO/ANTAG
90
MET
MET/ISO
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
b
*
Tempo (min)
Hb
(g/dL)
0
10
20
30
Basal Basal 5 5 15 30 60 90
a
b
a,b
a
b
b
a
b
b
a
b
a,b
*
MET/ISO
MET/ISO/ANTAG
MET
Tempo (min)
CaO
2
(mL/dL)
0
5
10
15
Basal Basal 5 5 15 30 60 90
a
a,b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
b
a
b
a,b
*
*
MET
MET/ISO
MET/ISO/ANTAG
Tempo (min)
IDO
2
(dL/min/m
2
)
Figura 4: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão arterial média (PAM), pressão
arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), hemoglobina (Hb), conteúdo arterial de
oxigênio (CaO
2
) e índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV
de metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano
(grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi
administrado após momento Basal.
Para cada tratamento: Barras que seguem o símbolo (*) indicam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) em relação ao valor basal.
Para cada tempo: Médias seguidas por letras diferentes apresentam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) entre grupos.
52
Tabela 5: Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pH, pressão arterial de gás carbônico
(PaCO
2
), pressão arterial de oxigênio (PaO
2
), saturação arterial de oxigênio (SaO
2
), bicarbonato
(HCO
3
-
) e temperatura (°C) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento T
0
)
em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após
momento Basal.
Tempo (min)
Basal
Basal 5
T5
T15
T30
T60
T90
pH
MET
7,38 a
7,38 a
7,31 * a
7,30 * a
7,27 * a
7,28 a
7,28 a
± 0,03
± 0,03
± 0,03
± 0,05
± 0,02
± 0,02
± 0,03
MET/ISO
7,35 a
7,34 a
7,33 a
7,32 b
7,34 a
7,35 a
7,35 a
± 0,06
± 0,04
± 0,03
± 0,01
± 0,02
± 0,03
± 0,04
MET/ISO/ANTAG
7,36 a
7,36 a
7,34 a
7,33 b
7,33 a
7,35 a
7,35 a
± 0,05
± 0,03
± 0,03
± 0,02
± 0,01
± 0,02
± 0,02
PaCO
2
MET
35,2 a
34,5 a
39,2 a
40,3 * a
42,4 * a
42,8 a
43,6 a
(mmHg)
± 4
± 3,7
± 3,1
± 5,4
± 2,9
± 2,5
± 2,2
MET/ISO
42 a
43,7 a
41,1 a
40,8 a
39,8 a
39,7 a
41 a
± 6,6
± 5,5
± 2,3
± 1,3
± 1,8
± 2,9
± 4,1
MET/ISO/ANTAG
41 a
42,4 a
41,5 a
41,2 a
41,6 a
40,1 a
40,3 a
± 5,5
± 3,7
± 2,2
± 2,5
± 1,9
± 2,1
± 1,7
PaO
2
MET
87,9 a
92,5 a
84,3 a
80,2 a
79,5 a
83 a
80,4 a
(mmHg)
± 3,1
± 3,1
± 6,2
± 9,5
± 8
± 3,7
± 5,3
MET/ISO
162,5 b
166,6 b
180,4 b
182,4 b
176,9 b
180,1 b
186 b
± 23,1
± 24,1
± 23
± 15,5
± 20,4
± 24,8
± 23,4
MET/ISO/ANTAG
189,7 b
176,5 b
172,3 b
179,7 b
179,6 b
182 a,b
182,7 b
± 44,6
± 19,7
± 21,8
± 9,2
± 12,6
± 11,1
± 13,5
SaO
2
MET
0,96 a
0,97 a
0,95 a
0,94 a
0,94 a
0,95 a
0,95 a
± 0,01
± 0,01
± 0,01
± 0,02
± 0,02
± 0,01
± 0,01
MET/ISO
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
MET/ISO/ANTAG
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
0,99 b
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
± 0,00
HCO
3
-
act
MET
20,2 a
19,8 a
19,3 a
19 a
19,1 a
19,6 a
20,2 a
(mmol/L)
± 1,2
± 1,6
± 1,6
± 1,2
± 1,1
± 1,6
± 1,7
MET/ISO
22,3 a
22,8 a,b
21,3 a,b
20,6 a
20,6 a
21 a
21,8 * a,b
± 0,9
± 1
± 0,5
± 0,6
± 0,8
± 0,7
± 1,1
MET/ISO/ANTAG
22,4 a
22,9 b
21,5 b
21,2 a
21,3 a
21,3 a
21,4 * b
± 0,5
± 0,6
± 0,6
± 0,8
± 0,9
± 0,6
± 0,6
Temp
MET
38,3 a
38,3 a
37,9 a
37,6 a
37,3 a
37,0 a
36,7 a
(°C)
± 0,4
± 0,4
± 0,5
± 0,4
± 0,4
± 0,3
± 0,4
MET/ISO
38,2 a
37,9 a
37,8 a
37,7 a
37,7 a
38,0 b
38,1 b
± 0,2
± 0,2
± 0,2
± 0,2
± 0,2
± 0,2
± 0,3
MET/ISO/ANTAG
38,1 a
37,9 a
37,9 a
37,7 a
37,8 a
38,1 b
38,2 b
± 0,1
± 0,1
± 0,2
± 0,2
± 0,2
± 0,2
± 0,1
Linhas: Médias de tratamentos seguidas pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (p ˂ 0,05).
Colunas: Médias de tratamentos seguidas por letras diferentes diferem entre grupos (p ˂ 0,05).
53
Tabela 6: Medianas e interquartis da concentração plasmática de vasopressina, norepinefrina e epinefrina em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de
metadona (momento T
0
) em 6 cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG). No grupo
MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após momento Basal.
Tempo (min)
Parâmetro
Tratamento
Basal
Basal 5
T5
T15
T30
T60
T90
Vasopressina
MET
3,8 a
5,3 a
19,4 * a
16,1 * a
15,1 * a
14 a
9,1 a
(pg/mL)
(2,2-5,9)
(2,0-6,3)
(5,3-44,2)
(5,3-28,5)
(5,2-40)
(2,7-18,6)
(7,3-14,4)
MET/ISO
5,1 a
4,4 a
36,8 * a
32,5 * a
28,4 * a
14,4 a
10 a
(4,5-6,4)
(2,9-5,1)
(23,6-51,4)
(14,6-55,1)
(15,6-34,8)
(6,9-32,6)
(6,4-18,7)
MET/ISO/ANTAG
4,7 a
5,7 a
36,1 * a
22,7 * a
18,9 * a
13,8 a
9,4 a
(1,5-8,2)
(3,8-14)
(16-68,5)
(14,1-47,2)
(9,6-28,3)
(11,6-25,7)
(7,4-15,6)
Norepinefrina
MET
123,5 a
95,5 a
188,5 a
377,5 * a
280,5 * a
260,5 a
289,5 a
(pg/mL)
(100,3-232,3)
(89,3-100,3)
(170,3-354)
(220,8-511)
(232,8-319,3)
(150,3-323)
(238,5-355,5)
MET/ISO
76 a
65 a
76,5 a
104,5 b
103,5 b
88,5 a
111,5 b
(59,3-136,3)
(50,8-162,3)
(58,5-150,8)
(81,3-120,5)
(69,5-131,8)
(51,3-127,8)
(70-133,3)
MET/ISO/ANTAG
83,5 a
104,5 a
76,5 a
97,5 b
82 b
92,5 a
69,5 b
(52,8-116)
(72,5-127,5)
(71-174,8)
(60,3-158,5)
(40,8-147,5)
(62-150)
(49,3-141,5)
Epinefrina
MET
108,5
185
1256 *
1705 *
1351 *
875
917,5 *
(pg/mL)
(69,3-192,3)
(135-330,3)
(550-1924)
(1155-3313)
(918-1505)
(711-1509)
(705-1556)
MET/ISO
0
0
0
9
0
0
0
(0-21,8)
(0-13,3)
(0-80,8)
(0-81,5)
(0-9,8)
(0-4,8)
(0-44)
MET/ISO/ANTAG
0
0
0
19
26,5
0
0
(0-11,3)
(0-60)
(0-225,5)
(0-227,3)
(0-250,8)
(0-213,5)
(0-104)
Linhas: Medianas de tratamentos seguidas pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (p ˂ 0,05).
Colunas: Medianas de tratamentos seguidas por letras diferentes diferem entre grupos (p ˂ 0,05).
54
Basal
Basal 5
5
15
30
60
90
0
10
20
30
40
50
60
70
Tempo (min)
MET
MET/ISO/ANTAG
MET/ISO
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Vasopressina (pg/mL)
Basal
Basal 5
5
15
30
60
90
0
100
200
300
400
500
600
Tempo (min)
MET/ISO
MET/ISO/ANTAG
MET
*
*
a
a
a
b
b
b
b
b
b
Norepinefrina (pg/mL)
Basal
Basal 5
5
15
30
60
90
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
Tempo (min)
MET
MET/ISO/ANTAG
MET/ISO
Epinefrina (pg/mL)
*
*
*
*
Figura 5: Variação das concentrações sanguíneas de vasopressina, norepinefrina e epinefrina
(medianas e interquartis) em resposta a administração de 1 mg/kg/IV de metadona (momento 0) em 6
cães conscientes (grupo MET) ou anestesiados com isoflurano (grupos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG). No grupo MET/ISO/ANTAG o relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) foi administrado após
momento Basal.
Para cada tratamento: Barras que seguem o símbolo (*) indicam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) em relação ao valor basal.
Para cada tempo: Medianas seguidas por letras diferentes apresentam diferença estatisticamente
significativa (p ˂ 0,05) entre grupos.
Tabela 7: Incidência de alteraçãoes comportamentais e fisiológicas observadas em 6 cães
conscientes tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET).
Parâmetro Clínico
Número de
animais
Disforia
6
Taquipnéia
6
Vocalização
6
Salivação
4
Olhar perdido
4
Defecação
4
55
6. DISCUSSÃO
O presente estudo objetivou caracterizar os efeitos hemodinâmicos e
neuroendócrinos em resposta à administração intravenosa de metadona em cães
conscientes e anestesiados com isoflurano. O resultado do estudo realizado em
animais conscientes demonstrou que a metadona (1 mg/kg, IV) induziu reduções
pouco importantes da FC (15 a 33%) e do IC (22%), contrastando com os resultados
de Maiante et al. (2009), onde a mesma dose de metadona causou reduções de
maior magnitude da FC e do IC (até 46% e 52% de redução, respectivamente).
Acredita-se que esta diferença se deva ao fato de que os animais do presente
estudo apresentaram ativação simpática excessiva devido a fenômenos excitatórios
associados à dose elevada do opióide nestes animais, em contraste com os efeitos
comportamentais observados no estudo prévio, no qual os animais apresentaram
sedação leve a moderada (Maiante et al., 2009). Por outro lado, a metadona,
quando administrada durante a anestesia geral com isoflurano, foi associada a
reduções importantes do IC (55 a 60%) e da FC (51 a 58%). Devido à elevação
significativa do IRVS, não houve alteração significativa da PAM após a
administração da metadona, apesar da redução da FC e do IC.
Outro objetivo deste estudo foi verificar se o aumento do IRVS associado
ao emprego de doses elevadas de metadona (1 mg/kg, IV) seria causado
primariamente pelo aumento da concentração de vasopressina. Com este intuito,
investigou-se também os efeitos do antagonista de vasopressina, relcovaptan, sobre
as alterações hemodinâmicas da metadona. Foi possível observar a associação
entre a elevação das concentrações séricas de vasopressina e a maior
vasoconstrição (aumento de maior magnitude do IRVS) em cães anestesiados com
isoflurano. No entanto, uma relação de causa e efeito entre a liberação de
vasopressina e a vasoconstrição observada após o uso da metadona não pôde ser
comprovada, uma vez que o relcovaptan antagonizou apenas parcialmente a
elevação do IRVS observada após a administração do opióide.
A metadona causou maior depressão cardiovascular quando administrada
durante a anestesia com isoflurano em comparação a administração da mesma dose
em animais conscientes. Quando empregada em cães anestesiados (MET/ISO), a
metadona causou aumento mais pronunciado do IRVS (101%), com diminuição
reflexa da FC e, consequentemente, do IC, sendo que o aumento da pós-carga foi
56
associado ao aumento da concentração sérica de vasopressina. Apesar da redução
significativa do IC causada pela metadona nos animais anestesiados, os valores de
PAM não diminuíram em relação aos valores basais, devido à elevação substancial
do IRVS. Por outro lado, em cães conscientes, a metadona causou elevação mais
discreta no IRVS (53%), apenas aos 30 minutos da administração da metadona,
além de redução moderada da FC e do IC. Como resultado dos efeitos da metadona
sobre o IRVS e o IC em cães conscientes, houve elevação significativa da PAM para
valores médios entre 109 a 117 mmHg até os 60 minutos após a administração do
opióide, sem, no entanto caracterizar hipertensão importante. A elevação da
concentração de vasopressina no grupo MET, associada a valores elevados de
pressão arterial, favorece a hipótese de que a liberação de vasopressina ocorre de
forma primária em resposta a administração intravenosa de metadona, uma vez que,
se a liberação de vasopressina fosse reflexa a hipotensão por redução da FC e do
IC, os níveis de vasopressina teriam permanecido similares aos valores basais.
Nos animais submetidos a anestesia inalatória, nos tratamentos MET/ISO
e MET/ISO/ANTAG, a ET
Iso
foi mantida em 1 CAM, com o intuito de minimizar os
efeitos cardiovasculares observados com o emprego do isoflurano e, principalmente,
manter o mesmo plano anestésico em todos os animais. Com a padronização dos
valores de ET
Iso
com base nos valores de CAM para cada indivíduo objetivou-se
evitar as variações na profundidade anestésica que poderiam ser observadas ao se
utilizar uma concentração expirada única do agente anestésico para todos os
animais.
Seria esperado que o grupo de animais conscientes apresentasse valores
superiores de IRVS, uma vez que os animais anestesiados estavam sob a ação
vasodilatadora do agente halogenado (Steffey & Howland, 1977, Pagel et al., 1991;
Mutoh et al., 1997; Steffey & Mama, 2007), o que deveria atenuar o aumento no
IRVS associado ao uso da metadona. Porém, a administração de metadona durante
a anestesia com isoflurano resultou em valores de IRVS significativamente
superiores em relação ao animais conscientes. Este fato pode ter ocorrido devido ao
efeito vasodilatador da epinefrina mediado pela estimulação de receptores β
2
nos
vasos da musculatura esquelética (Greco & Stabenfeldt, 1999), uma vez que a
concentração plasmática de epinefrina foi significativamente superior no grupo de
cães conscientes (MET). A elevação da epinefrina observada após a metadona nos
57
animais conscientes também pode ter contribuído para os valores de FC e IC
superiores nos animais deste grupo.
Uma diferença importante no efeito neuroendócrino em resposta a
administração da metadona observada entre os grupos de animais conscientes e
anestesiados foi o fato de que a anestesia com isoflurano resultou em evidência de
supressão da atividade simpática adrenal, com concentrações plasmáticas de
epinefrina abaixo do limite de detecção (12,5 pg/mL), em 3 a 5 dos animais, durante
todo o período de observação. Durante a anestesia com isoflurano, no entanto, as
concentações de norepinefrina permaneceram dentro de uma faixa de variação
similar a observada no momento basal nos animais conscientes. Visto que a
adrenalina representa cerca 80-85% do total de catecolaminas secretadas na
circulação sistêmica pelas adrenais (Johnson et al., 2009), é provável que as
concentrações de norepinefrina detectadas durante a anestesia com isoflurano
representem o “vazamento” (spillover) de norepinefrina de terminações nervosas
simpáticas para o interior da circulação sistêmica (Moss & Renz, 2000).
Contrastando com a supressão da atividade simpática adrenal induzida
pelo isoflurano, a elevação das concentrações séricas de vasopressina após a
administração da metadona, tanto em cães conscientes como em cães
anestesiados, evidencia que o anestésico volátil não é capaz de inibir a secreção
deste hormônio pela neurohipófise. Embora as catecolaminas não tenham se
elevado nos animais anestesiados com isoflurano, a elevação do IRVS associada ao
uso da metadona foi superior à observada nos animais conscientes. Neste caso, a
vasoconstrição pode ser atribuída em parte a liberação de vasopressina ocasionada
pela metadona. A vasopressina possui potente efeito vasoconstritor, através da
ligação aos receptores V
1
(Barlow, 2002; Corley, 2004; Holmes et al., 2003;
Streefkerk & Van Zwieten, 2006) e, possivelmente, a vasoconstrição induzida por
este homônio prevaleceu sobre a ação vasodilatadora do isoflurano, resultando em
aumento significativo do IRVS.
Os valores basais de concentração sérica de vasopressina variaram de
1,8 a 7,1 pg/mL, 3,2 a 7,4 pg/mL 1,2 a 11,8 pg/mL nos grupos MET, MET/ISO, e
MET/ISO/ANTAG, respectivamente. As concentrações basais de vasopressina
observadas no presente estudo se encontraram próximas aos valores basais de
vasopressina observados em cães conscientes normais (1,5 a 10,9 pg/mL) (van
Vonderen et al., 2004). Dois animais do grupo MET não apresentaram aumento
58
importante na concentração sérica de vasopressina, permanecendo com valores
próximos aos valores basais. No entanto, nos grupos onde foram submetidos a
anestesia inalatória, os mesmos animais apresentaram aumento acima dos valores
fisiológicos.
A elevação máxima das medianas da concentração sérica de
vasopressina, observada 5 minutos após a administração do opióide, foi de 411%,
622% e 668% em relação aos valores basais nos grupos MET, MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG, respectivamente. Em estudos prévios, onde a metadona foi
administrada pela via intravenosa, na mesma dose utilizada no presente estudo, o
opióide foi associado a elevações de até 40 vezes nos valores médios de
vasopressina, com valores máximos alcançando 56-164 pg/mL (Hellebrekers et al.,
1987; Hellebrekers et al., 1989). Nestes estudos anteriores, no entanto, não foi
realizada avaliação hemodinâmica completa, impossibilitando a correlação dos
níveis de vasopressina com as alterações cardiovasculares consequentes à
administração da metadona (Hellebrekers et al., 1987; Hellebrekers et al., 1989).
A dose de relcovaptan empregada no presente estudo reduziu a
hipertrofia do miocárdio quando administrada por 4 semanas em ratos com
insuficiência cardíaca congestiva (Bishara et al., 2008). Uma vez que não existem
estudos confirmando a eficácia do relcovaptan em cães, realizou-se estudo piloto
com o intuito de verificar seus efeitos sobre a resposta pressórica observada com a
administração exógena de vasopressina. No estudo piloto, realizado em cães
anestesiados com isoflurano, a mesma dose de relcovaptan (0,1 mg/kg, IV) se
mostrou eficaz em bloquear o aumento da PAM em resposta a administração de
vasopressina exógena (APÊNDICE II).
No presente estudo, após 5 minutos da administração do relcovaptan
(Basal 5) houve redução dos valores de IRVS em relação ao respectivo valor Basal.
Este efeito pode ter sido atribuído ao antagonismo do tônus vascular basal mantido
por concentrações fisiológicas de vasopressina. No entanto, a dose de relcovaptan
empregada (0,1 mg/kg, IV) não resultou em valores de IRVS significativamente
inferiores aos observados no grupo MET/ISO. No presente estudo, uma inibição
parcial sobre o aumento do IRVS pode ter ocorrido com o uso o relcovaptan, uma
vez que as médias dos valores de IRVS no grupo MET/ISO/ANTAG tenderam a ser
menores que as observadas no grupo MET/ISO.
59
Considerando-se que a ação antagonista do relcovaptan ocorre de forma
dose-dependente, é possível que a dose empregada possa ter sido inadequada para
antagonizar completamente os efeitos da vasopressina sobre o IRVS observados no
presente estudo (Serradeil-Le Gal et al., 1994; Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006;
Bishara et al., 2008). Além disso, o aumento da concentração sérica de
vasopressina causado pela metadona, pode ter deslocado o relcovaptan dos
receptores V
1
, devido a sua ligação competitiva, impedindo que o seu efeito fosse
exercido adequadamente. Finalmente, o efeito do relcovaptan pode ser dependente
da espécie em questão, sendo que sua seletividade é comprovada até o presente
momento apenas em ratos e seres humanos (Serradeil-Le Gal et al., 1994;
Lemmens-Gruber & Kamyar, 2006; Bishara et al., 2008). Tendo em vista que a
densidade de sítios de ligação a vasopressina é 7 vezes menor em humanos que
em ratos (Serradeil-Le Gal et al., 1994), é possível ainda que a espécie canina
apresente densidade de receptores V
1
diferente em relação a outras espécies e esta
característica tenha influenciado a resposta ao antagonista.
O mecanismo pelo qual ocorre liberação de vasopressina e aumento do
IRVS após a administração de metadona não está esclarecido. É possível que a
liberação de vasopressina e o aumento do IRVS sejam mecanismos compensatórios
do sistema cardiovascular, visando prevenir a redução da pressão arterial, causada
por reduções da FC e do IC, observadas com o uso da metadona. Em cães
anestesiados com pentobarbital que receberam morfina (10 a 100 µg/kg) pela via
intracarotídea, o aumento na concentração plasmática de vasopressina foi
secundário a diminuição da pressão arterial (Rockhold et al., 1983).
Por outro lado, o aumento da concentração de vasopressina e do IRVS
pode ter ocorrido devido a uma uma ação direta do opióide na neurohipófise
(Rockhold et al., 1983; Hellebrekers et al., 1989). Neste caso, as reduções da FC e
do IC seriam resultantes do aumento reflexo do tônus vagal, através da estimulação
de baroceptores. Estas alterações seriam secundárias a vasoconstrição causada
pela metadona, em resposta a liberação de vasopressina (Tipayamontri et al., 1987;
Montani et al., 1980; Cowley Jr. et al., 1974).
No presente estudo, a ação cronotrópica negativa da metadona foi mais
pronunciada quando este opióide foi administrado durante a anestesia com
isoflurano. Os efeitos cronotrópicos negativos dos opióides podem envolver aumento
60
do tônus vagal de origem central (Stanley et al., 1980, Bayley et al., 2000; Coda,
2009) ou periférica, mediado pela ativação dos baroceptores em resposta a
elevação da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial causada pela
vasopressina (Cowley Jr. et al., 1974; Montani et al., 1980; Cowley Jr. et al., 1984;
Hellebrekers et al., 1989). No entanto, a administração prévia de naloxona
(antagonista µ), apesar de ter prevenido a liberação de vasopressina e o aumento da
pressão arterial causados pela metadona, não preveniu os efeitos cronotrópicos
negativos do agonista µ (Hellebrekers et al., 1989). Estes resultados sugerem que a
bradicardia observada com o emprego da metadona não é atribuída apenas ao
aumento reflexo do tônus vagal, secundário a elevação da resistência vascular e da
pressão arterial causada pela vasopressina.
No tratamento MET foi observada bradicardia, caracterizada como FC
menor que 60 bat/min, em apenas um animal. Porém, nos tratamentos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG, a incidência de bradicardia foi maior, sendo que 6 e 5 animais
apresentaram esta arritmia, respectivamente. Além disso, foi observada a ocorrência
de BAV de segundo grau em um dos animais, enquanto outro animal apresentou
parada sinusal seguida de batimentos de escape ventricular, ritmo de escape
ventricular e bigeminismo. Estas alterações se repetiram nos mesmos animais, nos
tratamentos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG. Em seres humanos, a ocorrência de
arritmias cardíacas, até mesmo fatais, como prolongamento do intervalo QT e
Torsade de Pointes, vêm sendo relatadas em indivíduos submetidos a tratamento
crônico com a metadona (Kornick et al., 2003; Sticherling et al., 2005). Porém não
existem relatos de arritmias severas ou mortalidade associada ao uso da metadona
em cães.
A anestesia com isoflurano reduziu significativamente o IC, uma vez que o
IC basal foi significativamente menor nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG que
no grupo MET. Como a FC basal não diferiu entre os 3 grupos, o valor basal inferior
de IC nos animais anestesiados pode ser explicado pelos valores inferiores de IS
neste momento. A redução do IS nos cães anestesiados poderia ser causada pela
redução na contratilidade cardíaca em resposta a administração do agente
halogenado (Ebert & Schmid, 2009), uma vez que não houve diferença significativa
nos índices de pré (PVC e POAP) e pós carga (IRVS) no momento basal entre os
grupos. Outro fator que provavelmente contribuiu para os valores de IS e IC menores
nos animais anestesiados foi a supressão da atividade simpática basal pela
61
anestesia, como demonstrado pelos valores de epinefrina circulantes no momento
basal abaixo dos limites detecção em 5 cães (n = 6) dos grupos MET/ISO e
MET/ISO/ANTAG.
A administração da metadona nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG
causou redução significativa do IC durante todo o período de observação. A redução
do IC nos cães anestesiados foi explicada pela redução significativa da FC, uma vez
que os valores de IS não diferiram dos valores basais durante todo o período de
observação. A manutenção de valores de IS estáveis após a administração do
opióide, pode sugerir que a metadona não causou interferência substancial na
contratilidade do miocárdio. No entanto, o IS somente pode ser considerado um
índice de contratilidade apropriado na presença de condições de pré e pós-carga
constantes (Blanck & Lee, 2000; Kampine et al., 2009). Nos animais anestesiados, a
metadona resultou em valores de IS semelhantes aos valores basais tanto em
condições onde o índice de pré-carga do ventrículo esquerdo (POAP) se elevou
(grupo MET/ISO) como em condições onde a POAP se manteve constante (grupo
MET/ISO/ANTAG). Portanto, as observações neste último grupo de animais sugere
que a metadona não causou alterações importantes na contratilidade miocárdica in
vivo, muito embora estudos in vitro tenham caracterizado o efeito inotrópico negativo
deste opióide (Wu et al., 1997; Lee & Berkowitz, 1977).
Após a administração da metadona, a PAM foi menor nos animais
anestesiados em relação aos animais conscientes. Esta diferença entre grupos pode
ser explicada pelo fato do isoflurano ter resultado em inibição da atividade simpática
adrenal, com valores de IC reduzidos. Enquanto a PAM se elevou em relação aos
valores basais após a administração da metadona nos animais conscientes (MET)
(aumento médio máximo de 26%), não houve alteração nesta variável em relação
aos valores basais nos cães anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG), uma vez
que a redução do IC foi compensada pelo aumento do IRVS associado a liberação
de vasopressina por este opióide. Em cães com reflexos vasoregulatórios intactos,
uma concentração mínima de 42 pg/mL de vasopressina foi necessária para
aumentar a PAM em 5 mmHg, enquanto que em cães denervados (sem os
baroreflexos), a mesma concentração de vasopressina resultou em maior elevação
da PAM (33 mmHg), demonstrando que os baroreflexos podem impedir a
manifestação dos efeitos da vasopressina sobre a pressão arterial (Rossi & Schrier,
1986). Em ratos anestesiados com isoflurano, a vasopressina contribui para manter
62
a pressão arterial quando o sistema nervoso autônomo e/ou o sistema renina-
angiotensina-aldosterona está bloqueado durante a anestesia e, quanto mais intenso
o bloqueio do sistema nervoso autônomo, maior a influência da vasopressina na
regulação da pressão arterial (Ullman, 1999). Em cães submetidos a hemorragia, a
vasopressina contribui significativamente para a normalização da pressão arterial,
sendo que nos animais incapazes de secretar este hormônio ou nos animais
tratados com antagonista de vasopressina, a capacidade de restabelecimento da
pressão arterial após hemorragia severa é comprometida (Cowley et al., 1980).
O aumento pronunciado nos valores de PVC observado após o uso da
metadona no presente estudo em todos os tratamentos corrobora com os resultados
apresentados por Maiante et al. (2009). Os valores de POAP também foram
significativamente elevados pela metadona nos grupos MET e MET/ISO. O aumento
nos valores de PVC e POAP pode estar relacionado tanto à redução da FC como à
centralização do volume circulante em resposta a vasoconstrição venosa (Rothe,
1986). O aumento de maior maginitude da POAP foi observado quando a metadona
foi administrada aos cães conscientes (MET), com valores médios de POAP
atingindo 14 mmHg aos 5 e 15 minutos após a administração do opióide neste
grupo. Elevações excessivas da POAP podem estar associadas a maior risco de
edema pulmonar devido presunção de que os valores de POAP podem ser
empregados como estimativas da pressão hidrostática nos capilares pulmonares
(Swan & Ganz, 1972). No entanto, a PAOP pode não refletir mudanças na pressão
capilar pulmonar, uma vez que a correlação entre estes parâmetros é altamente
variável (Ganter et al., 2006).
Os valores de PMAP foram significativamente superiores em relação aos
respectivos valores basais apenas no grupo MET, os quais também se mostraram
mais elevados nos animais conscientes em relação aos grupos de animais
anestesiados. Nos grupos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG os valores de PMAP se
mantiveram estáveis em relação aos valores basais, pois o aumento nos valores de
IRVP coincidiu com reduções compensatórias do IC. Apesar da influência da
vasopressina sobre a resistência vascular sistêmica ser bem documentada (Barlow,
2002; Corley, 2004; Holmes et al., 2003; Streefkerk & Van Zwieten, 2006), os efeitos
da vasopressina sobre a resistência vascular pulmonar parecem ser dependentes da
manuteção de um sistema nervoso intacto. Enquanto em cães conscientes normais
a administração de vasopressina exógena (7,6 ng/kg/min) causou vasoconstrição
63
pulmonar (Nyhan et al., 1986), em cães denervados anestesiados com pentobarbital,
a vasopressina exógena não alterou significativamente o tônus vascular pulmonar
(Wallace et al., 1989).
No presente estudo, os valores de Ht/Hb se elevaram no grupo de cães
conscientes (MET) durante os 90 minutos observação, corroborando com as
elevações do Ht encontrados após a administração da metadona em estudos
prévios (Hellebrekers et al.,1987; Hellebrekers et al.,1989; Maiante et al., 2009). O
aumento do Ht/Hb observado após o uso de metadona resultou em aumento do
CaO
2
nos animais conscientes. Estes efeitos, provavelmente, foram resultado da
contração esplênica devido à estimulação simpática e elevação da concentração de
vasopressina circulante.
Embora o CaO
2
tenha aumentado no grupo MET, os valores de IDO
2
permaneceram inalterados durante todo o período de observação nestes animais,
devido à tendência dos valores de IC diminuirem com a administração do opióide,
com redução significativa apenas aos 90 minutos. Porém, a administração da
metadona no tratamento MET/ISO e MET/ISO/ANTAG, causou redução significativa
nos valores de IDO
2
. A redução do IC observada após a administração da metadona
durante a anestesia com isoflurano explica porque houve maior redução dos valores
de IDO
2
no grupo MET/ISO. Embora a redução do IDO
2
em relação aos valores
basais tenha sido estatisticamente significativa somente aos 90 minutos no grupo
MET/ISO/ANTAG, ambos os grupos sob anestesia com isoflurano resultaram em
valores de IDO
2
menores que os observados nos animais conscientes, e iguais entre
si, durante os 90 minutos após a administração da metadona.
A metadona causou taquipnéia excessiva quando administrada aos
animais conscientes, porém os valores médios de PaCO
2
permaneceram dentro dos
limites de normalidade, demonstrando que não houve alteração importante da
ventilação alveolar. Contrastando com a resposta ventilatória observada em animais
conscientes, a administração da metadona durante a anestesia inalatória (MET/ISO
e MET/ISO/ANTAG) causou depressão respiratória acentuada (apnéia) em todos os
cães, sendo necessário o emprego de suporte ventilatório artificial durante os 90
minutos subsequentes a administração do opióide. Esta diferença entre grupos
evidencia que a metadona apresenta efeitos distintos no padrão ventilatório quando
administrada à cães conscientes ou anestesiados. Cinquenta por cento dos cães
que receberam metadona intravenosa na dose de 0,3 mg/kg durante a anestesia
64
com isoflurano necessitaram de suporte ventilatório (Leibetseder et al., 2006), sendo
que no presente estudo a dose de 1 mg/kg resultou na necessidade de instituição da
ventilação controlada em todos os cães anestesiados.
Os valores médios de PaCO
2
permaneceram dentro do limites fisiológicos
(35 a 45 mmHg) apresentando aumento significativo apenas nos momentos T
15
a T
30
do tratamento MET. Este aumento coincidiu com os valores reduzidos de pH
apresentados pelo grupo MET dos 5 aos 30 minutos, enquanto os valores de PaO
2
e
HCO
3
-
não se modificaram em relação aos valores basais. Estes resultados estão
em concordância com outros estudos, onde a administração tanto de metadona (1
mg/kg) como de levometadona (0,1 mg/kg) em cães conscientes causou redução do
pH e aumento da PaCO
2
, sem interferir de forma substancial nos valores de PaO
2
(Hellebrekers et al., 1989; Maiante et al., 2009; Raekallio et al., 2009). Os valores de
PaO
2
foram significativamente inferiores no grupo de cães conscientes uma vez que
não estavam recebendo suplementação de oxigênio, como ocorreu nos grupos de
cães anestesiados, os quais foram ventilados com uma mistura de ar enriquecida
com oxigênio. Este mesmo padrão de valores superiores, em relação aos cães
conscientes, foi observado nos animais anestesiados (MET/ISO e MET/ISO/ANTAG)
para o parâmetro de SaO
2
.
No presente estudo todos os animais apresentaram sinais de estimulação
do SNC, caracterizado por movimentos repetitivos da cabeça e volalização
intermitente, o que tornou difícil a contenção dos mesmos em decúbito lateral. Doses
elevadas de opióides, quando administradas em animais saudáveis e sem dor,
podem resultar em comportamento disfórico devido a estimulação do SNC (Pascoe,
2000). Este efeito clínico pode ter resultado em aumento nas concentrações
plasmáticas de catecolaminas no grupo MET (Greco & Stabenfeldt, 1999). Estes
resultados contrastam com outro estudo realizado no mesmo laboratório no qual os
cães apresentaram sedação discreta a moderada após a administração das doses
de 0,5 e 1,0 mg/kg, sendo que comportamento disfórico foi observado em apenas 1
animal, de um total de 6 estudados (Maiante et al., 2009). Em outros estudos a dose
de 0,5 mg/kg de metadona induziu sedação discreta em cães (KuKanich & Borum,
2008; Monteiro et al., 2008).
Nos tratamentos MET/ISO e MET/ISO/ANTAG foi observado
comportamento disfórico durante a recuperação da anestesia em 4 animais, mesmo
após estes serem submetidos a mais de 2 horas de anestesia inalatória,
65
demonstrando que o efeito da metadona sobre o comportamento durou por pelo
menos 120 minutos. A reversão destes efeitos comportamentais com o uso de um
antagonista µ (butorfanol), sugere que tais reações comportamentais foram
mediadas pela ação agonista da metadona sobre receptores µ. Os outros dois
animais anestesiados com isoflurano apresentaram recuperação prolongada (mais
de 30 minutos para remoção da sonda orotraqueal após o término da anestesia
inalatória) tanto no grupo MET/ISO como no grupo MET/ISO/ANTAG. O emprego do
butorfanol nestes animais resultou em imediata (< 1 minuto) recuperação do reflexo
de deglutição, tornando possível a remoção da sonda orotraqueal.
Outros efeitos colaterais, como salivação excessiva e defecação,
observados no presente estudo, também vêm sendo reportados após o uso da
metadona em cães (KuKanich & Borum, 2008; Monteiro et al., 2008; Maiante et al.,
2009). Por outro lado, nenhum dos animais apresentou êmese com o emprego da
metadona. A êmese, efeito colateral comumente associado ao emprego de alguns
opióides agonistas µ, parece ocorrer raramente após o uso da metadona em cães,
resultado este corroborado por outros estudos (KuKanich & Borum, 2008; Monteiro
et al., 2008; Maiante et al., 2009).
66
7. CONCLUSÕES
Diante dos resultados obtidos, pode-se concluir que:
7.1. A administração da metadona em animais anestesiados com
isoflurano resulta em maior depressão cardiovascular que a observada em animais
conscientes. Durante a anestesia inalatória, a depressão cardiovascular causada
pela administração da metadona pode não estar associada à redução da pressão
arterial, uma vez que a diminuição do débito cardíaco é associada ao aumento da
resistência vascular sistêmica.
7.2. Os efeitos cardiovasculares da metadona em animais
conscientes são influenciados por elevações nas concentrações sanguíneas de
vasopressina e catecolaminas (epinefrina e norepinefrina). A anestesia com
isoflurano, apesar de inibir a ativação simpática (aumento da epinefrina e
norepinefrina plasmática), não interfere com a liberação de vasopressina induzida
pela metadona.
7.3. A vasopressina contribui para a vasoconstrição (aumento do
IRVS) observada após a administração da metadona em animais anestesiados com
isoflurano. Por outro lado, os efeitos hemodinâmicos da metadona em animais
conscientes podem ser influenciados tanto pela liberação de vasopressina na
circulação sistêmica como pela ativação simpática.
7.4. Visto que o antagonista de vasopressina relcovaptan, na dose
empregada (0,1 mg/kg, IV), não inibiu completamente a vasoconstrição associada ao
aumento da concentração de vasopressina, não foi possível caracterizar a elevação
da concentração deste hormônio como a principal causa da elevação do IRVS em
cães anestesiados com isoflurano.
67
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77
APÊNDICE I: Valores individuais das variáveis estudadas
APÊNDICE 1. Valores individuais de frequência cardíaca (FC) em 6 cães tratados
com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados
com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
115
133
84
90
69
72
75
2
126
128
100
95
82
72
67
3
102
*
82
88
87
81
75
4
121
*
57
70
75
77
76
5
122
145
108
118
85
82
72
6
98
84
88
121
104
94
92
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
109
111
40
44
54
44
51
2
114
127
47
42
45
46
54
3
125
123
52
62
61
62
63
4
114
111
41
48
52
60
61
5
94
103
50
59
49
46
50
6
136
130
58
55
56
54
56
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
96
146
56
43
50
45
45
2
107
118
37
41
45
47
49
3
122
129
78
68
69
74
67
4
130
132
55
56
66
72
72
5
107
117
52
55
54
65
56
6
115
130
58
55
55
54
55
78
APÊNDICE 2. Valores individuais de débito cardíaco (DC) em 6 cães tratados com
1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
4,7
5,5
3,0
3,1
2,9
2,7
3,1
2
5,4
6,0
4,5
4,2
2,9
2,9
2,8
3
3,7
*
3,4
4,0
4,1
3,9
3,4
4
4,7
*
2,2
2,3
2,4
2,9
3,3
5
4,9
5,6
4,7
4,9
4,5
4,0
3,9
6
3,4
3,3
4,5
5,3
4,0
4,7
4,1
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
2,9
2,7
0,9
1,2
1,3
1,3
1,3
2
3,6
3,8
0,9
1,0
1,0
1,1
1,2
3
3,7
3,5
1,4
1,5
1,4
1,5
1,4
4
2,5
2,4
1,1
1,1
1,2
1,3
1,4
5
2,4
2,7
1,4
1,4
1,5
1,4
1,4
6
2,9
3,1
1,5
1,5
1,4
1,4
1,4
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
2,9
5,2
1,4
1,6
1,5
1,4
1,4
2
2,7
3,2
1,2
1,1
1,2
1,2
1,2
3
3,5
4,8
2,2
1,9
2,0
2,0
1,8
4
3,2
3,3
1,4
1,5
1,8
2,1
2,1
5
2,5
3,4
1,6
1,6
1,5
1,5
1,5
6
2,8
3,8
1,8
1,6
1,6
1,5
1,5
79
APÊNDICE 3. Valores individuais de índice cardíaco (IC) em 6 cães tratados com
1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
4,8
5,6
3,0
3,2
3,0
2,7
3,2
2
5,9
6,5
5,0
4,6
3,1
3,2
3,1
3
4,1
*
3,8
4,5
4,5
4,3
3,7
4
4,5
*
2,2
2,3
2,4
2,9
3,2
5
6,0
6,8
5,8
6,0
5,5
4,9
4,8
6
3,8
3,7
5,0
5,9
4,5
5,2
4,6
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
2,9
2,7
0,9
1,2
1,3
1,3
1,3
2
3,7
4,0
1,0
1,0
1,0
1,1
1,2
3
4,1
3,9
1,5
1,7
1,6
1,6
1,5
4
2,5
2,3
1,0
1,1
1,1
1,3
1,3
5
3,0
3,4
1,8
1,7
1,8
1,7
1,7
6
3,3
3,5
1,7
1,6
1,6
1,6
1,6
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
2,9
5,3
1,4
1,6
1,5
1,4
1,4
2
2,8
3,2
1,2
1,2
1,2
1,2
1,3
3
4,0
5,4
2,5
2,1
2,3
2,3
2,0
4
3,0
3,1
1,4
1,4
1,7
2,0
2,0
5
3,0
4,2
1,9
2,0
1,8
1,9
1,8
6
3,1
4,3
2,0
1,8
1,8
1,7
1,7
80
APÊNDICE 4. Valores individuais de volume sistólico (VS) em 6 cães tratados com
1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
41
41
35
35
42
37
42
2
43
47
45
44
35
41
42
3
36
*
42
45
47
48
45
4
39
*
39
34
32
38
43
5
40
38
44
42
53
49
55
6
35
39
51
44
38
50
45
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
27
25
23
28
24
29
26
2
32
30
20
23
23
23
22
3
29
28
27
24
24
23
22
4
22
22
26
24
22
22
22
5
25
26
29
24
30
29
27
6
21
24
26
27
26
26
26
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
30
36
24
36
30
31
32
2
26
27
32
28
26
25
25
3
29
37
29
28
29
27
26
4
25
25
26
27
27
30
29
5
23
29
30
29
28
24
26
6
24
30
32
29
29
28
27
81
APÊNDICE 5. Valores individuais de índice sistólico (IS) em 6 cães tratados com
1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
41
42
36
35
43
37
43
2
47
51
50
48
38
45
46
3
40
*
46
51
52
53
50
4
38
*
38
33
31
37
42
5
49
47
54
51
65
60
67
6
39
44
57
49
43
56
51
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
27
24
23
28
24
29
26
2
33
31
21
24
23
24
23
3
33
32
30
27
26
26
24
4
22
21
25
23
22
22
22
5
32
33
36
30
37
37
34
6
24
27
29
30
29
29
29
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
30
36
24
36
30
31
32
2
26
27
33
29
27
25
26
3
32
42
32
31
33
31
30
4
23
24
25
25
26
28
28
5
28
36
37
36
34
29
32
6
27
33
35
33
32
31
30
82
APÊNDICE 6. Valores individuais de pressão arterial sistólica (PAS) em 6 cães
tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
149
157
162
179
174
181
177
2
136
136
158
155
155
156
157
3
152
*
198
192
197
181
186
4
136
*
162
170
162
150
148
5
154
154
211
172
189
183
186
6
132
147
174
189
187
173
162
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
107
111
99
122
136
141
137
2
90
90
88
92
92
97
102
3
126
118
132
117
114
115
115
4
89
83
106
111
124
127
125
5
112
91
113
133
134
138
134
6
122
130
133
133
129
131
133
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
105
110
112
128
128
132
134
2
94
91
93
83
90
92
92
3
111
108
100
104
117
109
110
4
113
133
132
133
136
136
131
5
94
93
113
119
128
134
141
6
109
114
114
116
120
126
123
83
APÊNDICE 7. Valores individuais de pressão arterial diastólica (PAD) em 6 cães
tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
84
90
86
95
81
95
93
2
65
67
72
75
77
77
67
3
71
*
101
95
98
88
95
4
76
*
80
90
84
79
65
5
72
76
107
94
91
86
78
6
73
76
79
97
92
77
67
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
70
65
42
48
59
63
60
2
46
47
39
40
40
43
43
3
77
70
66
63
60
59
59
4
49
44
46
50
56
57
56
5
64
52
47
60
57
54
51
6
69
71
61
60
57
58
59
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
59
56
48
53
59
58
57
2
51
48
37
33
37
39
38
3
63
60
45
47
53
48
51
4
65
75
54
57
57
54
52
5
55
56
53
53
55
57
58
6
63
63
45
48
49
52
50
84
APÊNDICE 8. Valores individuais de pressão arterial média (PAM) em 6 cães
tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
104
105
111
115
112
119
117
2
85
86
98
100
99
99
91
3
92
*
130
123
127
114
119
4
93
*
100
117
106
100
87
5
93
104
137
118
115
116
105
6
91
97
108
127
122
104
87
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
80
79
53
55
76
82
78
2
60
62
49
51
52
55
57
3
90
84
82
76
74
72
73
4
60
56
58
63
71
72
71
5
77
63
62
76
76
73
70
6
84
88
78
77
74
75
76
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
71
73
61
68
75
76
75
2
63
62
50
44
48
51
51
3
77
74
59
61
69
64
64
4
79
92
71
74
76
74
71
5
67
67
67
69
72
76
78
6
75
78
62
64
66
69
67
85
APÊNDICE 9. Valores individuais de índice de resistência vascular sistêmica (IRVS)
em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em
cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
1708,9
1476,9
2722,0
2560,6
2732,3
3233,0
2706,1
2
1082,7
1031,9
1496,8
1621,7
2332,9
2263,1
2213,2
3
1767,0
*
2480,7
2009,4
2090,1
2008,0
2371,1
4
1580,7
*
3072,0
3555,5
3294,3
2528,2
1996,3
5
1209,6
1196,9
1775,5
1472,5
1496,5
1820,2
1677,3
6
1854,7
2065,6
1566,8
1641,7
2104,2
1514,3
1392,1
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
2200,2
2322,9
3903,5
3086,2
4170,6
4623,7
4244,0
2
1261,3
1232,4
3728,4
3602,6
3579,2
3673,7
3351,8
3
1702,3
1708,8
3846,4
3325,2
3391,9
3314,4
3524,3
4
1939,5
1908,2
4287,2
4315,3
4814,5
4178,4
4068,4
5
2069,2
1494,0
2581,8
3196,3
3068,8
3204,9
3075,4
6
2006,0
1994,0
3410,5
3346,0
3293,9
3447,8
3415,8
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
1840,3
1064,5
3220,6
3055,1
3702,8
4061,9
3925,7
2
1804,7
1534,5
2984,5
2731,6
2923,1
3227,2
3014,8
3
1555,5
1101,1
1813,6
2227,4
2323,3
2182,5
2478,1
4
2070,3
2264,5
3956,9
3939,8
3380,8
2740,6
2707,8
5
1755,3
1276,4
2642,5
2575,2
2899,7
2989,9
3223,6
6
1931,0
1473,5
2340,8
2769,1
2869,1
3208,7
3142,4
86
APÊNDICE 10. Valores individuais de pressão média da artéria pulmonar (PMAP)
em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em
cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
10
12
21
22
20
20
20
2
15
15
22
20
19
19
16
3
15
*
30
27
24
24
22
4
15
*
24
23
21
19
17
5
14
14
29
29
20
22
20
6
18
17
29
32
28
23
21
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
10
11
12
14
13
14
13
2
8
10
9
9
9
9
10
3
17
18
15
13
13
13
13
4
10
11
8
9
9
9
9
5
8
9
9
10
11
10
10
6
15
16
15
14
14
13
14
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
12
10
11
13
14
11
11
2
10
11
10
8
9
8
9
3
12
12
12
10
10
11
9
4
9
13
11
12
12
13
12
5
8
7
10
11
10
12
10
6
10
12
12
10
10
10
9
87
APÊNDICE 11. Valores individuais de pressão de oclusão da artéria pulmonar
(POAP) em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de
relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
5
4
14
13
14
12
10
2
0
0
18
16
9
10
8
3
2
*
15
13
11
11
10
4
1
*
11
16
14
12
8
5
3
5
14
14
6
10
8
6
6
4
11
11
9
7
9
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
5
6
10
9
8
9
8
2
3
2
5
5
5
4
4
3
2
2
9
7
7
7
7
4
-2
1
4
4
3
3
2
5
3
3
5
6
6
5
4
6
5
3
9
8
7
6
6
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
6
6
6
8
8
6
6
2
3
3
5
4
4
4
3
3
4
4
3
3
3
3
3
4
5
6
5
5
5
4
4
5
3
3
5
5
5
5
5
6
4
4
2
2
2
2
2
88
APÊNDICE 12: Valores individuais de pressão venosa central (PVC) em 6 cães
tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
2
2
9
13
11
10
9
2
5
2
5
7
8
8
6
3
1
*
12
11
8
6
8
4
3
*
16
15
9
9
7
5
2
2
8
7
12
4
4
6
2
2
9
5
4
5
6
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
0
0
8
8
8
8
7
2
1
1
4
5
5
4
5
3
3
1
8
6
6
5
5
4
0
0
3
3
3
4
3
5
0
0
4
6
6
5
4
6
2
1
7
8
7
7
7
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
5
3
6
8
6
5
5
2
0
0
5
4
4
3
3
3
0
0
2
2
3
2
2
4
0
3
4
4
4
4
3
5
1
0
4
5
5
6
5
6
-1
-1
2
2
2
2
2
89
APÊNDICE 13. Valores individuais de índice de resistência vascular pulmonar
(IRVP) em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (Met), 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de
relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
83,8
114,7
186,8
225,9
162,3
237,3
250,6
2
203,0
184,3
64,4
69,7
256,4
223,8
208,3
3
252,4
*
315,3
251,2
228,3
241,7
256,3
4
245,9
*
475,4
244,0
237,7
194,5
224,6
5
146,2
105,6
206,5
199,0
203,4
195,0
199,3
6
250,1
282,7
284,9
282,6
338,8
244,7
206,2
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
137,5
147,0
173,5
328,3
306,7
312,4
298,9
2
106,9
161,6
331,4
313,3
304,6
360,2
386,7
3
293,5
329,4
311,9
285,0
299,3
296,8
311,0
4
387,9
340,7
311,8
359,6
424,8
368,7
418,8
5
134,4
142,3
178,1
182,6
219,2
235,7
279,6
6
244,6
298,0
288,2
291,0
344,1
354,9
396,0
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
167,3
60,8
292,8
254,6
322,0
286,0
280,4
2
200,5
198,0
331,6
273,2
332,2
268,9
376,9
3
161,6
119,0
286,4
264,3
246,4
281,6
239,8
4
104,8
178,1
354,3
394,0
328,7
352,4
318,6
5
133,0
76,2
209,7
241,4
216,4
299,0
220,8
6
152,4
149,2
390,1
357,3
358,6
383,1
338,4
90
APÊNDICE 14. Valores individuais de índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) em 6
cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
9,0
11,4
7,4
7,9
7,5
6,7
7,7
2
10,3
10,4
8,8
8,2
5,5
6,6
6,4
3
6,5
*
7,7
8,9
9,3
8,8
7,3
4
8,0
*
5,2
5,3
5,6
6,0
6,3
5
10,5
12,0
11,5
10,9
10,2
9,2
9,1
6
5,9
5,9
10,6
12,7
9,2
11,2
8,9
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
5,2
4,7
1,8
2,5
2,5
2,5
2,5
2
5,8
6,4
1,5
1,5
1,5
1,6
1,7
3
7,4
6,7
2,7
3,1
2,5
2,5
2,4
4
3,9
3,5
1,6
1,6
1,7
1,9
2,0
5
4,0
4,2
2,2
2,3
2,5
2,4
2,4
6
4,6
4,8
2,5
2,3
2,2
2,1
2,1
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
5,0
10,4
2,8
2,7
3,1
2,7
2,7
2
4,0
4,9
1,9
1,7
1,7
1,7
1,8
3
6,8
9,1
3,9
3,3
3,7
3,4
3,1
4
4,7
4,9
2,1
2,0
2,7
3,3
3,0
5
4,0
5,9
2,8
2,8
2,7
3,1
2,9
6
4,5
6,4
3,1
2,6
2,5
2,3
2,2
91
APÊNDICE 15. Valores individuais de conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
) em 6
cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
18,9
20,4
24,8
24,9
25,4
24,7
24,0
2
17,5
16,0
17,8
18,0
17,8
20,7
20,7
3
15,9
*
20,2
20,1
20,5
20,4
19,5
4
17,6
*
23,9
23,3
24,0
21,0
19,6
5
17,5
17,7
19,8
18,1
18,6
18,7
19,0
6
15,5
16,1
21,0
21,4
20,4
21,5
19,2
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
18,0
17,5
19,8
20,3
19,0
19,8
18,8
2
15,5
16,2
15,2
14,9
14,0
14,7
14,1
3
18,1
17,3
17,3
18,3
15,5
15,7
15,4
4
15,7
14,8
15,2
14,7
14,7
14,7
15,0
5
13,6
12,3
12,2
13,3
13,9
14,4
14,2
6
14,1
13,7
15,1
14,0
13,6
13,5
13,1
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
17,4
19,9
20,6
17,5
20,6
19,5
18,9
2
14,2
15,3
15,8
14,9
14,0
14,2
14,4
3
17,2
16,9
15,7
15,8
16,2
15,2
15,7
4
15,5
15,7
15,5
14,3
15,8
16,0
14,7
5
13,4
14,2
14,6
13,9
14,8
16,5
15,9
6
14,4
14,9
15,3
14,4
14,1
14,0
13,5
92
APÊNDICE 16. Valores individuais de hemoglobina (Hb) em 6 cães tratados com
1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
14,4
15,5
19,5
19,7
19,8
19,1
18,6
2
13,6
12,3
13,5
14,4
14,7
16,1
16,2
3
12,1
*
15,7
15,6
16
15,7
15,3
4
13,4
*
18,9
18,2
18,6
16,4
15,2
5
13,3
13,4
15,4
14,7
14,7
14,6
14,5
6
11,8
12,2
16,1
16,2
15,8
16,6
15,1
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
13,2
12,9
14,6
14,9
14
14,5
13,8
2
11,4
11,9
11
10,8
10,1
10,7
10,2
3
13,3
12,7
12,7
13,4
11,4
11,5
11,2
4
11,3
10,6
10,9
10,6
10,6
10,5
10,7
5
9,9
8,9
8,7
9,6
10
10,4
10,2
6
10,3
9,9
10,9
10,1
9,8
9,7
9,4
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
12,4
14,5
15,2
12,8
15,2
14,3
13,9
2
10,4
11,2
11,5
10,8
10,1
10,3
10,4
3
12,6
12,3
11,6
11,5
11,8
11
11,4
4
11,1
11,3
11,2
10,3
11,4
11,6
10,6
5
9,6
10,2
10,5
10
10,7
11,9
11,5
6
10,5
10,9
11,1
10,4
10,2
10,1
9,7
93
APÊNDICE 17. Valores individuais de frequência respiratória (f) em 6 cães tratados
com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados
com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
21
26
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
2
16
24
> 120
> 120
> 120
100
36
3
12
*
> 120
> 120
> 120
> 120
68
4
24
*
32
84
80
100
60
5
80
50
> 120
> 120
> 120
> 120
100
6
52
52
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
31
52
11
15
14
15
15
2
25
21
12
12
14
14
14
3
26
24
17
16
16
16
18
4
22
20
10
10
11
11
11
5
26
27
14
14
14
15
15
6
36
31
15
15
16
16
16
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
18
36
12
14
14
14
14
2
20
19
10
14
14
14
14
3
29
26
15
15
15
15
15
4
39
21
11
10
11
11
11
5
26
20
15
15
16
16
16
6
28
34
16
14
14
15
15
94
APÊNDICE 18. Valores individuais de fração inspirada de oxigênio (FiO
2
) em 6 cães
tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
21
21
21
21
21
21
21
2
21
21
21
21
21
21
21
3
21
21
21
21
21
21
21
4
21
21
21
21
21
21
21
5
21
21
21
21
21
21
21
6
21
21
21
21
21
21
21
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
40
31
38
37
37
37
38
2
39
39
40
40
40
40
41
3
40
43
51
38
38
38
39
4
40
41
42
42
42
42
42
5
38
34
40
40
40
40
40
6
39
40
40
40
40
41
42
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
37
46
38
36
37
37
37
2
41
40
41
40
40
41
41
3
37
41
38
40
41
42
42
4
44
41
40
39
39
39
39
5
40
40
39
40
40
40
41
6
40
38
38
39
40
40
41
95
APÊNDICE 19. Valores individuais de pressão de pico (cmH
2
O) em 6 cães tratados
com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados
com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
espont
espont
espont
espont
espont
espont
espont
2
espont
espont
espont
espont
espont
espont
espont
3
espont
espont
espont
espont
espont
espont
espont
4
espont
espont
espont
espont
espont
espont
espont
5
espont
espont
espont
espont
espont
espont
espont
6
espont
espont
espont
espont
espont
espont
espont
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
espont
espont
12
13
13
13
13
2
espont
espont
12
12
12
12
12
3
espont
espont
*
*
*
*
*
4
espont
espont
*
*
*
*
*
5
espont
espont
14
14
14
15
15
6
espont
espont
14
13
14
14
14
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
espont
espont
14
12
12
13
12
2
espont
espont
12
13
13
13
13
3
espont
espont
13
14
14
15
15
4
espont
espont
11
12
12
13
13
5
espont
espont
14
14
15
15
15
6
espont
espont
16
13
13
14
14
96
APÊNDICE 20. Valores individuais de pH em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de
metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com isoflurano
(MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com isoflurano pré-
tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
7,38
7,39
7,28
7,25
7,27
7,27
7,27
2
7,33
7,35
7,35
7,29
7,24
7,27
7,27
3
7,41
*
7,31
7,30
7,28
7,28
7,26
4
7,38
*
7,29
7,26
7,26
7,27
7,28
5
7,43
7,41
7,32
7,28
7,30
7,31
7,34
6
7,37
7,38
7,33
7,39
7,28
7,27
7,27
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
7,44
7,36
7,29
7,33
7,32
7,29
7,29
2
7,29
7,28
7,34
7,31
7,32
7,33
7,31
3
7,36
7,37
7,31
7,32
7,33
7,35
7,35
4
7,40
7,38
7,35
7,32
7,36
7,35
7,38
5
7,33
7,35
7,34
7,32
7,34
7,36
7,39
6
7,29
7,31
7,37
7,34
7,35
7,39
7,37
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
7,35
7,38
7,31
7,33
7,32
7,37
7,33
2
7,32
7,33
7,32
7,33
7,33
7,33
7,33
3
7,37
7,38
7,32
7,33
7,32
7,34
7,35
4
7,45
7,38
7,36
7,36
7,34
7,36
7,37
5
7,38
7,36
7,33
7,31
7,34
7,33
7,34
6
7,30
7,32
7,38
7,34
7,33
7,35
7,38
97
APÊNDICE 21. Valores individuais de pressão parcial de oxigênio (PaO
2
) em 6 cães
tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo METt
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
87,9
94,1
78,5
78,6
83,5
88,6
83,8
2
83,2
88,6
92,9
70,5
65,9
81,7
79
3
85,8
*
80,8
80,6
78,1
83,4
74,4
4
92,2
*
78,5
85,4
88,6
81,3
81,8
5
89,4
95,7
84,7
70,5
76,5
77,8
88,2
6
88,7
91,6
90,4
95,6
84,3
85,3
75,2
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
149,5
139,9
153,3
165
158,9
153
167,8
2
142,9
145,1
178,5
175,3
173,5
169,4
169,8
3
162
159,5
154
171,4
147,4
156,4
168,5
4
207,2
203,9
208,9
208
195,5
216,8
228,3
5
151,4
167,9
190,2
184,3
192,6
189,1
191,6
6
161,8
183,4
197,6
190,4
193,4
195,6
190
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
262,4
186,4
161,2
167,8
162,8
170
160
2
143,9
148,3
177,4
175
175,4
174,3
176,3
3
159,2
173,2
133,3
176,4
173,2
176,6
185,6
4
212,7
198,9
184,8
182,8
192,5
189,5
195,9
5
201,7
192,4
192
195
196,4
200,2
195,9
6
158,5
159,5
185,1
181,4
177,5
181,5
182,2
98
APÊNDICE 22. Valores individuais de pressão parcial de gás carbônico (PaCO
2
) em
6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em
cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG).
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
32,2
30,6
41,4
44,1
40,6
41,8
41
2
40,1
37,1
33,8
41,4
47,2
41,9
45,9
3
32,1
*
39,7
39,5
39,2
40,2
42,6
4
34,4
*
37,4
40,1
41
40,9
41,4
5
32,1
32,1
40,3
46,1
44,1
45,7
44,5
6
40,2
38,1
42,3
30,4
42,5
46,1
46,1
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
32,9
41,7
45,5
39,1
40,5
44,8
46,8
2
51,6
53,3
39,6
42,4
41,9
41
44,7
3
40,1
38,5
41
39,7
39,1
37,3
39,2
4
38,4
40,6
41,2
40,3
36,6
38,4
35,8
5
42,2
41,3
40,2
41,9
39,7
39,1
38,7
6
46,9
47
38,9
41,2
40,7
37,4
40,8
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
42,4
39,4
43,3
39,6
41
36,8
41,2
2
44,3
45,2
42,6
39,8
39,7
40,6
41,4
3
38,7
39,2
43
41,3
44,1
41
40
4
32,1
39,9
38
38,3
40,2
38,2
37,4
5
40,3
42,2
42,4
45
40,9
42,5
42,1
6
48,4
48,4
39,5
43,3
43,8
41,2
39,4
99
APÊNDICE 23. Valores individuais de bicarbonato (HCO
3
-
act) em 6 cães tratados
com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados
com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG).
Grupo Met
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
18,6
17,9
18,9
19
18,4
18,6
18,5
2
20,4
19,8
18,1
19,6
19,5
18,9
20,5
3
19,7
*
19,4
18,8
18,2
18,8
19
4
19,8
*
17,3
17,4
18
18,4
19,2
5
20,4
19,7
20,1
20,8
21
22,3
23,2
6
22,3
21,8
21,9
18,1
19,5
20,7
20,8
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
21,4
22,6
21
20,1
20
20,9
21,6
2
23,8
24,2
20,8
20,9
21,1
21,1
21,8
3
21,9
21,5
21,5
19,7
20
19,9
20,8
4
22,9
23,2
22,1
20,3
19,9
20,7
20,4
5
21,5
22
20,9
20,8
20,9
21,3
22,9
6
22
23,2
21,7
21,5
21,8
21,9
23
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
22,6
22,3
21,2
20,4
20,5
20,7
21,1
2
22,2
22,9
21,2
20,5
20,3
20,6
21,1
3
21,8
22,3
21,7
21,3
22
21,6
21,3
4
21,8
23
20,6
20,8
20,8
20,8
20,9
5
22,7
23,1
21,6
21,6
21,3
21,8
21,7
6
23,1
23,9
22,5
22,5
22,6
22,1
22,5
100
APÊNDICE 24, Valores individuais de temperatura (
°
C) em 6 cães tratados com
1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães anestesiados com
isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan (MET/ISO/ANTAG),
Grupo Met
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
38,0
37,9
37,5
37,5
37,3
37,1
36,6
2
38,8
38,6
38,1
37,5
37,2
36,9
36,8
3
37,9
*
37,6
37,2
36,7
36,4
36,0
4
38,3
*
38,2
38,1
37,7
37,3
36,9
5
38,8
38,7
38,6
38,2
37,9
37,2
37,0
6
38,2
38,1
37,3
37,2
37,0
36,8
36,6
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
38,2
38,1
38,1
37,9
37,9
38,2
38,2
2
38
37,8
37,8
37,6
37,7
38,1
38,5
3
38,1
37,8
37,7
37,5
37,6
37,9
38
4
38
37,7
37,7
37,4
37,5
37,9
38,2
5
38,6
38,3
38,1
38
37,9
38,2
37,9
6
38
37,8
37,6
37,5
37,5
37,6
37,8
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
38,2
38,2
38,2
38
37,9
38,2
38,1
2
38,1
37,9
37,9
37,7
37,7
38
38,1
3
38
37,8
37,9
37,8
38
38,3
38,3
4
38
37,9
37,9
37,7
37,8
38
38,2
5
38,2
37,9
37,8
37,6
37,6
38
38,2
6
38,1
37,9
37,7
37,5
37,5
37,9
38,1
101
APÊNDICE 25, Valores individuais de saturação arterial de oxigênio (SaO
2
) em 6
cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG),
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
0,96
0,97
0,94
0,94
0,95
0,96
0,95
2
0,95
0,96
0,97
0,92
0,89
0,95
0,94
3
0,96
*
0,95
0,95
0,95
0,96
0,94
4
0,97
*
0,93
0,94
0,95
0,94
0,95
5
0,97
0,97
0,95
0,91
0,93
0,94
0,96
6
0,96
0,97
0,96
0,97
0,95
0,95
0,94
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
1,0
0,99
2
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
3
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
4
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
1,0
5
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
6
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
1,0
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
2
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
3
0,99
0,99
0,98
0,99
0,99
0,99
0,99
4
1,0
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
5
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
6
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
102
APÊNDICE 26, Valores individuais de concentração sérica de vasopressina (pg/mL)
em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de metadona em
cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de metadona em cães
anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de relcovaptan
(MET/ISO/ANTAG),
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
1,8
6,6
33,5
16,6
20,3
15,9
9,8
2
5,5
5,2
26,4
24,8
40,8
26,8
17,5
3
7,1
*
12,3
15,6
9,8
12,3
7,9
4
4,6
*
76,3
39,9
39,7
15,6
8,5
5
3,1
5,5
6,2
5,8
5,4
3,4
5,6
6
1,8
6,6
33,5
16,6
20,3
15,9
9,8
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
5,1
4,4
44,4
50,9
41,5
32,1
16,5
2
4,9
4,5
72,2
67,8
32,5
34,1
25,2
3
6,1
6,0
39,6
34,1
16,5
9,6
6,6
4
3,2
3,3
28,1
15,7
25,5
19,2
9,9
5
7,4
4,7
10,1
11,4
12,7
6,4
5,8
6
5,1
1,5
34,0
31,0
31,3
7,1
10,1
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
11,8
12,8
65,8
48,3
27,0
22,8
13,5
2
1,9
4,5
76,7
46,9
32,2
34,4
21,7
3
4,7
5,5
15,2
14,4
15,5
13,5
6,4
4
1,2
1,9
33,1
22,6
5,9
14,1
10,6
5
*
*
16,3
13,3
10,8
8,6
7,8
6
4,7
5,8
39,1
22,8
22,3
12,6
8,2
103
APÊNDICE 27, Valores individuais de concentração plasmática de epinefrina
(pg/mL) em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de
relcovaptan (MET/ISO/ANTAG),
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
292
220
1010
3254
1736
1440
1466
2
71
150
535
653
933
471
696
3
159
*
2191
3490
1346
1717
1825
4
64
*
1835
1322
1356
791
935
5
140
130
1501
2074
873
861
708
6
77
367
555
1335
1428
889
900
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
indetectável
indetectável
218
149
indetectável
19
indetectável
2
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
3
87
53
35
18
indetectável
indetectável
41
4
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
5
indetectável
indetectável
indetectável
59
39
indetectável
53
6
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
indetectável
90
611
558
349
284
88
2
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
3
45
50
indetectável
38
53
indetectável
indetectável
4
indetectável
Indetectável
97
117
218
190
152
5
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
6
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
indetectável
104
APÊNDICE 28, Valores individuais de concentração plasmática de norepinefrina
(pg/mL) em 6 cães tratados com 1mg/kg/IV de metadona (MET), 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano (MET/ISO) e 1mg/kg/IV de
metadona em cães anestesiados com isoflurano pré-tratados com 0,1 mg/kg/IV de
relcovaptan (MET/ISO/ANTAG),
Grupo MET
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
236
98
180
480
350
316
396
2
231
101
141
220
280
169
248
3
123
*
408
604
309
344
342
4
124
*
336
221
281
94
210
5
102
88
194
469
234
271
264
6
95
93
183
286
229
250
315
Grupo MET/ISO
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
81
61
273
134
125
178
173
2
48
69
60
67
41
53
105
3
108
137
110
86
79
111
120
4
63
38
60
99
107
46
43
5
71
55
54
116
152
88
118
6
221
238
93
110
100
89
79
Grupo MET/ISO/ANTAG
Animal
Basal
Basal 5
T 5
T 15
T 30
T 60
T 90
1
167
86
252
153
197
133
130
2
54
32
76
46
34
32
50
3
90
118
149
78
43
75
85
4
99
108
59
65
78
110
47
5
49
156
75
175
131
201
176
6
77
101
77
117
86
72
54
105
APÊNDICE II: Resultados do estudo preliminar para determinação da dose do
antagonista de receptores V
1
relcovaptan
1. Objetivo
Determinar a dose de relcovaptan suficiente para bloquear a resposta
pressórica decorrente da administração exógena de vasopressina em cães
anestesiados com isoflurano.
2. Materiais e Métodos
Foram empregados no estudo três cães (dois machos e uma fêmea)
provenientes do canil do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária, da
Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia UNESP, Campus de Botucatu,
mantidos de acordo com os princípios éticos do Colégio Brasileiro de
Experimentação Animal (COBEAS). Foi realizada a cateterização transcutânea da
veia cefálica, com cateter 20G, através do qual foi administrado propofol para
indução anestésica, na dose de 6 mg/kg, IV, além de fluidoterapia com solução de
ringer com lactato, na taxa de 3mL/kg/h. Após indução foi realizada a intubação
orotraqueal, sendo o animal transferido para anestesia inalatória. A concentração
expirada (ET
Iso
) de isoflurano foi mantida em 1,8%, em média, sendo estabelecido
um período de 30 minutos de preparação e estabilização dos parâmetros
cardiorrespiratórios e da ET
Iso
. Os animais foram posicionados em decúbito lateral,
sobre colchão térmico e sob insuflador de ar aquecido para manutenção da
temperatura corpórea entre 37,5 e 38,5
o
C durante a preparação e todo o
procedimento. Após tricotomia prévia, foram fixados eletrodos adesivos nos quatro
membros, nas regiões das articulações úmero-rádio-ulnares e das articulações
fêmuro-tíbio-patelares, para registro do eletrocardiograma, utilizando a 2ª derivação
de Einthoven, os quais foram conectados ao monitor multiparamétrico, para
mensuração do ritmo e freqüência cardíaca (FC). Foi inserido um segundo cateter
20G, na artéria metatarsiana, através de punção percutânea, o qual foi acoplado a
um transdutor de pressão arterial conectado ao monitor multiparamétrico para
mensuração da pressão arterial sistólica, média e diastólica (PAS, PAM e PAD).
106
3. Protocolo Experimental
Não existe na literatura uma dose estabelecida do antagonista de
receptores V
1
SR 49059 (relcovaptan) para cães. Por este motivo, foi realizado este
estudo preliminar para determinação da dose a ser utilizada na etapa seguinte. Foi
utilizada a dose de 0,4 UI/kg IV de vasopressina, dose esta considerada a mais
efetiva em restaurar a condição hemodinâmica na fase descompensatória do choque
hemorrágico em cães (Yoo et al., 2007), para induzir aumento da pressão arterial. A
pressão arterial foi o parâmetro mensurado através do qual foi verificada a eficácia
do relcovaptan em antagonizar os efeitos da administração de vasopressina
exógena. A dose inicial de teste do antagonista utilizada foi de 0,1mg/kg, IV,
baseada no estudo de Bishara et al. (2008). Esta dose foi associada à redução da
hipertrofia do miocárdio quando administrada por 4 semanas em ratos com
insuficiência cardíaca congestiva (Bishara et al., 2008).
O esquema resumido do protocolo experimental se encontra na Figura 1.
Após a coleta dos dados basais foi administrada vasopressina
21
na dose de
0,4UI/kg, IV (Yoo et al., 2007). Foram anotadas as variáveis cardiovasculares aos 2,
5, 15, 30 e 45 minutos após a administração da vasopressina. Logo após a
mensuração de 45 minutos, com o desaparecimento dos efeitos da primeira dose de
vasopressina, foram coletados novos valores basais. Foi então realizada a
administração do antagonista de receptores V
1
relcovaptan 0,1 mg/kg, IV (Bishara et
al., 2008) e, 5 minutos após o antagonista, nova coleta de dados foi realizada. Após
esta aquisição foi administrada novamente a vasopressina e os parâmetros foram
coletados aos 2, 5, 15, 30 e 45 minutos, repetindo-se este procedimento mais uma
vez, até os 30 minutos, para estimativa do tempo de duração do efeito do
antagonista.
21
[Arg8] - Vasopressin 100UI - Sigma-Aldrich Inc. - St. Louis - USA.
107
Figura 2: Esquema simplificado do protocolo experimental. AVP: Vasopressina; Relcovaptan:
Antagonista V
1
Foram mensurados os seguintes parâmetros: FC, PAS, PAM e PAD,
fração expirada de gás carbônico (ETCO
2
), freqüência respiratória (f) e ET
Iso
.
Método de diluição do antagonista seletivo de receptores V
1
Relcovaptan:
O antagonista seletivo de receptores V
1
relcovaptan é comercializado em pó
liofilizado, não solúvel em água, devendo ser previamente solubilizado em DMSO,
conforme orientação do fabricante, De forma asséptica, em capela, adicionava-se
inicialmente 1mL de DMSO 99,99%
22
a 10 mg do composto relcovaptan, Após esta
solubilização inicial, eram adicionados 9 mL de água destilada, obtendo-se solução
hidrossolúvel, passível de administração intravenosa, na concentração final de
1mg/mL.
4. Resultados
A diminuição nos valores médios de FC durou até os 15 minutos,
retornando próximo aos valores basais aos 30 minutos da administração de
vasopressina, com pico de redução de 38% aos 5 minutos (Figura 3). Essa redução
era esperada como resposta reflexa à hipertensão arterial, como conseqüência do
aumento da resistência vascular sistêmica, ocasionada pela vasopressina. Com a
administração do antagonista de receptores V
1
não foi observada diminuição na FC
22
Dimesol® - Marcolab, Trajetória Farmacêutica, Cosmética e Veterinária Ltda, Duque de Caxias, RJ, Brasil.
108
após a administração da vasopressina, verificando-se inclusive aumento em relação
aos valores basais, até os 45 minutos de mensuração dos parâmetros. O aumento
máximo de FC observado (26%) ocorreu aos 5 minutos após a administração do
antagonista (imediatamente antes da administração da vasopressina). Após a
readministração da vasopressina foi observada nova redução dos valores de FC,
perdurando durante os 30 minutos de observação, redução esta de menor
intensidade em relação à primeira aplicação de vasopressina, com diminuição
máxima de 26% aos 5 minutos.
Em relação ao ritmo cardíaco, dois animais (n=3) apresentaram bloqueio
atrioventricular de segundo grau com a administração da vasopressina. Em um
animal esta arritmia foi observada 1 minuto após a administração da vasopressina,
perdurando por 5 minutos, enquanto o outro animal apresentou início do bloqueio
atrioventricular aos 5 minutos, apresentando duração de um minuto (Figura 2). O
aumento do tônus vagal, em resposta a estimulação de baroceptores ocasionada
pela hipertensão arterial observada após a administração da vasopressina, pode ser
o responsável por estas bradiarritmias.
Figura 3: Eletrocardiograma (DII) apresentando bloqueio atrioventricular de segundo grau (setas), em
dois animais, cinco (A) e um minuto (B) após a administração de vasopressina (0,4UI/kg IV) em cães
anestesiados com isoflurano.
Os valores de PAS, PAM e PAD apresentaram alterações semelhantes
durante toda a mensuração (Figura 3). Após a administração inicial de vasopressina
houve aumento nos valores de PAS, PAM e PAD em relação aos valores basais,
com valores máximos aos 5 minutos para a PAS (29%) e 2 minutos para PAM e
PAD (44% e 63%, respectivamente). Com a administração do antagonista foi
observada redução dos valores de PAS, PAM e PAD, que perdurou por 5 minutos no
parâmetro PAS e por 30 minutos nos parâmetros PAM e PAD. Redução máxima foi
observada aos 5 minutos após a administração do relcovaptan (imediatamente antes
109
da administração da vasopressina). O pico de diminuição nos valores de PAS, PAM
e PAD observado foi de 9%, 6% e 8%, respectivamente. Houve redução da resposta
pressórica a administração da vasopressina, posterior a administração do
antagonista, comprovando a eficácia da dose do antagonista testada nestas
condições experimentais e com a administração de vasopressina exógena. Após a
readministração da vasopressina observou-se aumento nos valores de PAS, PAM e
PAD em relação aos valores basais, porém este aumento foi de menor intensidade
que o observado após a administração inicial de vasopressina, evidenciando efeito
residual do antagonista, por aproximadamente 80 minutos.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
BL
2
5
10
15
30
45
bl aplic
5 aplic
2
5
15
30
45
BL antes
2
5
15
30
Tempo (min)
FC (bat/min)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
BL
2
5
10
15
30
45
bl aplic
5 aplic
2
5
15
30
45
BL antes
2
5
15
30
Tempo (min)
PAM
(mmHg)
40
50
60
70
80
90
100
110
120
BL
2
5
10
15
30
45
bl aplic
5 aplic
2
5
15
30
45
BL antes
2
5
15
30
Tempo (min)
PAS
(mmHg)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
BL
2
5
10
15
30
45
bl aplic
5 aplic
2
5
15
30
45
BL antes
2
5
15
30
Tempo (min)
PAD
(mmHg)
Figura 4: Valores médios de freqüência cardíaca (FC), pressão arterial média (PAM), sistólica (PAS)
e diastólica (PAD) observados em 3 animais tratados com vasopressina (0,4UI/kg IV) e antagonista
de vasopressina (0,1mg/kg IV) para determinação da dose efetiva do antagonista de receptores V
1
.
Valores apresentados como média ± desvio padrão.
Após a administração inicial de vasopressina, foi observada redução nos
valores de ETCO
2
(Figura 4) que durou por 5 minutos, apresentando queda máxima
aos 2 minutos (20%). Após a administração do antagonista também foi observada
redução neste parâmetro, porém de menor intensidade (redução máxima de 4% aos
5 minutos da administração do relcovaptan). Após a administração da vasopressina
a redução dos valores de ETCO
2
perdurou por mais 5 minutos. Após a terceira
aplicação de vasopressina foi observada nova diminuição neste parâmetro, que
110
durou por 15 minutos, retornando à valores próximos aos basais, aos 30 minutos.
Esta redução observada nos valores de ETCO
2
pode estar relacionada à
vasoconstrição, ocasionada pela vasopressina, resultando em diminuição da
extração de CO
2
dos tecidos e/ou a redução no débito cardíaco.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
BL
2
5
10
15
30
45
bl aplic
5 aplic
2
5
15
30
45
BL antes
2
5
15
30
Tempo (min)
ETCO2 (mmHg)
Figura 5: Valores de freqüência fração expirada de gás carbônico (ETCO
2
) observados em 3 animais
tratados com vasopressina (0,4UI/kg IV) e antagonista de vasopressina (0,1mg/kg IV) para
determinação da dose efetiva do antagonista de receptores V
1
. Valores apresentados como média ±
desvio padrão.
Os valores de temperatura corpórea permaneceram entre 37,9 e 38,1
o
C
durante todo o período experimental.
5. Conclusão
Diante do exposto, pode-se concluir que a dose de 0,1 mg/kg, IV do
antagonista de vasopressina relcovaptan foi eficaz em impedir a resposta pressórica
à administração de vasopressina exógena em cães anestesiados com isoflurano.
111
Bibliografia:
Bishara B, Shiekh, H, Karram T, Rubinstein I, Azzam ZS, Abu-Saleh N, Nitecki S,
Winaver J, Hoffman A, Abassi ZA. Effects of novel vasopressin receptor antagonist on renal
function and cardiac hypertrophy in rats with experimental congestive heart failure. The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2008; 326(2):414-421.
Yoo J, Park C, Hahm D, Lee H, Park H. Determination of optimal dose of arginine
vasopressin in hemorrhagic shock in dogs. J.Vet. Med. Sci. 2007; 69(7):755-758.
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