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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO BIOMÉDICO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOPATOLOGIA CLÍNICA E
EXPERIMENTAL – CLINEX
ALTERAÇÕES HORMONAIS DA FOME E DA
SACIEDADE NA OBESIDADE E NA COMPULSÃO
ALIMENTAR PERIÓDICA.
Paula Paraguassú Brandão
Rio de Janeiro
2007
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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO BIOMÉDICO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOPATOLOGIA CLÍNICA E
EXPERIMENTAL – CLINEX
Paula Paraguassú Brandão
Rio de Janeiro
2007
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-
Graduação em Fisiopatologia Clínica e
Experimental da Universidade do Estado do Rio
de Janeiro para obtenção do grau de Mestre em
Ciências.
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FICHA CATALOGRÁFICA
Brandão, Paula Paraguassú
Alterações hormonais da fome e da saciedade na obesidade e na
compulsão alimentar periódica / Paula Paraguassú Brandão – 2007.
Xv, 101 p. il.
Orientadores: Rosely Sichieri; Aníbal Sanchez Moura
Dissertação (Mestrado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro,
Centro Biomédico, Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-graduação
em Fisiopatologia Clínica e Experimental (CLINEX).
1. Episódios de compulsão alimentar. 2. Obesidade. 3. Fome/saciedade. 4.
Peptídeo YY I. Sichieri, Rosely II. Moura, Aníbal Sanchez III. Universidade do
Estado do Rio de Janeiro – Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e
Experimental. IV. Título
4
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO BIOMÉDICO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOPATOLOGIA CLÍNICA E
EXPERIMENTAL – CLINEX
Paula Paraguassú Brandão
Avaliação em 07 de Agosto de 2007 pela COMISSÃO EXAMINADORA:
EFETIVOS
Walmir Ferreira Coutinho _______________________________
Rosângela Alves Pereira _______________________________
Magna Cottini Fonseca Passos _______________________________
SUPLENTES
Gloria Valeria da Veiga _______________________________
Egberto Gaspar de Moura _______________________________
Orientador: Profª Drª Rosely Sichieri
Co-orientador: Prof. Dr. Aníbal Sanchez Moura
5
Este trabalho foi realizado no Instituto de Medicina
Social e no Laboratório de Fisiologia da Nutrição e do
Desenvolvimento da Universidade do Estado do Rio de
Janeiro sob a orientação da Prof. Dr
a
. Rosely Sichieri e do
Prof. Dr. Aníbal Sanchez Moura com apoio financeiro
concedido pelo CNPq, FAPERJ e CAPES.
6
EPÍGRAFES
“O meu bom senso não me diz o que é,
mas deixa claro que há algo que precisa
ser sabido. Esta é a tarefa da ciência que,
sem o bom senso do cientista, pode se
desviar e se perder. Não tenho dúvida do
insucesso do cientista a quem falte a
capacidade de adivinhar, o sentido da
desconfiança, a abertura à dúvida, a
inquietação de quem não se acha
demasiado certo das certezas. Tenho
pena e, às vezes, medo, do cientista
demasiado seguro da segurança, senhor
da verdade e que não suspeita sequer da
historicidade do próprio saber.”
(Paulo Freire – “A pedagogia da
autonomia”)
"Há homens que lutam um dia e são bons.
Há outros que lutam um ano e são
melhores. Há os que lutam muitos anos e
são muito bons. Porém, há os que lutam
toda a vida. Esses são os imprescindíveis."
Bertolt Brecht
7
DEDICATÓRIA
À minha família, mola mestra da minha vida
e razão de todas as minhas realizações, por
eles (meu marido Fidel, meu pai Paulo,
minha mãe Graça e irmã Roberta), vivo e
divido todas as minhas conquistas.
8
AGRADECIMENTOS
Aos professores Rosely Sichieri e Aníbal Sanchez Moura pelos
ensinamentos, paciência, dedicação e orientação. Nesta longa jornada de
trabalho, vocês foram meus pais científicos, exemplo e inspiração.
A minha família que sempre esteve ao meu lado me dando apoio e
colaborando com minhas horas de estudo. A eles que me viram em momentos
de desânimo, cansaço ou desespero e com palavras de apoio, me resgataram
do “baixo astral” e me impulsionaram a sempre seguir em frente, nunca desistir.
Ao Prof. Dr. Egberto Gaspar de Moura pelo competente trabalho e
grande dedicação ao curso de Pós-graduação CLINEX.
A Profª Drª Magna Cottini por revisar este trabalho. Às secretárias do
CLINEX, Maria Amélia Souza e Eliane Soares pela eficiência, atenção e
disponibilidade.
A toda equipe do Instituto de Medicina Social: Rita Adriana, José Aroldo,
Siléia Nascimento, Luciana Alonso, Luciana Basílio, Ana Paula Trotte, Tatiana
Mattos, Fernanda Nogueira, Silvia Freitas, Amanda de Souza, Kamile Siqueira
e Ana Carolina Vieira. E, também a equipe do Laboratório de Fisiologia da
Nutrição e Desenvolvimento: Érica Garcia, Renata Pereira, Mário Pereira,
Mariana Renovato, Alessandra Cordeiro e Gisele Maciel pela amizade e ajuda
durante esta jornada.
Aos meus companheiros de trabalho: Érica Garcia e Mário Pereira, mais
uma vez, muito obrigada por todo o suporte.
As estagiárias: Fabiana Martins, Amanda de Souza, Vivian Soares,
Fabiana Neves, Patrícia Camelo e Ana Carolina Torquato pela colaboração.
E, finalmente, a todos que direta ou indiretamente colaboraram para
realização deste trabalho.
9
SUMÁRIO
Página
LISTA DE TABELAS................................................................................... 10
LISTA DE FIGURAS....................................................................................
11
LISTA DE ABREVIATURAS........................................................................ 12
RESUMO..................................................................................................... 14
ABSTRACT..................................................................................................
15
INTRODUÇÃO.............................................................................................
16
JUSTIFICATIVA .........................................................................................
30
OBJETIVOS.................................................................................................
31
METODOLOGIA.......................................................................................... 32
RESULTADOS............................................................................................ 42
DISCUSSÃO................................................................................................
59
CONCLUSÃO.............................................................................................. 69
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS............................................................ 70
ANEXOS .....................................................................................................
85
10
LISTA DE TABELAS
Página
Tabela 1 Média e desvio-padrão (DP) das variáveis antropométricas
segundo os grupos de estudo.
43
Tabela 2 Ingestão em gramas e duração em minutos de duas
refeições no laboratório.
45
Tabela 3 Grau de Fome por meio da escala analógica visual dos
grupos.
47
Tabela 4 Grau de Saciedade por meio da escala analógica visual dos
grupos.
48
Tabela 5 Avaliação das médias brutas e desvio-padrão (DP) da
glicemia e das variáveis hormonais séricas ao longo do
tempo e entre os grupos.
50
11
LISTA DE FIGURAS
Página
Figura 1 Esquema do controle do apetite e regulação hormonal,
adaptado de Murphy KG & Bloom SR, 2004.
23
Figura 2 Esquema da regulação hormonal do controle da fome e da
saciedade, adaptado de Orr & Davy, 2005.
29
Figura 3 Desenho de Estudo 36
Figura 4 Glicemia plasmática (mg/dl) dos grupos 51
Figura 5 Insulinemia sérica (µUI/mL) dos grupos 52
Figura 6 Resistência insulínica dos grupos 53
Figura 7 Leptinemia sérica (ng/dl) dos grupos 54
Figura 8 Concentração sérica do Peptídeo YY (mcg/dl) dos grupos 56
Figura 9 Concentração sérica do Peptídeo YY (mcg/dl) dos grupos
ajustados pelo Índice de Massa Corporal
58
12
LISTA DE ABREVIATURAS
AgRP - Peptídeo Relacionado ao Agouti
ANOVA - Análise de Variância
APA - American Psychiatric Association / Associação
Americana de Psiquiatria
BES - Binge Eating Scale / Escala de Compulsão Alimentar
Periódica
CAP - Compulsão Alimentar Periódica
°C - Graus Celsius
CC - Circunferência da Cintura
CCK - Colecistoquinina
CID 10 Classificação Internacional de Doenças – 10ª edição
dl - Decilitro
DP - Desvio-Padrão
DRI - Recomendação de Ingestão Diária
DSM IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
– 4th edition/Manual diagnóstico e estatístico de
doenças mentais – 4ª edição.
FAO - Organização das Nações Unidas para a Alimentação
e a Agricultura
g/m - Grama por minuto
GLP1 - Glucagon-like-peptide 1 / Peptídeo semelhante ao
glucagon -1.
HOMA-IR - Homeostasis model assessment of insulin resistance /
Modelo de avaliação da homeostase da resistência à
insulina.
IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IMC kg/m
2
Índice de Massa Corporal
IMS - Instituto de Medicina Social
IPEA - Fundação Instituto de Pesquisas Econômicas e
Aplicadas
kcal - kilocalorias
13
kg - kilograma
kg/m
2
- kg sobre metro elevado ao quadrado
m² - Metro elevado ao quadrado
mg - Miligrama
ml - Mililitro
mM - Milimolar
mmol - Milimol
mmol/L - Milimol sobre Litro
MSH - α
- Hormônio Estimulante de alfa Melanócitos
µU - Microunidades
ng - Nanogramas
nm - Nanômetros
NPV - Núcleo Paraventricular
NPY - Neuropeptídeo Y
OMS - Organização Mundial de Saúde
PNSN - Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição
% - Percentual
POF - Pesquisa de Orçamento Familiar
PYY - Peptídeo YY
RCQ - Razão da cintura sobre o quadril
RIA - Radioimunoensaio
rpm - Rotações por minuto
SNC - Sistema Nervoso Central
UERJ - Universidade do Estado do Rio de Janeiro
WHO - World Health Organization / Organização Mundial de
Saúde
λ nm Comprimento de onda
µUI/ml - Microunidades Internacionais sobre Mililitro
IR - Insulin Receptor / Receptor de insulina
Glut - Glucose Transporter / Transportador de Glicose
14
RESUMO
A compulsão alimentar periódica (CAP) é o transtorno alimentar mais freqüente
e se associa à obesidade. Tanto a obesidade quanto a CAP são mais
freqüentes em mulheres. Avaliar fatores endócrinos associados ao controle da
fome e da saciedade pode ser um importante passo na compreensão da
fisiopatologia tanto da obesidade quanto da CAP, bem como apontar possíveis
abordagens terapêuticas. O presente trabalho avaliou, antes e após
alimentação, os níveis séricos de hormônios associados ao controle da fome e
saciedade, tais como o Peptídeo YY (PYY). Métodos: O estudo clínico foi
composto por 3 grupos: um grupo de 9 mulheres obesas com índice de massa
corporal (IMC) ≥30 kg/m
2
com CAP; um grupo de 7 mulheres obesas com IMC
≥30 kg/m
2
sem CAP; e um grupo de 9 mulheres eutróficas (IMC entre 22 a 24,5
kg/m
2
) que responderam a escala de compulsão alimentar periódica para o
diagnóstico da CAP. Foram oferecidas 2 refeições isocalóricas no desjejum e
almoço e coletadas amostras de sangue em jejum, aos 60 minutos antes da
refeição e aos 15, 60 e 90 minutos após a refeição. Foram avaliadas as
quantidades consumidas, o tempo de ingestão das refeições e as sensações
de fome/saciedade por meio de escalas analógicas visuais. A análise dos
dados foi feita através de modelos mistos de regressão linear das medidas
repetidas no tempo, utilizando o software SAS, versão 9.1. Resultados: Entre
as mulheres estudadas 52% eram brancas, 28% possuíam nível universitário,
36% cursaram o 2° grau, 76% eram casadas e a idade variou de 32 a 50 anos.
Não foi identificada diferença estatisticamente significativa na quantidade, em
gramas, de alimentos ingeridos durante as refeições, contudo, a média do
tempo de consumo das 200g de alimentos no desjejum foi menor nas mulheres
obesas com e sem CAP comparadas as eutróficas (Eutróficas: 19 minutos;
Obesas: 8 minutos; CAP: 9 minutos, p=0,01). Quando oferecido 500g de
alimentos durante o almoço não houve diferença no tempo de consumo
(Eutróficas: 35 minutos; Obesas: 31 minutos; CAP: 33 minutos; p=0,40). Os
níveis de PYY variaram ao longo do tempo (p=0,03) nos três grupos e houve
diferença também entre grupos, com valores máximos para as obesas,
intermediário para as eutróficas e menores para as com CAP (p=0,02). Após
análise, o PYY somente variou no grupo CAP, sendo significativamente menor
do que nos outros dois grupos. Quanto à insulinemia e leptinemia, foram
encontradas alterações significativas entre os grupos (p<0,01), contudo essas
diferenças entre grupos desaparecem após ajuste pelo IMC. A insulina, mas
não a leptina variou ao longo do tempo. Em relação às escalas de fome e
saciedade, verificou-se que ao deitar, o grupo CAP sentiu duas vezes mais
fome que o grupo de obesas sem CAP, sendo esta sensação também maior
em relação ao grupo de eutróficas (p=0,01). Conclusão: Os resultados indicam
que mulheres compulsivas sentem mais fome à noite e apresentam níveis mais
baixos de PYY. Essa variação hormonal pode explicar a maior sensação de
fome do grupo CAP em relação às mulheres obesas e eutróficas.
15
ABSTRACT
Binge eating episodes (binge) constitute an eating disorder commonly
associated to obesity. Binge and obesity occur more frequently in women.
Understanding endocrine factors associated to hunger and satiety control can
be an important step to point out therapeutic possibilities related to the
physiopathology of obesity and binge. The aim of this clinical study was to
evaluate hormone levels like Peptide YY (PYY) associated to the control of
hunger and satiety before and after food intake in women with and without
binge. Methods: Three groups were compared: obese women with binge and
body mass index (BMI) > 30kg/m
2
, obese women without binge and BMI >
30kg/m
2
, and normal weight women, whose BMI are between 22 and 24.5
kg/m
2
that answered binge eating scale before for binge diagnostic. Two
isocaloric meals were offered, one at breakfast and another at lunch. Fasting
blood samples were collected before breakfast, and also at 60 minutes before
lunch and at 15, 60, 90 minutes after lunch. Quantity of food intake and duration
of meals were measured and visual analogical scales were used to estimate
hunger and satiety. The repeated measurements were analyzed by mixed linear
regression models, using SAS software, version 9.1. Results: The age of
participants varied from 32 to 50 years, 52% of them were white, 28% had more
than 12 years of schooling, and 76% were married. Intake time of the 200g
breakfast offered was statistically reduced for the obese and binge groups
(normal weight: 19 minutes, obese: 8 minutes, binge: 9 minutes; p value= 0.01).
There was no statistical difference in the amount of time spent in eating when
500g of food was offered (normal weight: 35 minutes, obese: 31 minutes, binge:
33 minutes; p value= 0.40). PYY levels varied over time (p value=0.03) in all
groups and difference was statistically higher for obese and normal weight
women (p value=0.02). Insulin and leptin levels were statistically different
among groups (p value<0.01), but these differences disappeared after BMI
adjustment. Also, insulin levels varied after lunch, whereas leptin levels did not
vary over time. Hunger and satiety scales indicated higher levels of hunger after
dinner in the binge group compared to the other groups (p value= 0.01).
Conclusion: The results indicated that binge women compared to their normal
weight and obese counterparts felt hungrier after dinner and had lower PYY
levels the whole time. The hormonal changes may be related to the higher
hunger feelings of women with binge episodes.
16
INTRODUÇÃO
A Organização Mundial de Saúde (OMS,1993) considera a obesidade
um dos maiores problemas de saúde pública, tanto em países desenvolvidos
como em países em desenvolvimento, sendo um importante fator de risco para
outras doenças crônicas de maior prevalência como dislipidemias, doenças
cardiovasculares, distúrbios reprodutivos em mulheres, alguns tipos de câncer,
problemas respiratórios e diabetes mellitus tipo 2 (WHO, 1998; Boehm et al.,
2005).
No Brasil, vários estudos baseados na comparação entre inquéritos de
base populacional mostram que, em um período de 15 anos (1975 a 1989), a
prevalência de sobrepeso aumentou 53% entre os adultos brasileiros com mais
de 18 anos de idade (Sichieri et al., 1994). Os dados mais recentes no Brasil
são os da Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF), divulgada em 2004 pelo
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), que constatou que 40,6%
da população adulta, o equivalente a 38,8 milhões de brasileiros, apresentam
excesso de peso (Índice de massa corporal, IMC>25 kg/m
2
). Considerando a
magnitude dos eventos estudados, nota-se que o distúrbio nutricional que
alcança maior freqüência no país é a obesidade (IMC>30 kg/m
2
), com evolução
crescente das prevalências de excesso de peso e de obesidade conforme os
dados mais recentes referentes à Pesquisa de Orçamentos Familiares. Esses
dados da POF também indicam que a prevalência do excesso de peso em
homens aproxima-se da prevalência encontrada entre as mulheres, mas a
obesidade continua sendo maior nas mulheres (IBGE, 2004).
17
A alta prevalência de obesidade é quase universal e os dados da OMS
(1993) indicam, que na Europa, um em cada dois adultos e uma em cada cinco
crianças sofre de excesso de peso. Em Portugal, segundo a Sociedade
Portuguesa para o estudo da obesidade, mais da metade da população
(52,4%) revela excesso de peso ou obesidade (Padez et. al., 2005). A OMS
estima, ainda, que aproximadamente um bilhão de pessoas no mundo
apresenta sobrepeso e, destas, 300 milhões de pessoas estão na faixa de
obesidade. Se esse aumento continuar, estima-se um aumento até 1,5 bilhões
de pessoas com excesso de peso no mundo até 2015 (WHO, 1998).
O número de obesos na Austrália foi estimado em dois milhões em
1993 e aumentou para 3,1 milhões em 2005, gerando custos de 1,721 milhões
de dólares para o tratamento desta epidemia (Kouris-Blazos et. al., 2007).
Desta forma, o tratamento da obesidade torna-se fundamental em programas
de atenção básica à saúde (WHO, 2003; Monteiro et al., 2004).
Embora exista grande número de publicações na área, as informações
científicas ainda não conseguem estabelecer critérios claros e eficazes para o
tratamento da obesidade. Encontrar fatores endócrinos ou comportamentais
que ajudem na definição de grupos específicos dentro do grande grupo dos
obesos pode facilitar as abordagens terapêuticas. Por exemplo, estudos
mostraram a alta prevalência de casos de compulsão alimentar periódica em
mulheres acima do peso ideal ou naqueles indivíduos que buscam tratamento
(Coutinho, 2000; Siqueira et al., 2006). Adicionalmente, a ocorrência de
compulsão alimentar dificulta o tratamento da obesidade, particularmente em
mulheres (Foster et al., 1999).
18
A compulsão alimentar periódica (CAP), nos Estados Unidos e na
Europa, afeta entre 10 a 50% das pessoas que participam de programas de
emagrecimento, afetando 3,5% das mulheres e 2% dos homens com excesso
de peso (Schenck et. al., 1994; Johnson et. al., 2001). No Brasil, um estudo
entre mulheres com sobrepeso, que buscaram tratamento para emagrecimento
na Universidade Federal de São Paulo, mostrou que 16,1% das participantes
do estudo possuíam compulsão alimentar periódica (Borges et. al., 2002).
Transtorno de compulsão alimentar periódica, em inglês binge eating
disorder (BED), tem como elemento central a ingestão de quantidades
exageradas de alimentos (ingestão ≥ 1500 kcal) em um curto espaço de tempo
(período de 2 horas); com freqüência mínima dos episódios de 2 vezes por
semana durante 6 meses. O transtorno está associado à perda de controle da
ingestão de alimentos (American Psychiatric Association - APA, 1994).
Esta é a definição utilizada como parte do diagnóstico dos transtornos
alimentares no atual sistema classificatório de transtornos mentais DSM-IV
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 4th edition) (APA,
1994) e CID 10 (Classificação Internacional de Doenças – 10ª edição) (OMS,
1993). Os transtornos alimentares descritos pelos sistemas classificatórios
acima comentados apresentam psicopatologias comuns envolvendo uma
excessiva preocupação com o peso (Nunes et al., 2001).
A definição deste transtorno considera outros fatores, como a
associação da ocorrência dos episódios de compulsão alimentar com pelo
menos três das seguintes situações: comer mais rápido que o usual; comer até
se sentir desconfortavelmente “cheio”; comer grande quantidade de comida
sem estar com fome; comer sozinho por se sentir constrangido com a
19
quantidade de comida que come; sentir-se decepcionado, deprimido ou
culpado após o episódio de compulsão (APA, 1994).
Entre indivíduos obesos que apresentam episódios de compulsão, o
transtorno alimentar tem sido associado à obesidade e a capacidade gástrica
aumentada (Stunkard et al., 2000).
Existem diferentes formas de avaliar o comportamento de compulsão
alimentar em pesquisas, dentre estas podemos citar: uso de questionários
auto-aplicáveis; entrevistas clínicas; automonitorização do individuo
compulsivo; avaliação comportamental em laboratório (Freitas et al., 2002).
Dentre os questionários auto-aplicáveis utilizados para avaliar a compulsão
alimentar periódica, existe apenas um questionário traduzido e validado no
Brasil, chamado Binge Eating Scale (BES), Escala de Compulsão Alimentar
Periódica. O BES é um questionário que objetiva rastrear a compulsão
alimentar periódica em indivíduos obesos avaliando também a gravidade do
transtorno ou ausência do mesmo (Freitas et al., 2001).
Alguns estudos avaliam a presença destes episódios de forma isolada,
utilizando questões referentes ao consumo descontrolado e a ingestão de
grande quantidade de comida em um curto espaço de tempo (French et al.,
1999; Basdevant et al., 1995; Sptizer et al., 1992).
Episódios isolados de compulsão alimentar são mais freqüentes que a
ocorrência do transtorno propriamente dito (Sptizer et al., 1992). A associação
entre episódios de compulsão alimentar e sobrepeso/ obesidade foi avaliada
em uma grande amostra não clínica no Brasil e mostrou esta associação
inclusive em homens (Siqueira et al. 2006). Os comportamentos alimentares
anormais e as práticas alimentares inadequadas para o controle de peso estão
20
associados à insatisfação pessoal e baixa auto-estima e também são
expressos pela insatisfação com o peso corporal (Taylor et al., 1986; Buttom et
al., 1997).
Já nos anos 80 do século passado, era enfatizado o autocontrole como
forma de se controlar o comportamento alimentar no tratamento da obesidade,
sem que bases concretas de pesquisa indicassem essa associação (Stuart et
al.,1980). Outros autores chamaram a atenção para os comportamentos sociais
e psicológicos para explicar as dificuldades da perda de peso nas pesquisas
(Ades et al., 2002). Adicionalmente, Herman e Mack (1975) observaram
associação entre o estresse psicológico e as tentativas de perda de peso em
pacientes que participaram de pesquisas de redução de peso, enquanto
Stunkard e Rush (1974), concluíram que procedimentos para a redução de
peso podem ocasionar níveis clínicos de depressão, que pode ser
desencadeada pelo esforço de resistir ao alimento.
Associa-se, ainda, a esse quadro de estresse nas tentativas de perda
de peso, um crescente ideal de magreza imposto ao sexo feminino, como
símbolo da cultura ocidental, que perpetuam as tentativas de perda de peso e
geram insatisfações crescentes. A insatisfação com o peso corpóreo parece
também responder pelo aumento na prevalência dos transtornos alimentares
(Nunes et al., 2001; Nasser et al., 1988).
Se por um lado formula-se uma aparência jovem e magra para todos,
por outro lado as condições ambientais não favorecem esse biótipo. Ocorreu
uma significativa mudança no hábito alimentar da população durante a
segunda metade do século XX, marcada pelo aumento do conteúdo calórico e
de lipídios na dieta, aumento da ingestão de carboidratos simples e a redução
21
das fibras, que são fatores que se associam ao aumento da obesidade (Flatt et
al., 1998; Morris et al.,1999; Jenkins et al., 1980,1981 e 1994; Jarvi et al.,
1999).
O conceito de homeostase energética foi bastante desenvolvido nos
últimos anos, sendo descrito como um sistema complexo, envolvendo sinais
aferentes e eferentes que se inter-relacionam de maneira intrincada, regulando
a entrada e o gasto de energia pelo nosso organismo. Nele estão envolvidos
neurotransmissores cerebrais, a insulina produzida pelo pâncreas,
adipocitocinas como a leptina e a adiponectina, produzidas pelo tecido adiposo,
além de outros hormônios do trato gastro-intestinal como a ghrelina,
colecistocinina (CCK) e GLP-1, entre outros (Wynne et.al., 2005). Portanto,
uma combinação de mecanismos centrais e moleculares modula a ingestão
alimentar e o consumo de energia, mantendo o metabolismo e a composição
corporal. O desequilíbrio desse sistema pode levar a um dos maiores
problemas de saúde pública do mundo moderno, a obesidade e suas
comorbidades relacionadas.
A descrição dos receptores canabinóides no organismo abriu a
perspectiva para o estudo dos efeitos relacionados a este sistema. A marijuana
(canabis sativa) desde a antiguidade é correlacionada como um estimulador do
apetite. O assim, chamado sistema endocanabinóide (SECB) é determinante
para o balanço energético tanto a nível central estimulando centros
orexigênicos, como também periférico ativando a lipogênese (Cota et.al., 2003;
Di Marzo et.al., 2005; Christie et.al., 2001; Marsicano et.al., 2002; Mendizabal
et.al., 2003). Os canabinóides são substâncias lipofílicas e assim não podem
ser armazenados em vesículas pelas células, como outros neurotransmissores.
22
Trata-se de um sistema de demanda, em que a regulação de sua ativação se
dá pela produção dos ligantes, sua liberação e degradação por enzimas
específicas (Marsicano et.al., 2002; Mendizabal et.al., 2003).
O SECB está relacionado com diversas funções fisiológicas, algumas
associadas ao sistema de recuperação do estresse e manutenção do balanço
homeostático, regulação da atividade motora e de certos aspectos relacionados
à memória. Além disso, há evidências de envolvimento ainda com resposta
imune e inflamatória e também no sistema cardiovascular e respiratório,
controlando freqüência cardíaca, pressão arterial e funções brônquicas (Di
Marzo et.al., 2005; Christie et.al., 2001; Marsicano et.al., 2002; Mendizabal
et.al., 2003).
O aumento da prevalência de obesidade tem estimulado várias
pesquisas a desvendar os mecanismos de fome e saciedade com a descoberta
de diversos hormônios e neuro-hormônios como: leptina, neuropeptídeo Y
(NPY), peptídeo YY (PYY), ghrelina, colecistoquinina (CCK), que permite hoje
decisivos avanços no entendimento de mecanismos centrais do controle da
fome e da saciedade associados aos processos periféricos de utilização de
nutrientes, como na figura 1 (Adrian et. al., 1985; Havel et. al.,2001; Wynne et.
al., 2005).
23
Sabe-se que a ingestão alimentar e o gasto energético são regulados
pela região hipotalâmica do cérebro. No núcleo paraventricular (NPV) do
hipotálamo, existem dois grandes grupos de neuropeptídeos envolvidos nos
processos orexígenos (o neuropeptídeo Y e o peptídeo relacionado ao gene
agouti) e anorexígenos (o hormônio estimulante de melanócitos e os
relacionados à cocaína e a anfetamina - POMC e CART) (Stanley et al.,1985;
Jenkins et al., 1980).
O hipotálamo exerce influência na auto-seleção de nutrientes, no
estresse alimentar, na textura dietética, na consistência e paladar, na aversão
alimentar e no olfato (Rodrigues et al., 2003; Schwartz et al., 2000; Bernardis et
al.,1996). O hipotálamo está envolvido também nos sistemas catecolaminérgico
e serotoninérgico, além de participar do controle circadiano da alimentação
Estômago
Intestino
Tecido adiposo branco
Aumento Ingestão
Insulina
Leptina
Núcleo Arqueado
Grelina
Gasto Metabólico
Menor
Redução Ingestão
Gasto Metabólico
Maior
e
e
Figura 1: Adaptado de: Murphy KG & Bloom SR. Gut hormones in the control of appetite. Exp. Physiol.ed.89 n.5,507-516, 2004.
Estimula
---------- Inibe
24
devido à excitação de neurônios do sistema motor (Burton-Freeman et al.,
1997).
A leptina, hormônio produzido no tecido adiposo branco, atua nos
receptores expressos no hipotálamo para promover a sensação de saciedade e
regular o balanço energético (Schwartz et al., 1996). A leptina também atua no
sistema nervoso central (SNC) através de mediadores como o neuropeptídeo Y
(NPY), o peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP), o hormônio liberador de
corticotropina (CRH), o hormônio estimulante dos melanócitos (MSH) e a
colecistoquinina (CCK) (Schwartz et al., 1996; Cheng et al., 1998; Qin et al.,
2003).
A leptina parece ser mais um dos componentes das disfunções
hormonais que ocorrem na obesidade e sua atuação pode ser relacionada às
ações insulínicas. É um hormônio regulado pelo gene ob e é um importante
marcador da quantidade de gordura corporal. A deficiência da leptina também
se relaciona a um quadro grave de obesidade. Sua principal ação é a
regulação da saciedade a nível hipotalâmico. Dentre seus efeitos in vitro
incluem a atenuação da ação da insulina nos hepatócitos, aumento da
oxidação de ácidos graxos, depleção de triglicerídeos nos adipócitos e
diminuição da ligação da insulina nos adipócitos (Zimmet et al., 1999).
A leptina é um importante lipostato, isto é, um mensurador de depósitos
lipídicos do organismo. Este hormônio é capaz de reduzir o apetite a partir da
inibição da formação de neuropeptídeos relacionados ao apetite, como o
neuropeptídeo Y e o peptídeo relacionado ao Agouti (AGRP), que são
orexígenos, e também do aumento da expressão de neuropeptídeos
anorexígenos, como o hormônio estimulante de α-melanócito (α-MSH),
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hormônio liberador de corticotropina (CRH) e substâncias sintetizadas em
resposta ao ópio, anfetamina e cocaína pela maior expressão do POMC e
CART (Friedmann et al., 1998).
As altas concentrações séricas de leptina que se observa nas pessoas
obesas parecem também decorrer de uma resistência à ação dela, que
acabam limitando seu efeito anoréxico. O mesmo ocorre com a insulina,
produzida pelas células betas do pâncreas, possui concentração sérica
proporcional à adiposidade (Chan et al., 2003). As mulheres possuem maior
concentração plasmática de leptina que os homens (Friedmann et al., 1998).
Esses contrastes indicam que os mecanismos controladores do metabolismo e
do peso corporal em humanos são complexos, e maiores investigações
relacionadas ao gênero e à espécie são necessárias (Vierhapper et al., 2003).
Ação primária da leptina ocorre no núcleo hipotalâmico arqueado, no
qual inicia uma cascata de eventos para inibição da ingestão energética e
aumento do gasto energético. Os episódios de compulsão alimentar podem ser
considerados fatores determinantes da leptinemia (Hermsdorff et.al., 2006). Em
um estudo americano, em pacientes com sobrepeso, com e sem compulsão
alimentar, foram encontrados níveis de leptina significativamente maiores nas
pacientes compulsivas, sugerindo que exista uma alteração da secreção de
hormônios neuroendócrinos associada à compulsão alimentar, já que os
pesquisadores não observaram diferença na composição corporal dos grupos
estudados (Geliebter et.al., 2004). Em animais de laboratório obesos, altos
níveis deste hormônio reduzem a ingestão alimentar, enquanto baixos níveis
induzem a hiperfagia. No entanto, indivíduos obesos apresentam elevados
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níveis séricos de leptina, cerca cinco vezes mais que aqueles encontrados em
indivíduos magros
(Considini et al., 1996).
A insulina é o mais potente hormônio anabólico conhecido (Williams
et.al., 2004). A insulina aumenta a captação de glicose no músculo e tecido
adiposo, e inibe a produção de glicose hepática, servindo como o principal
regulador da glicose sangüínea. Além de promover a síntese e o estoque de
carboidratos, lipídeos e proteínas e, inibir a degradação e liberação destes
produtos na circulação. A insulina interfere ainda na secreção de entero-
hormônios como glucagon-like-peptide (GLP1), que atua inibindo o
esvaziamento gástrico e, assim, promove uma sensação de saciedade
prolongada. Indivíduos obesos têm elevadas concentrações séricas de insulina
e leptina (Dumesnil et al., 2001; Morris et al., 1999).
A ação da insulina é iniciada através da ligação deste hormônio a
receptores específicos de insulina. Estudos de resistência à insulina em
animais estão relacionados a defeitos no seu receptor, este defeito tem levado
muitos pesquisadores a estudar o mecanismo pelo qual o aumento da massa
de tecido adiposo, pode causar resistência sistêmica à insulina (Gavrilova et
al., 2000; Saltiel et al., 2001; Moura et al., 2002). Na célula alvo a ação da
insulina é iniciada através da ligação do hormônio a receptores específicos de
insulina (subunidade α) existentes na superfície celular (Frattali et al.,1992),
com atividade intrínseca tirosina quinase (Hedo et al., 1981). Após a ligação da
insulina com seu receptor (IR) ocorre a ativação de um ou mais sinais
(estímulos de fosforilação) que interagem com inúmeros sistemas efetores,
como enzimas e proteínas transportadoras de glicose (GLUT) (Whitehead et
al., 2000). Além disto, um dos principais processos fisiológicos mediados pela
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insulina é a estimulação da síntese protéica e do crescimento celular (Kimball
et al., 1994).
A resistência à insulina, ou a sua deficiência, resulta na desregulação
destes processos homeostáticos, levando ao desenvolvimento de doenças
como diabetes, associado à hipertensão, obesidade, dislipidemia e
aterosclerose (Saltiel et al., 2001; Moura et al., 1997 e 1999). Além do efeito
indireto deste hormônio, em estudos experimentais demonstra-se o efeito direto
da insulina em uma área do hipotálamo chamada de núcleo paraventricular
(NPV) mostrando a função essencial da insulina no sistema nervoso central
(SNC) para modular a saciedade e regular a ação da leptina (Soh et al., 1999;
Jenkins et al., 1994). Quando há queda da glicemia, a insulina induz o aumento
do apetite (Morris et al., 1999; Soh et al., 1999; Wolever et al., 2000; Roberts et
al., 2000; Moura et al., 2002).
Foram encontrados níveis de insulina séricos significativamente
maiores em pacientes com sobrepeso e com compulsão alimentar quando
comparado às pacientes com sobrepeso e sem compulsão, este estudo sugere
que o processo compulsivo seja o fator determinante das diferenças nas
concentrações hormonais que foram encontradas (Geliebter et. al., 2004).
As dietas afetam a secreção de hormônios e estes influenciam o
comportamento alimentar (Cambraia et al., 2004). A absorção, ou mesmo a
presença de alimento no trato gastrintestinal contribui para a modulação do
apetite (Dumesnil et al., 2001; Morris et al., 1999). O trato gastrintestinal possui
diferentes tipos de células secretoras de peptídeos que, combinados a outros
sinais, regulam o processo digestivo e atuam no sistema nervoso central para a
regulação da fome e da saciedade. A sinalização ocorre por meio dos nervos
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periféricos (como pelas fibras vagais aferentes) e por meio de receptores
(Roberts et al., 2000).
O peptídeo YY (PYY) é um aminoácido de 36 peptídeos (3-36),
secretado após a alimentação por células endócrinas especializadas (células L)
localizadas no epitélio intestinal: pouca quantidade deste peptídeo é
encontrada no intestino proximal, e maior quantidade encontrada no íleo
terminal, cólon e reto (Adrian et al., 1985).
A liberação pós-prandial de PYY favorece o estado de saciedade e é
dependente de uma ingestão alimentar calórica rica em proteínas e
carboidratos, a quantidade do peptídeo eleva-se após tal ingestão. Em
contrapartida, a distensão gástrica causada por igual volume de água, não
afeta a concentração sérica de PYY (Oesch et al., 2006; Feinle-Bisset et al.,
2005; Pedersen-Bjergaard et al., 1996). Ocorre um pico inicial pós-prandial (em
torno de 60 minutos após alimentação) antes mesmo que o nutriente seja
absorvido pela célula L, implicando em uma regulação neuroendócrina. As
concentrações de PYY imediatamente após as refeições são significativamente
menores em pacientes obesos (Batterham et al., 2003; Moran et al., 2005), já
em animais, o PYY parece diminuir a ingestão alimentar em 40% (Jenkins et
al.,1981; Soh et al.,1999). Ainda não foi investigada a relação entre o PYY e a
compulsão alimentar em humanos, porém um estudo realizado nos Estados
Unidos em pacientes com sobrepeso com e sem compulsão alimentar, estudou
outro peptídeo envolvido no processo de controle da fome e da saciedade, a
ghrelina (peptídeo orexígeno secretado pelo estômago), este trabalho
encontrou concentração sérica de ghrelina significativamente maior em
pacientes com compulsão alimentar quando comparado às pacientes sem
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compulsão, este estudo sugere que a ghrelina possa estar envolvida na
fisiopatologia da compulsão alimentar (Figura 2).
Figura 2: Esquema da regulação hormonal do controle da fome e da saciedade (Orr & Davy, 2005).
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JUSTIFICATIVA
As altas prevalências de obesidade observadas no Brasil e no mundo e
a dificuldade em estabelecer tratamentos eficientes indicam a necessidade de
se buscar subgrupos dentre os obesos com características que possam
explicar as altas freqüências de falha de tratamento.
A compulsão alimentar aparece em alguns quadros clínicos
psiquiátricos e mesmo os episódios isolados de compulsão tem sido
associados à obesidade, particularmente em mulheres acima do peso ideal ou
naqueles indivíduos que buscam o tratamento da obesidade (Coutinho, 2000;
Siqueira et al., 2006).
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