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Universidade Católica de Goiás
Pró-Reitoria de Pós Graduação e Pesquisa
Mestrado em Genética
O conhecimento de genética consolidado para o diagnóstico
da Síndrome do X-frágil e o desafio da sua inclusão
nas políticas públicas de saúde
Goiânia – 2008
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Universidade Católica de Goiás
Pró-Reitoria de Pós Graduação e Pesquisa
Mestrado em Genética
O conhecimento de genética consolidado para o diagnóstico
da Síndrome do X-frágil e o desafio da sua inclusão
nas políticas públicas de saúde
Dissertação apresentada ao
Programa de Mestrado em Genética
da Universidade Católica de Goiás,
como requisito parcial para obtenção
do título de Mestre.
Orientando: Roberto Carlos Gomes da Silva, Lic.
Orientado: Dr. Aparecido Divino da Cruz, Ph.D.
Co-orientador: Marcus Vinícius Paiva de Oliveira, M.Sc.
Goiânia – 2008
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O desenvolvimento do presente estudo só foi possível
com a colaboração da Universidade Católica de Goiás.
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DOCUMENTO DE APROVAÇÃO
(INSERIDO NA VERSÃO IMPRESSA)
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Índice
Dedicatória..................................................................................................................... III
Apoio...............................................................................................................................IV
Folha de aprovação........................................................................................................ V
Agradecimentos........................................................................................................... VI
Lista de Figuras............................................................................................................. X
Lista de Tabelas.......................................................................................................... XII
Lista de Anexos......................................................................................................... XIII
Lista de Siglas e Abreviaturas.................................................................................. XIV
Resumo.............................................................................................................. ..........XVI
Abstract.......................................................................................................................XVII
Introdução Geral...................................................................................................... 18
Objetivos................................................................................................................... 22
Objetivo Geral.................................................................................................... 22
Objetivos Específicos......................................................................................... 22
Capítulo 1. A Evolução do Conhecimento................................................................. 23
Capítulo 2. A Genética.............................................................................................. 54
Capítulo 3. A Síndrome do X-Frágil.......................................................................... 89
Capítulo 4. A Saúde Pública.......................................................................................125
Conclusão..................................................................................................................148
Referências Bibliográficas.......................................................................................149
Anexo ........................................................................................................................162
Artigo.........................................................................................................................168
10
Lista de Figuras
Capítulo 2. A Genética
Figura 2.1 - Metáfase com cromossomos – Bandeamento GCT................................. 61
Figura 2.2 - Cariograma............................................................................................... 62
Figura 2.3 - Genes do chip de DNA: genes com diversos tipos de expressão............ 69
Figura 2.4 - Heredograma. Herança autossômica dominante..................................... 72
Figura 2.5 - Heredograma. Herança autossômica recessiva........................................ 72
Figura 2.6 - Heredograma. Herança dominante ligada ao X....................................... 73
Figura 2.7 - Heredograma. Herança recessiva ligada ao X......................................... 74
Figura 2.8 - Níveis de Intervenção no tratamento das doenças genéticas.................. 78
Capítulo 3. A Síndrome do X-Frágil
Figura 3.1 - Cromossomo X. Ideograma (gene FMR1) Sítio Frágil............................. 91
Figura 3.2 - Gene FMR1 – Fragile Mental Retardation Type 1................................... 92
Figura 3.3 - Cromossomo X e Gene FMR1 com Número de Repetições................... 94
Figura 3.4 - Formas alteradas de transmissão do FMR1............................................ 96
Figura 3.5 - Homens portadores da pré-mutação....................................................... 98
Figura 3.6 - Homens portadores da mutação completa.............................................. 99
Figura 3.7 - Mulheres portadoras da pré-mutação.................................................... 100
Figura 3.8 - Mulheres portadoras da mutação completa............................................. 100
Figura 3.9 - Repetições e Expressão Fenotípica.........................................................101
11
Figura 3.10 - Meninos com X-Frágil.............................................................................103
Figura 3.11 - Sítio Frágil do Cromossomo X................................................................111
Figura 3.12 - Amplificação por PCR na região do X-frágil em Gel de Poliacrilamida..115
Figura 3.13 - PCR de fragmentos contendo repetições CGG do gene FMR1.............116
Figura 3.14 - Análise por Southern Blot do gene FMR1..............................................118
12
Listas de Tabelas
Capítulo 2. A Genética
Tabela I. Impactos das doenças genéticas na população.......................................... 81
Capítulo 3. A Síndrome do X-Frágil
Tabela I. Mutações no Gene FMR1........................................................................... 95
Tabela II. Características Intelectuais da SXF............................................................103
Tabela III. Distribuição percentual da à tríade de características físicas ....................104
Tabela IV. Distribuição percentual relacionada a outras características físicas..........105
Tabela V. Características Comportamentais da SXF.................................................106
Tabela VI. Principais medicamentos utilizados no tratamento da SXF.......................122
Tabela VII. Principais objetivos no atendimento da pessoa com SXF.........................123
Capítulo 4. A Saúde Pública
Tabela I. Preços de diagnósticos moleculares da SXF oferecidos por
laboratórios privados ..................................................................................141
Tabela II. Fundações e Associações de Apoio à Síndrome do X-Frágil
no Brasil e no Exterior ................................................................................146
13
Lista de Anexos
Anexo I. Princípios Básicos de Metodologias de Análise do DNA..............................162
Anexo II. Artigo............................................................................................................. 168
14
Lista de Siglas e Abreviaturas
A: Adenina
AGG: Adenina-Guanina-Guanina
C: Citosina
CF: Constituição Federal
CFTR: Regulador de Condutância Transmembrana em Fibrose Cística, do inglês,
(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
CGG: Citosina-Guanina-Guanina
CGH: Hibridização Genômica Comparativa,
do inglês, (Comparative Genomic Hybridization)
dATP: Desoxiadenosina trifosfato
dCTP: Desoxicitosina trifosfato
del: deleções
dGTP: Desoxiguanina trifosfato
DNA: Ácido Desoxirribonucléico
dTTP: Desoxitimidina trifosfato
FISH: Hibridização Fluorescente in situ,do inglês ,(Fluorescence in situ hybridization)
FMR1: Retardo Mental do X-Frágil, no gene FMR
FMRP: Proteína do Retardo Mental do X-Frágil
FOP: Falha ovariana precoce
FUdR: Floxuridina, do inglês (Floxuridine)
FXTAS: Síndrome da Ataxia ou Tremor Associado ao X-Frágil
G: Guanina
ins: inserções
15
inv: inversões
M-FISH: Hibridização Fluorescente in situ multicolor, do inglês, (Multicolor Fluorescence
in situ Hybridization)
mRNA: Ácido Ribonucléico mensageiro
OMS: Organização Mundial de Saúde
PCR: Reação em Cadeia da Polimerase, do inglês, (Polymerase Chain Reaction)
PGH: Projeto Genoma Humano
QI: Quociente de Inteligência
RTPCR: Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real, do inglês, (Real Time
PCR)
SUS: Sistema Único de Saúde
SXF: Síndrome do X-Frágil
T: Timina
trans: translocações
16
Resumo
A partir da descrição da estrutura do DNA, várias pesquisas foram desenvolvidas na área da Genética,
promovendo uma revolução na prática da medicina. Síndromes, antes difíceis ou até impossíveis de
serem detectadas, com tecnologia e ferramentas moleculares, tornaram-se facilmente diagnosticadas.
Entretanto, diversas doenças ainda persistem na obscuridade de diagnóstico e geram problemas de
saúde pública como é o caso da Síndrome do X-Frágil (SXF), que é a causa mais comum de retardo
mental masculino herdado, e que consiste na expansão do número de cópias de uma seqüência de
bases CGG do DNA no gene FMR1, localizado no cromossomo Xq27.3. A SXF afeta tanto homens
quanto mulheres e a pré-mutação poderá expandir-se à mutação completa nas próximas gerações. Os
portadores da pré-mutação continuam produzindo a proteína FMRP e os portadores da mutação
completa são afetados pela SXF, pois o gene FMR1 é silenciado, e a proteína não é produzida, causando
retardo mental, problemas de linguagem e de comportamento. A prevalência da SXF é estimada em
1:4000 e 1:8000, e para portadores na população em geral é 1:813 e 1:259 para homens e mulheres
respectivamente. A importância do reconhecimento clínico e diagnóstico da SXF vem do fato de que as
gerações futuras poderão estar comprometidas. O estudo do DNA para X-frágil pela PCR e Southern
blotting permite determinar com segurança superior a 99% quem é portador da pré-mutação do gene
FMR1 e quem possui a mutação completa. Entretanto, o SUS não reconhece os métodos moleculares,
apesar do diagnóstico permitir intervenções terapêuticas, com respostas bastante eficientes, favorecendo
o desenvolvimento de modo integral das pessoas afetadas, minimizando seu sofrimento e de seus
familiares, uma vez que a qualidade de vida deve ir além da sobrevivência.
Palavras-chave: SXF, diagnóstico genético, retardo mental e saúde pública.
17
Abstract
Since DNA structure was described, several studies have been carried out in genetics that promoted a
revolution in the practice of medicine. Human syndromes that were practically undiagnosed became easily
diagnosed with molecular tools. However, most of the genetic diseases remain under diagnostic obscurity,
increasing health concerns for affected people and public demand for preventive health care such as the
case of Fragile-X Syndrome, the most common heritable form of mental retardation in humans. FXS is
caused by an expansion of CGG repeat sequence in the promoter region of FMR1 gene, located in
Xq27.3. Both men and women are affected by FXS and pre-mutation can expand to a full mutation in the
next generation. Under full mutation status (200 repeats) the gene is silenced and FMRP protein is not
produced causing mental retardation, speech delay, and behavior problems, the most frequent symptoms
in FXS. Prevalence of FXS is estimated in 1:4000 and 1:8000 and of carriers in the general population as
1:813 and 1:259 for men and women, respectively. Because of FXS potential to affect subsequent
generations it is crucial to properly diagnose the syndrome. Laboratory analysis of DNA from FXS, using
PCR or Southern Blotting, allows reaching the diagnosis in 99% of cases carrying mutated genes.
However, to date the Brazilian Public Health System does not recognize the molecular methods to reach
complete diagnostic in FXS. Early diagnose would allow fore more appropriate and efficient therapy
approaches, favoring satisfactory development of all affected people, minimizing their suffering and the
burden on their families, increasing, on the other hand, their quality of life which should go beyond
survival.
Key words: FXS, genetic testing, mental retardation, SUS,
18
Introdução Geral
A partir da curiosidade natural do homem, a realidade se estabeleceu sob
formas de imagens fraturadas na escuridão das cavernas, mas pelas mãos dos sábios,
as turvas imagens foram batidas pelo sol, trazendo ao mundo, e aos homens, a
claridade com os mais variados seres e objetos.
O homem, ao pisar no mundo novo, apropriou-se da natureza, construiu
objetos, lapidou sua sobrevivência e confortou-se com suas experiências baseadas na
regularidade dos fenômenos. Porém, essa sabedoria, acorrentada às opiniões não foi
suficiente para dar ao homem a capacidade para organizar o caos do universo, e a
razão surgiu de um compacto de “signos” memorizados, fundamentados em meio aos
mitos e às frágeis explicações sobre os fenômenos.
A filosofia nasceu oferecendo ao homem uma possibilidade de ordenação
do caos. As explicações dos fenômenos passaram a ser justificadas, e o conceito
instaurado, deu o caráter universal ao seres singulares.
A arte (téchne) assumiu o conhecimento sobre as fragilidades empíricas, e
os sábios, detentores do conhecimento das causas, puderam ensinar aos outros
homens a determinação das regras da natureza e dos seres.
O conhecimento dos conceitos e dos princípios fundamentou a filosofia
primeira (a Suprema Ciência), apresentando o diagnóstico da natureza do real.
Com o advento do Cristianismo, o conhecimento se reservou diante das
opressões religiosas e deslizou “silencioso” na linha do tempo, vencendo as limitações
impostas pela Igreja e redescobrindo um novo conflito de teorias, pelos fundamentos do
ceticismo.
19
O homem deu um salto em direção à individualidade, impôs a dúvida
sobre todas as coisas, e passou a valorizar a experiência dos sentidos como fonte do
conhecimento. Disposto à liberdade e à emancipação, engendrou-se na razão para
produzir mais conhecimento e assumir definitivamente o controle prático da natureza,
representada numa ordem de regularidade que propiciava produzir ciência.
A ciência aliada à técnica saltou pelos avanços, espalhando inventos,
institucionalizando as universidades, e consagrando-se como um instrumento libertador
do homem. O olhar do cientista se estabeleceu na tarefa de identificar a verdade na
história natural, na gramática e nas riquezas. A natureza foi então representada, isto é,
revelada pelo olhar da exterioridade. O homem fez história, passou a pensar em si
próprio em termos históricos, e se fez nascido pela finitude de suas atividades: viver,
falar e trabalhar.
Durante toda a vida do homem, o cotidiano apresentou-se com diversos
problemas de ordem prática, e a ciência passou a esclarecer esses aspectos
problemáticos oferecendo melhor condição de vida para as pessoas.
A ciência médica foi a ciência que representou maior impacto na vida das
pessoas por estar ligada diretamente à manutenção e restauração da saúde, pois as
pessoas doentes são conduzidas pelas circunstâncias, e as doenças representam uma
experiência de sofrimento, dor e morte. Contudo, os avanços tecnológicos que
ocorreram ao longo da história do conhecimento possibilitaram novos diagnósticos e
tratamentos de muitas enfermidades. A prática das experiências de uso da tecnologia
disponível hoje é feita de forma científica e planejada, respeitando-se o conjunto de
técnicas e protocolos disponíveis e consolidados para a condução das pesquisas.
20
Um marco na revolução científica foi descrição da estrutura do DNA e o
nascimento da Biologia Molecular promovendo uma revolução na história das ciências e
na prática da medicina.
Mediante a multitude de conhecimentos na área de genética, novas
perspectivas de tratamento de muitas doenças foram criadas, e a genética médica foi
reconhecida como a especialidade que lida com o diagnóstico, o tratamento e o
controle dos distúrbios hereditários. Entretanto, apesar dos avanços das pesquisas
cientificas, muitas doenças que podem ser diagnosticadas pelas das ferramentas
moleculares disponíveis, como é o caso da Síndrome do X-Frágil (SXF), ainda
persistem na obscuridade de diagnóstico e geram problemas de saúde pública.
A SXF representa a primeira causa de retardo mental herdada e a
segunda causa de retardo mental após a Síndrome de Down. O fenótipo é causado
pela expansão de uma repetição do trinucleotídeo CGG, localizada na região 5´ não
traduzida, levando o gene FMR1 à instabilidade e ao silenciamento, e como
conseqüência, ocasionando a falta do produto final, a proteína FMRP, indispensável
para o desenvolvimento normal do sistema nervoso e de vários outros sistemas.
A SXF afeta tanto homens como mulheres e as famílias com pessoas que
herdaram o gene FMR1 com alteração poderão transmitir verticalmente tanto uma pré-
mutação quanto uma mutação completa para seus descendentes ao longo de muitas
gerações (Carvalho, 2003).
Clinicamente a síndrome é bastante heterogênea, apresentando sinais e
sintomas muito variados com uma possibilidade enorme de diferentes graus de
comprometimento, o que dificulta a definição do quadro clínico. Sendo assim, é
necessário realizar uma investigação molecular em indivíduos que apresentem
21
deficiência mental de causas desconhecidas, autismo, hiperatividade, déficit cognitivo,
características físicas, ou ainda, uma história familiar de SXF.
A SXF representa um problema grave de saúde pública e que merece
atenção especial. Entretanto, a saúde pública não oferece o diagnóstico molecular à
população, mesmo este sendo considerado imprescindível para fins da correta
avaliação da constatação da doença e para se decidir sobre a possibilidade de
tratamentos que podem melhorar a qualidade de vida dos doentes.
O diagnóstico molecular é oferecido em diversos laboratórios privados, e
somente uma minoria de pacientes que dispõe dos recursos para pagar o exame, pode
se beneficiar das orientações de tratamento que, comprovadamente, pode minimizar de
forma significativa os problemas ocasionados pela SFX, e auxiliá-los a desenvolverem o
máximo de suas potencialidades. A falta da oferta do diagnóstico molecular pelo SUS
envolve políticas públicas que se impõem como determinantes na persistência do
atraso de oferta do serviço.
Hoje dispomos de conhecimento e de tecnologia para diagnosticar e tratar
a SXF e, portanto, não podemos deixar de resgatar o direito das pessoas doentes de
ter uma melhor qualidade de vida, e assegurar-lhes condições básicas de tratamento.
Os gestores da saúde devem relembrar e compreender que o sofrimento
dos doentes é intolerável, e que o SUS foi criado com a obrigação de prestar
atendimento médico em qualquer especialidade. Desta forma, o compromisso social de
promover a saúde, atingindo a todos os que precisam do atendimento, e garantindo
tudo o que todos precisam é um dever a ser cumprido, e que cabe ao Governo
encontrar estratégias para dirimir os entraves burocráticos.
22
Objetivo Geral
O objetivo principal do estudo foi analisar como se deu a evolução do
conhecimento científico até a consolidação da Genética e a sua aplicabilidade mediante
a implantação de rotinas que atendam as políticas públicas do Sistema Único de Saúde
(SUS), a partir do estudo do diagnóstico molecular conclusivo da Síndrome do X-Frágil.
Objetivos Específicos
Realizar uma análise retrospectiva do conhecimento até a consolidação da
Genética, a partir do diagnóstico molecular da SXF, identificando os elementos
que favorecem ou impedem a realização da oferta dos serviços de genética no
SUS;
Levantar as questões e os desafios para a implantação de diagnósticos
moleculares no SUS com a expectativa de garantia de pleno atendimento
público, a partir da demonstração dos diversos benefícios atribuídos à saúde da
população;
Analisar o comprometimento da Gestão Pública de Saúde para o fornecimento
dos serviços disponíveis em Genética, a partir dos avanços tecnológicos e dos
resultados em pesquisas científicas, ressaltando a importância de atos
governamentais mais adequados à saúde pública.
23
Capítulo 1. A Evolução do Conhecimento
Nos primórdios, o mundo era inóspito e selvagem, constituindo-se no
desafio dos homens pré-históricos para enfrentarem e superarem as dificuldades
produzidas pela necessidade de sobrevivência, frente aos medos, curiosidades e
deslumbramentos que os envolviam. Havia uma vaga sensação de terror e mistério
experimentada diante do mundo.
Os pré-históricos viviam no absoluto, de sorte que não havia nada a reter
sobre uma realidade sempre idêntica a si mesma (Gragnani, 1982). A natureza
apresentava uma multiplicidade de movimentos e o homem primitivo não conseguia
compreender as leis que a levavam a se transformar. Interpretavam que a vontade
desse movimento vinha do interior da própria natureza. A natureza tornava-se assim,
dotada de uma anima[ção] própria, possuidora de uma ânima, de uma alma. Essa alma
assegurava um ser próprio à natureza que, não sendo humana, só podia ser divina.
Esse esquema mental levou a natureza a ser reconhecida como sobrenatural (Avelino,
2001).
O mundo era povoado e controlado por espíritos e forças ocultas, e as
explicações propostas para a regularidade dos fenômenos eram, portanto, de natureza
mística, pois o ponto de vista mágico consistia em um meio apropriado de correlacionar
os fenômenos do mundo natural (Ronan, 1983). Assim, considerando as exigências
naturais elementares de sobrevivência e proteção, o homem primitivo necessitava
interpretar e compreender a natureza e, conseqüentemente, adaptar-se a ela. Havia o
conceito de um mundo divino operando no mundo da natureza (Ronan, 1983).
24
Dos tempos pré-históricos até os dias atuais, o homem interpreta o mundo
a partir de sua fantasia, de sua atividade criadora e passa a explicá-lo, a compreendê-lo
e a intervir sobre ele. Na fantasia primitiva, os seres mitológicos ocupavam todo o
espaço do pensamento, abrangendo todos os fenômenos e conferindo brilho às
inteligências de então. Nesse contexto, o mito se estabelece como o primeiro princípio
de identificação do homem com a realidade.
A palavra mito vem do grego, mythos, e deriva de dois verbos: do verbo
mytheyo (contar, narrar, falar alguma coisa para outros) e do verbo mytheo (conversar,
contar, anunciar, nomear, designar). Um mito é uma narrativa sobre a origem do mundo
e de tudo o que nele existe (Chauí, 2003).
“... o mito conta uma história sagrada, relata um acontecimento que teve lugar no tempo
primordial, o tempo fabuloso dos começos, graças aos feitos dos seres sobrenaturais...”.
Eliade, 1989.
O pensamento mítico, portanto, consiste na forma pela qual o homem
explica aspectos essenciais da realidade em que vive. Pela necessidade inata de
interpretar e dominar a natureza, o homem foi levado a observar os fenômenos, a
descobrir suas causas e conseqüências, e conseqüentemente, a construir seu
conhecimento.
A emancipação do homem veio pelo advento da razão, a partir da
tentativa dos primeiros filósofos fisicistas apresentarem uma explicação para o mundo
natural. Esse acontecimento que marcou o fim da idade mítica, não se produziu de um
25
só golpe, mas gradativamente, à medida que a estrutura da consciência do homem se
modificava.
Tales de Mileto foi quem retirou o véu que cobria a natureza, e no lugar das forças
sobrenaturais, fez o homem ver o que ninguém tinha conseguido ver até então: a
natureza, simplesmente a natureza, livre do que não era fenômeno natural.
Avelino, 1997.
Tales postulou a existência de um elemento primordial (água) que serviria
de ponto de partida para todo o processo de explicação causal dos fenômenos naturais.
O elemento primordial (arqué) é um princípio único que dá o caráter geral e unidade à
natureza.
Na tentativa de explicar os fenômenos, diversos outros fisicistas
construíram teorias a partir de um elemento primordial. Porém, as idéias difundidas não
eram apresentadas como verdades absolutas, mas livres para sofrerem correções ou
serem reformuladas. Os filósofos podiam discutir suas idéias, a partir da observação
sistemática da natureza, e gerar novas teorias para a compreensão dos fenômenos.
O caráter global e absoluto da explicação mítica teria se enfraquecido no confronto entre
os diferentes mitos e tradições, revelando-se assim, sua origem cultural: o fato de que
cada povo tem sua forma de ver o mundo, suas tradições e seus valores.
Marcondes, 1997.
O homem, debruçado sobre o mundo, com suas inquietações e
indagações, apreenderá, interpretará e construirá sua vida, procurando satisfazer as
necessidades elementares da sua existência.
26
O movimento em direção ao querer saber se dará pela curiosidade natural
dos seres humanos. A curiosidade é palavra que move o mundo. É a vontade de
conhecer.
Aristóteles (c. 384-322 a.C.), abre uma de suas obras fundamentais, a
Metafísica, (Livro I – Capítulo I), com a afirmação de que:
“... o homem, por natureza, é um animal curioso que deseja o saber”.
Aristóteles
A curiosidade fez com que o homem explorasse o universo, engendrasse
a investigação, e compilasse novas informações para o seu aprendizado. Essa
necessidade fundamental do homem interpretar o mundo em que se insere, assim
como do homem para si mesmo, se deu pelo senso comum que surge como um
conhecimento não programado, dado pela simples observação dos fatos, fruto da
intuição e da experiência, sem apresentar um aprofundamento racional.
O senso comum foi fundamentado numa seleção operada com base em
estados de ânimo e emoções e, portanto, verificável, falível e inexato, na medida em
que se limita ao âmbito da vida diária, em que se conforma com a aparência, e com o
que se ouviu dizer a respeito dos objetos apreendidos.
O senso comum corresponde a uma forma de conhecimento retirado de
experiências, de circuitos de vida, pessoal e profissional, de relações sociais, de erros e
acertos, baseado nas impressões individuais próprias do sujeito que organiza suas
experiências e conhecimentos. Vários exemplos revelam a fragilidade desse tipo de
conhecimento, como: “leite com manga é veneno”; “o chá de erva doce cura dor de
27
barriga em crianças”; “após um parto, a mulher deve ficar 40 dias de resguardo”; “as
plantas não podem ser molhadas com sol forte”, entre tantos outros.
A fragilidade das interpretações do senso comum está na sistematização
das idéias e na criticidade, pois estão fundamentadas na percepção sensorial. O
homem se vale da interpretação do mundo, a partir de um sistema de crenças, visando
à solução imediata dos problemas.
O senso comum é, portanto, uma forma de conhecimento valorativo,
“adquirido no cotidiano, empírico por excelência, normalmente adquirido pela
experiência” (Araújo, 2006).
“... é transmitido de geração a geração por meio de uma educação informal, e baseado
em imitação e experiência pessoal”.
Lakatos e Marconi, 1986.
“... as investigações pessoais são feitas ao sabor das circunstâncias da vida ou então,
sorvido do saber dos outros e das tradições das coletividades”.
Cervo et al. 1996.
Santos (1988) completa a discussão sobre o senso comum, afirmando
que ele se trata de um conhecimento com tendências à mistificação, prático e
pragmático, coincidindo causa e intenção. É transparente e evidente, superficial,
indisciplinar, aceitando o que existe, tal como existe. E por último, retórico e metafórico;
não ensina, persuade.
A fragilidade do senso comum foi identificada na dialética platônica
(processo de abstração que se permite chegar à definição de conceitos, admitindo-se
28
provisórias contradições para que elas sejam superadas), na medida em que este
solucionava a explicação dos fenômenos a partir da verdade sensível. Platão partiu do
método dialético para superar o senso comum, utilizando-se deste método, para levar
seu interlocutor a descobrir ele próprio à verdade. Houve, portanto, a sistematização de
uma crítica da solução que havia sido dada pelo senso comum.
“... o método dialético visa expor e denunciar a fragilidade, a ausência de fundamento, o
caráter de aparência das opiniões e preconceitos dos homens habitualmente em seu
senso comum”.
Marcondes, 1997.
Segundo Araújo (2006), embora sem métodos críticos e sem
sistematização, mas sendo colado às necessidades imediatas, o conhecimento
derivado do senso comum, existe numa constante tensão entre os pré-conceitos e os
modelos consagrados que são transmitidos ao longo das gerações, sem o devido
questionamento de suas validades ou de suas reais relações de causa e efeito.
A despeito do senso comum se fundamentar na conformação da
aparência, sua importância consiste, sobretudo, em ter promovido várias descobertas e
melhoramentos, como por exemplo, o uso da plantas comestíveis e o uso de animais,
observando os seres, os indivíduos, a natureza, a substância, e elaborando conceitos, e
idéias a partir desse mundo sensível.
É importante compreendermos que a natureza no mundo grego
correspondia à realidade em estado de desordem. E que para Aristóteles, ela
29
representou a contingência, algo sem rigor, mas que poderia ser diferente, por uma
organização lógica, isto é, pelo conhecimento.
A ciência surgiu como a forma de conhecimento que buscaria formular leis
e teorias que pudessem explicar o universo, aproximando os homens dos fenômenos
naturais e fazendo-os compreender e dominar os mecanismos que os regem. O homem
interagiu com a realidade e dominou a natureza utilizando-se do conhecimento.
Na Grécia antiga, ciência (em latim scientia; em grego episteme) era
conhecimento verdadeiro, universal, necessário e a filosofia era considerada a Ciência
das Ciências. A filosofia era a única que buscava os fundamentos, as primeiras causas,
os primeiros princípios. Os pensadores inquietavam-se diante do fluxo da natureza que
sofria mudanças constantes, e não acreditavam que o mundo poderia ser objeto do
conhecimento científico.
Platão foi um dos filósofos que acreditava que a realidade do mundo dos
sentidos era apenas ilusão, e que as opiniões, nunca levariam à verdade universal, pois
as coisas sofriam constantes mudanças, ora verdadeiras, ora falsas. Aristóteles, ao
contrário de Platão, acreditava que o conhecimento existia com a intervenção dos
sentidos, a partir da observação dos objetos existentes no mundo.
A natureza da realidade deveria ser conhecida, pressupondo uma teoria
do conhecimento onde o interlocutor teria de explicitar e justificar seu discurso,
necessitando estabelecer critérios e definições que poderiam, efetivamente, serem
considerados válidos. Em Aristóteles, portanto, para se chegar ao conhecimento
teríamos de partir da observação dos casos particulares, inferindo-se o universal.
Havia-se de tentar encontrar um elemento comum (o universal) nos casos particulares,
fazendo-se uma observação sistemática dos fenômenos.
30
Segundo a definição do próprio Aristóteles,
“... a indução é o procedimento que dos particulares leva ao universal”.
Abbagnano, 1982.
O conhecimento segundo Aristóteles, partiria da sensação, onde os
fenômenos são observados de forma sistemática e a memória reteria os dados
sensoriais com base em repetições, regularidades e expectativas. Baseado na
repetição, esse conhecimento se constituiria como experiência, que produziria um saber
fazer.
A indução aristotélica, como método de conhecimento, partia apenas da
simples enumeração de casos particulares observados e não colocava à prova essas
observações, como na experimentação baconiana a ser discutida mais adiante.
Com o advento do cristianismo, a idéia de criação do mundo se
apresentava totalmente distinta do pensamento grego.
Os gregos olhavam a natureza (physis) e a explicavam a partir de
cosmogonias, enquanto o pensamento cristão afirmava a criação apoiada na idéia do
mundo criado, a partir do nada, por um Deus único, onipotente, onisciente. Assim, a
especulação filosófica passaria a ter serventia somente quando iluminada pela fé.
Filosofia e a ciência, portanto, estavam submetidas a esse totalitarismo religioso.
Santo Agostinho (354-430 d.C.) foi o primeiro filósofo a conciliar filosofia
com o cristianismo, assumindo seus pressupostos a partir das Escrituras Sagradas. O
conhecimento encontrava, fundamentalmente, na Bíblia, e o exercício deste, se daria
somente a partir da soberania da fé e do uso limitado da razão. Compreender a
31
natureza, portanto, implicava em interpretar a vontade de Deus, pelas Sagradas
Escrituras.
Segundo Kosminsky (1960), a ciência encontrava-se sob forte influência
da Igreja Católica que impunha sua doutrina como verdade. A Igreja, temendo perder
sua autoridade, reprimia toda idéia que poderia traçar novos caminhos para a ciência e
impedia seu livre desenvolvimento. Apesar dessa condição paralisante a que ciência foi
submetida, o progresso do conhecimento científico não pôde ser detido, pois, como
sabemos, na história da humanidade, sábios ousaram com idéias e novas descobertas.
A redescoberta pela tradução para o latim das grandes obras de
Aristóteles, o Organon, a Metafísica, a Ética e a Política, causou um alvoroço geral,
uma verdadeira ebulição intelectual nos centros de estudo europeus, contribuindo
sobremaneira para o enriquecimento da cultura, das artes e da ciência e da
incorporação da filosofia grega na filosofia e na teologia cristãs.
Durante séculos, as grandes obras de diversos filósofos gregos,
sobretudo as de Aristóteles, se tornaram desconhecidas ou não eram acessíveis aos
pensadores do Ocidente. Entretanto, foi São Tomás de Aquino (1224-1274) que deu ao
cristianismo um suporte filosófico, introduzindo a idéia de que fé e razão não estariam
em oposição, mas se complementando, e teriam a mesma origem: Deus.
São Tomás se valeu dos conceitos da filosofia aristotélica, “cristianizando-
a”, tanto com os conceitos metafísicos de que tudo quanto existe tem uma causa
primeira e um fim último, como, com os conceitos cosmogônicos do geocentrismo
ptolomaico, onde o universo é formado por esferas concêntricas, no meio do qual está a
terra imóvel. A finalidade dessa apropriação conceitual consistiu em buscar elementos
racionais que explicassem os principais aspectos da fé cristã.
32
São Tomás atribuiu à obra de Aristóteles uma unidade com acabamento
coerente que a justificasse perante a Igreja. E sendo assim, Roma liberou os estudos
do aristotelismo que estavam proibidos, e Aristóteles, tornou-se, a par das Escrituras,
uma autoridade no que diz respeito ao conhecimento da natureza. Segundo Cotrim
(1997), São Tomás Aquino foi responsável pelo resgate da filosofia de Aristóteles,
enfatizando a importância da realidade sensorial.
Alguns outros pensadores (filósofos-teólogos) introduziram a idéia de que
o mundo de Deus e o mundo cósmico (dos homens) são diferentes e, portanto, os
meios de conhecimento de cada um deles tem que ser também diferentes, ou seja, a fé
poderia continuar sendo a base para explicar o mundo de Deus, mas o nosso mundo
terreno deveria ser explicado pela experiência dos sentidos. As discussões acerca da
necessidade de separar fé e razão foram as sementes de toda a ciência moderna, e
segundo Severino (1994), a era moderna se caracterizou, com efeito, por desenvolver
uma concepção na qual a natureza física e o homem ocuparão o centro.
O modelo de explicação do Universo, o Geocentrismo, revestido de
interpretações religiosas desde o início da Idade Média, e defendido com o auxílio da
Inquisição (Andery, 1994), foi rebaixado pela teoria heliocêntrica.
Copérnico (1473-1543) descreverá o modelo heliocêntrico na obra Commentariolus,
defendendo matematicamente (através dos cálculos dos movimentos dos corpos
celestes) o modelo do cosmo em que o Sol é o centro (sistema heliocêntrico), e a Terra
apenas mais um astro girando em torno do Sol que, como todos os outros, executa
movimentos variados pelo espaço.
Marcondes, 1997.
33
A condição da Terra - e a do homem, por conseqüência -,
vertiginosamente rebaixada por Copérnico, não agradaria a Igreja, pois representava
incompatibilidade com a Bíblia e, portanto, infinitos argumentos teológicos foram
retirados das Sagradas Escrituras, da autoridade dos Padres e dos teólogos
escolásticos, e propostos contra o movimento da Terra (Ravena, 2005).
Filósofos como Roger Bacon e Guilherme de Ockham ensinaram que a
experiência e a matemática representavam a base da verdadeira ciência, e que a razão
e o conhecimento, não deveriam necessariamente depender apenas da fé, mas
também dos nossos sentidos.
Roger Bacon (1214-1294) deu atenção especial à importância da
experimentação para aumentar o número de fatos conhecidos a respeito do mundo. Ele
descreveu o método científico como um ciclo repetido de:
• observação: método que consistia em perceber, ver e não
interpretar, relatando algo como foi visualizado;
• hipótese: uma teoria une fundamentação, mas não demonstrada,
uma suposição admissível; e
• experimentação: uma estratégia concreta, a partir da qual se
organizavam diversas ações observáveis direta ou indiretamente,
de forma a provar a plausibilidade ou falsidade de uma dada
hipótese ou de forma a estabelecer relações de causa/efeito entre
fenômenos.
No entanto, os interessados pelos segredos da natureza, ao engendrarem
investigações por meio de experiências, eram associados com os mágicos, feiticeiros e
34
alquimistas. E assim, cientistas eram considerados grandes conspiradores, dedicados a
descobrir os segredos velados por Deus.
Segundo Ronan (1983), mesmo entre os cristãos havia divergências no
que diz respeito ao estudo do mundo natural criado por Deus. Havia, de um lado,
aqueles que ignoravam os estudos científicos para se concentrarem na salvação da
alma, já que a ciência se dedicava aos escritos gregos pagãos, e acabaria por
contaminar as almas cristãs com idéias perigosas; e de outro, junto da ciência, estavam
os cristãos que acreditavam que estudando o trabalho de Deus, pela ciência, seria
permitido aos homens um aumento da consciência em relação à onipotência e à
sabedoria divinas. Mas de acordo com Heer (1968), os que seguiam as ciências
naturais não tinham um lugar legítimo na sociedade e não eram reconhecidos pela
Igreja, pois eram considerados de reputação duvidosa.
A Igreja contrariava qualquer tentativa de descoberta dos segredos da
natureza – invasão ilegal do ventre sagrado da “Grande Mãe”. Aqueles que se
interessavam por investigações científicas, o faziam por razões irracionais e
supersticiosas, e os seus métodos eram uma combinação de empirismo e especulação.
O fortalecimento intelectual foi marcado por alguns fatores importantes,
como: pelas traduções dos textos gregos, pelo comércio com trocas materiais e de
idéias, pelo contato com o mundo oriental e seus avanços intelectuais e científicos.
O surgimento, a rápida expansão e a consolidação das universidades, a
partir do século XII, entre elas, Bolonha, Salerno, Paris, Oxford, Toulouse, Salamanca,
Cambridge, refletiram as grandes transformações pelas quais passava o mundo
europeu (Marcondes, 1997). As universidades medievais, não se tratando, apenas de
35
instituições de ensino, eram também locais de pesquisa e produção do saber, além de
focos de vigorosos debates e muitas polêmicas.
Segundo Moreira (1995), as universidades tiveram seus estatutos próprios
e conseguiram por determinado tempo uma autonomia frente ao governo da cidade e
frente à jurisdição do bispo. Entretanto, sempre estiveram de alguma forma
dependentes do protetorado do rei ou do papa, ou de ambos. Aquilo que era ensinado
nas universidades não era indiferente a seus “protetores” que, freqüentemente,
intervinham para influenciar e tentar controlar professores e alunos e as teorias que
produziam.
O conhecimento científico teve seus avanços a partir de tradução de
documentos árabes e gregos de várias áreas do conhecimento, incluindo a medicina e
a biologia.
A porta para o conhecimento científico foi aberta pelo Renascimento,
movimento também chamado de Humanismo. A retomada dos clássicos, além do
humanismo fez surgir também o naturalismo (visão de mundo que valoriza a natureza).
A visão do mundo a partir de Deus ou da Revelação foi substituída pela visão do mundo
a partir do homem, que considerava que a criação poderia ser compreendida pela
experiência direta.
As calorosas discussões nas universidades geraram os avanços na física,
na óptica, promovendo a criação de aparelhos como o microscópio e o telescópio, e
preparando o caminho para a ciência moderna, envolvendo nomes importantes, como:
Copérnico, Galileu, Kepler, Isaac Newton, etc. A ciência buscaria a verdade na
observação, através das lentes de microscópios e telescópios, que demonstravam as
célebres leis do movimento dos planetas, e apresentavam as provas que dariam
36
definitivamente razão à teoria heliocêntrica. A física revolucionou o conhecimento e o
entendimento do homem acerca de seu lugar no mundo.
Segundo Calazans (2006), o espaço, anteriormente visto como uma
limitação do cosmo ou o lugar dos corpos passa a ser visto com uma grandeza
matemática, livre de limites e sem direção específica, ou seja, um espaço vazio e
infinito em todas as direções possíveis. O cosmos aristotélico - bem estruturado e
ordenado - composto pelas sete órbitas, tendo como limite e fim um quadro de estrelas
fixas é definitivamente destruído a partir de uma nova leitura do universo proposto por
Galileu.
Galileu deu autonomia à ciência, libertando-a da sombra da teologia,
aplicando pela primeira vez o método experimental. O método consistiu-se
fundamentalmente, na realização de experiências controladas sobre um determinado
sistema a que se pretendia estudar. As grandezas observáveis eram medidas e
registradas, supondo-se que estas determinariam o comportamento desse sistema.
Galileu procurou encontrar as relações matemáticas (as leis) que obedeciam a esses
resultados, para em seguida, sistematizar e formalizar esses conhecimentos de modo
mais geral, de maneira a ser possível prever o comportamento de sistemas
semelhantes nas mesmas circunstâncias. A finalidade dessa investigação era a
formalização dos resultados, e a divulgação destes à comunidade científica, de modo a
que outros cientistas pudessem duplicar os resultados e verificá-los por aplicação a
outros sistemas.
De acordo com Videira (2005), o surgimento da ciência moderna foi
responsável pela consolidação da idéia de que existe um tipo de conhecimento com
37
características especiais como objetividade, exatidão, racionalidade, neutralidade,
verdade e universalidade.
A capacidade humana de conhecer foi valorizada e o homem pôde
descobrir o modo de funcionamento da natureza para transformar a realidade em seu
benefício próprio. Entretanto, para fornecer bases seguras para o conhecimento deveria
pretender, fundamentalmente, uma ordenação rigorosa pelo proceder correto da razão,
e para isto, era necessário um método.
Pensadores importantes como Francis Bacon e René Descartes, entre
outros, levaram adiante os avanços ensaiados pelos sábios da Idade Média,
elaborando reflexões filosóficas a partir dos físicos e dos matemáticos da época. Duas
linhas de pensamento foram sistematizadas sobre a questão dos fundamentos do
pensamento científico: o racionalismo de Descartes e o empirismo de Bacon.
Descartes (1596-1650) propôs um método (cartesiano), um caminho,
mediante o qual a razão (faculdade de distinguir o verdadeiro do falso) pudesse
procurar a verdade nas ciências. O método consistiu na realização de quatro tarefas
básicas em relação ao fenômeno estudado: verificação (verificar a existência de
evidências reais); análise (separar do fenômeno todas as suas partes); síntese
(agrupar novamente as unidades); e enumeração enumerar todas as conclusões e
princípios utilizados, a fim de manter a ordem do pensamento.
Segundo Marcondes (1997), Descartes dedicou toda a sua obra quase
que exclusivamente à questão da possibilidade do conhecimento e da fundamentação
da ciência, defendendo as novas teorias científicas e o modelo de ciência que
pressupõe. Ele assumiu a missão de fundamentar ou legitimar a ciência, encontrando
uma verdade inquestionável, adotando uma posição racionalista e encontrando no
38
próprio pensamento a certeza (argumento do cogito). A contribuição de Descartes foi
essencial para o desenvolvimento das ciências naturais.
Francis Bacon (1561-1626), juntamente com Descartes, foi indicado como
um dos iniciadores do pensamento moderno por sua concepção de um método
científico que valorizava a experiência e experimentação (a ciência empírica). Formulou
um método de indução, baseado em observações, e que permitiu formular leis
científicas a partir da análise de diversos resultados. No Prefácio de sua obra Novum
Organum, Bacon fornece as normas para a observação da natureza:
“se pretendemos oferecer algo melhor que os antigos e, ainda, seguir alguns caminhos
por eles abertos, não podemos nunca pretender escapar à imputação de nos termos
envolvidos em comparação ou contenda a respeito da capacidade de nossos engenhos.
Na verdade, nada há aí de novo ou ilícito. Por que, com efeito, não podemos, no uso de
nosso direito – que, de resto, é o mesmo que o de todos -, reprovar e apontar tudo o que,
da parte daqueles, tenha sido estabelecido de modo incorreto?”.
Ainda em sua obra, Novum Organum, critica os ídolos e as falsas opiniões
que bloqueiam o acesso à verdade. Segundo Chauí (2003), Bacon, em sua obra,
elaborou uma teoria conhecida como a crítica dos ídolos (a palavra ídolo vem do grego
eidolon e significa imagem).
Resumidamente, a mente humana é bloqueada por ídolos
ou imagens de quatro gêneros: Ídolos da caverna: opiniões que se formam em nós por
erros e defeitos de nossos órgãos dos sentidos e podem ser corrigidas por nosso
intelecto; Ídolos do fórum: opiniões que se formam em nós como conseqüência da
linguagem e de nossas relações com os outros. O intelecto tem poder sobre eles,
porém são mais difíceis de correção; Ídolos do teatro: opiniões formadas em nós em
39
decorrência dos poderes das autoridades que nos impõem seus pontos de vista e os
transformam em decretos e leis inquestionáveis. Somente por de mudanças políticas e
sociais é que podem ser refeitos; e Ídolos da tribo: opiniões que se formam em nós em
decorrência de nossa natureza humana; por serem próprios da espécie humana,
poderão ser vencidos se houver uma reforma da própria natureza humana.
Bacon acreditava que os homens não poderiam se contentar somente
com meras opiniões e discussões retóricas, mas que pelo conhecimento, existia um
caminho de descoberta e invenção, e que o homem poderia criar ferramentas que o
possibilitariam dominar a natureza.
Segundo Chauí (2003), Francis Bacon definiu o método como o modo
seguro e certo de aplicar a razão à experiência, isto é, de aplicar o pensamento lógico
aos dados oferecidos pelo conhecimento sensível. O método tem o papel de um
regulador do pensamento, isto é, de aferidor e avaliador das idéias e teorias: guia o
trabalho intelectual (produção das idéias, dos experimentos, das teorias) e avalia os
resultados obtidos.
Segundo Moore (1996), a contribuição de Bacon para o desenvolvimento
da ciência está no fato que ele considerava, tanto a observação empírica quanto a
obtida por meio dos experimentos formais, como o único caminho adequado para se
testar hipóteses. O método lógico de raciocínio, do particular para o geral, conhecido
como indução, é um procedimento que está na base da ciência moderna. Segundo a
visão de Bacon, um conhecimento do mundo natural digno de confiança vem da
observação da própria natureza e não de testes da mente humana.
A natureza seria o juiz no plano de Bacon de “começar a reconstrução
total das ciências, das Artes e de todo conhecimento humano” – sua “Grande
40
Renovação”. Segundo Chauí (2003), em certos períodos da história da Filosofia e das
ciências, chegou-se a pensar num método único que ofereceria os mesmos princípios e
as mesmas regras para todos os campos do conhecimento, mas sabe-se hoje que cada
campo do conhecimento deve ter seu método próprio.
O método matemático, por exemplo, é dedutivo, pois é próprio para
objetos que existem apenas idealmente e que são construídos inteiramente pelo nosso
pensamento. Ao contrário, o método experimental, isto é, indutivo, é próprio das
ciências naturais (física, química, biologia, etc), que observam seus objetos e realizam
experimentos. É o método chamado experimental-hipotético. Experimental, porque se
baseia em observações e em experimentos, tanto para formular quanto para verificar as
teorias, e hipotético, porque os cientistas partem de hipóteses sobre os objetos que
guiam os experimentos e a avaliação dos resultados.
Francis Bacon criou uma expressão para referir-se ao objeto do
conhecimento científico: “a Natureza atormentada”. Atormentar a Natureza é fazê-la
reagir a condições artificiais, criadas pelo homem. O laboratório científico é a maneira
paradigmática de efetuar esse tormento, pois, nele, plantas, animais, metais, líquidos,
gases, etc. são submetidos a condições de investigação totalmente diversas das
naturais, de maneira a fazer com que a experimentação supere a experiência,
descobrindo formas, causas e efeitos que não poderiam ser conhecidos se
contássemos apenas com a atividade espontânea da Natureza. Atormentar a Natureza
é conhecer seus segredos para dominá-la e transformá-la. De acordo com Santos
(1986), Bacon diria que “a ciência fará da pessoa humana o senhor e o possuidor da
natureza”.
41
O conhecimento científico deve avançar pela observação livre e
descomprometida; sistemática, e tanto quanto possível, rigorosa dos fenômenos
naturais. Bacon opõe a incerteza da razão entregue a si mesma à certeza da
experiência ordenada. Segundo Clark, a indução científica de Bacon recomendava,
ainda, a descrição pormenorizada dos fatos e a tabulação para o registro das
observações feitas experimentalmente (Clark et al., 2003).
O conhecimento científico, portanto, estará associado diretamente à
observação, em que haverá o nomear-classificar das ciências naturais e médicas e o
calcular-experimentar nas ciências matemáticas e físicas.
A tarefa árdua dos cientistas consiste em observar a natureza, fazer os
experimentos e apresentar as teorias. O esquema hipótese, verificação/refutação,
descreve o processo e, para apresentação dos resultados, muitas vezes, um esquema
padronizado é usado.
O cientista deve apresentar o método científico pelo qual chegou aos
resultados de sua pesquisa. A apresentação consiste em relatar seus resultados,
revelando qual caminho seguiu para alcançá-los e explicitando os motivos pelos quais
escolheu este determinado caminho, e não outro.
Segundo Carvalho (2000), houve uma valorização da experimentação e
da observação como procedimentos ou passos necessários para se fazer ciência,
pressupondo-se, a capacidade do homem em fundamentar seu conhecimento e a
regularidade dos fenômenos. Os novos tempos foram marcados pela valorização da
razão enquanto instrumento de conhecimento.
Os fundamentos da Ciência Moderna começaram a alcançar pleno vigor
com a substituição de uma noção do universo orgânico, vivo e espiritual pela noção
42
mecanicista. O grande marco do conhecimento na modernidade, se é que é possível
estabelecer um só, foi o advento da física newtoniana, que solidificou as novas noções
de espaço. O projeto da ciência moderna se estabeleceu definitivamente a partir de
Newton.
Isaac Newton (1642-1727), com a publicação de Philosophie naturalis
principia mathematica (Princípios Matemáticos de Filosofia da Natureza) em 1686,
iniciou sua obra com um conjunto de definições sobre quantidade de matéria,
quantidade de movimento. Newton elaborou um modelo para explicar o Universo,
auxiliado pelo desenvolvimento da matemática, justificando posição e órbita dos corpos
siderais, além de anunciar a lei da gravitação com explicações desde o movimento dos
planetas longínquos até a simples queda de uma fruta.
Segundo Carvalho (2000), o método matemático elaborado por Newton
permitiu converter os princípios físicos (verificáveis pela observação) em resultados
quantitativos, e chegar igualmente aos princípios físicos pela observação. Assim,
Newton combinou de maneira apropriada as duas tendências até então antagônicas: o
empirismo e o racionalismo. Afirmava ele que tanto os experimentos sem interpretação
sistemática (empirismo) como a dedução, sem a evidência experimental (racionalismo),
não levavam a uma teoria confiável.
Segundo Aires (2004), o livro de Newton, tornou-se uma espécie de Bíblia
da ciência moderna. Nele, completou o que restava por fazer aos seus antecessores e
unificou as descobertas anteriores sob uma única teoria que servia de explicação a
todos os fenômenos físicos, que ocorressem na Terra ou nos céus.
Galileu e Newton perceberam as dimensões matemáticas e geométricas
dos fenômenos da natureza e propuseram leis de movimento (leis mecânicas). As
43
ciências galilaica e newtoniana lançaram as bases para uma nova concepção da
natureza: o mecanicismo, que concebia o mundo como um organismo vivo organizado,
cujo funcionamento era regido por leis precisas e rigorosas. O mundo, portanto, seria
uma máquina, reduzido às leis da mecânica.
Segundo Pereira (2002), o Ocidente colocou, como marca principal, a
tradição filosófica de “adotar” o modelo matemático das ciências físicas como forma de
garantir racionalidade e cientificidade a todos os fenômenos físicos e/ou fatos sociais e
humanos. Portanto, o modelo de racionalidade da Ciência Moderna foi baseado na
visão de mundo em que o homem e a natureza estão separados. O homem, possuidor
da razão, é senhor; a natureza, sua serva. Tal modelo deu origem a uma concepção
inovadora: a do homem como dominador da natureza e ao mesmo tempo superior a
ela. De acordo com essa nova abordagem, a natureza é vista como passiva e
apropriada para a subjugação e exploração do homem.
Ainda que não se constitua do meu objetivo descrever, em termos
históricos, detalhadamente o Iluminismo (Século das Luzes), é importante ressaltar, que
este foi o período em que se destacou o aprofundamento na crença da razão humana
como possibilitadora do conhecimento, e da efetivação para todas as formas de relação
humana na terra. O homem construiu seu próprio destino a partir da potencialidade e
dos limites da razão, que foi capaz de resolver definitivamente os problemas da vida e
da ciência.
Nos séculos XVII e XVIII aconteceram novas descobertas e inventos,
entre eles, a eletricidade, que também revelou o corpo humano como condutor elétrico;
o trajeto da circulação sanguínea; a identificação de vasos capilares; o princípio das
44
vacinas, entre outros. Esses conhecimentos foram fundamentais para os progressos
técnicos subseqüentes.
Indiscutivelmente, há uma relação íntima entre a ciência moderna e a
revolução industrial, na medida em que a observação sistemática e a experimentação,
podem melhorar significativamente a produção industrial.
A ciência tem sido um agente poderoso de progresso social, e para a
realização deste, é necessário a construção de condições para potencializar, avaliar e
testar os conhecimentos obtidos. Entretanto, os avanços científicos que envolvem
fundamentalmente o progresso, só são estimulados, a partir do momento que haja
financiamento público, quando o produto da ciência possa ser aplicado diretamente à
indústria, a serviço do progresso. Vê-se, portanto, a crescente racionalização da vida
social e a possível promoção de inovações na economia.
O saber científico engendra poder político e econômico, e a combinação
entre ciência e técnica, torna o conhecimento algo inserido diretamente no modo de
produção econômica, transformando a natureza e a própria sociedade moderna. A
estreita relação da ciência com a economia e com o processo de industrialização deu à
razão, o caráter instrumental.
Segundo a filósofa Marilena Chauí (2003),
“... a noção de razão instrumental nos permite compreender a transformação da ciência
em ideologia e mito social, isto é, em senso comum cientificista”.
E completa,
45
“... na medida em que a razão se torna instrumental, a ciência vai deixando de ser uma
forma de acesso aos conhecimentos verdadeiros para tornar-se um instrumento de
dominação e poder”.
A crença exacerbada na ciência cria um senso comum entre os cientistas,
nomeado de "cientificismo", e que resulta numa "ideologia e numa mitologia da ciência".
A ciência é, portanto, encarada não pelo prisma do trabalho do conhecimento, mas pelo
prisma dos resultados e, sobretudo, como uma forma de poder social e de controle do
pensamento humano.
De acordo com Pereira (2002), a ciência moderna criou seu estatuto de
verdade absoluta, e como tal, adquiriu poder para lastrear e condenar todas as outras
formas de conhecimento, tidas como falsas, ilusórias e sem validade. Tudo isso se deu
em decorrência de seu desenvolvimento e de sua aceitação como paradigma
dominante.
A sociedade moderna tornou-se definitivamente uma sociedade científica
e tecnológica, a partir do momento em que houve um processo sucessivo de invenção
do novo, onde cada nova tecnologia necessitava de mais outra, e o acúmulo das novas
idéias deu o sentido de progresso da ciência e da tecnologia. Foi o tempo da era
industrial, quando os homens acreditaram na riqueza possibilitada pela produção.
O homem moderno ampliou os horizontes e tornou-se um objeto
privilegiado do seu próprio saber, instrumentalizando-se para a transformação da
realidade. Várias crises e contradições foram engendradas durante esse processo de
transformação da sociedade capitalista.
46
Segundo Carvalho (2000), o contexto histórico do capitalismo
redimensionou a questão do conhecimento e as ciências humanas surgiram como
tentativa de compreensão das crises instaladas.
Augusto Comte (1798-1857), pensador francês, baseando-se no princípio
de que só o sensível é real e objeto do conhecimento, lançou a doutrina do positivismo,
uma corrente sociológica que se caracterizou como afirmação social das ciências
experimentais. A sociedade foi para Comte, um fenômeno natural, constituindo-se de
um todo integrado com partes que tendem ao desenvolvimento e as leis são naturais e
invariáveis, portanto, independentes da vontade e da ação humana. O homem cria só
um meio de conhecer: o positivo, isto é, o sensível, o real, o fato concreto, o que se
passa fisicamente no espaço e no tempo.
Segundo Quiroga (1991), o positivismo se originou do "cientificismo", isto
é, da crença no poder exclusivo e absoluto da razão humana para conhecer a realidade
e traduzi-la sob a forma de leis naturais. As leis seriam a base da regulamentação da
vida do homem, da natureza como um todo e do próprio universo. O positivismo admitia
como fonte única de conhecimento e critério de verdade, a experiência, os fatos
positivos, os dados sensíveis. Seu impulso foi graças ao desenvolvimento dos
problemas econômico-sociais, oriundos da valorização da atividade econômica,
produtora de bens materiais.
“O método comtiano, consiste na observação dos fenômenos, subordinando a
imaginação à observação, ou seja, mantém-se a imaginação. Desta afirmação decorre a
”lei dos três estados”, essenciais no comtismo, segundo a qual o espírito humano passa
sucessivamente por três estados, tanto na vida de cada pessoa como na vida de cada
47
ciência: o estado teológico, em que se explicam os fenômenos mediante agentes
sobrenaturais; o estado metafísico, quando se recorre à investigação de idéias abstratas;
e o estado positivo ou científico, onde se olha apenas a realidade das coisas”.
Wannucchi, 1977.
De acordo com Quiroga (1991), a filosofia social positivista se inspirava no
método de investigação das ciências da natureza. Assim, o positivismo procurava
identificar na vida social as mesmas relações e princípios com os quais os cientistas
explicavam a vida natural. O positivismo foi chamado também de organicismo porque a
sociedade foi concebida como um organismo constituído de partes integradas e coesas,
que funcionavam harmonicamente, segundo um modelo físico ou mecânico.
De acordo com Ribeiro Junior (1987), as idéias de Augusto Comte, tanto
como doutrina, quanto como método, passaram a dominar o pensamento da sociedade
a partir de meados do século XIX, e tais idéias, transpostas para a análise da
sociedade, resultaram no darwinismo social, isto é, o princípio de que as sociedades se
modificam e se desenvolvem num mesmo sentido, e que tais transformações
representariam sempre a passagem de um estágio inferior para outro superior, em que
o organismo social se mostraria mais evoluído, mais adaptado e mais complexo. Esse
tipo de mudança garantiria a sobrevivência dos organismos – sociedades e indivíduos.
As sociedades humanas, para subsistirem precisam ser capazes de se organizarem com
sucesso e, portanto, todas as sociedades existentes devem ser adequadas,
funcionalmente; caso contrário serão extintas.
Hobsbawm, 1982.
48
Paralelo à Comte, no campo da biologia, o naturalista Charles Darwin
(1809-1882) afirmava que as diversas espécies de seres vivos se transformam
continuamente com a finalidade de se aperfeiçoar a garantir a sobrevivência. Em
conseqüência, os organismos tendem a se adaptar cada vez melhor ao ambiente,
criando formas mais complexas e avançadas de existência, que possibilitam, pela
competição natural, a sobrevivência dos seres mais aptos e evoluídos.
O contexto, social, econômico e político no qual Darwin estava inserido
era caótico. E, diante desse quadro, numa sociedade desigual, onde o homem
dependia de necessidades materiais e vivia com a brutalidade de um cotidiano que
interpunha partilhas repletas de injustiças era praticamente impossível sua plena
realização. Nesse cenário de completa exaustão, onde o homem oprimido lutava contra
a natureza para atingir uma condição melhor, foi é que emergiu o darwinismo. Darwin
arremessou o homem à sua condição animal, sendo este, desassociado de sua
formação e criação divinas. No contexto darwiniano, o corpo humano destacou-se como
possuidor das informações que podiam permitir a melhora da humanidade.
Segundo Ricardo Waizbort (2001), Darwin afirmou que, como todas as
outras formas de vida, o ser humano também era um produto histórico e contingente da
luta pela sobrevivência que se trava entre as espécies próximas e, principalmente, entre
indivíduos de uma mesma espécie e de uma mesma população. Entre as questões que
podem ser derivadas da teoria de Darwin está aquela que raciocina que, se o homem é
um animal social, se também divisamos outros animais sociais na natureza, então, a
socialização do homem poderia ser estudada biologicamente, evolutivamente,
naturalisticamente, como a de um animal qualquer.
49
Ao longo dos últimos séculos, o homem esteve afastado de sua
animalidade, tendo-se convertido à palavra escrita, voltado à leitura e à reflexão
metafísica. Darwin o incluiu na escala animal, a partir da demonstração dos principais
mecanismos da evolução e submetendo-o apenas a causas e leis naturais. Voltado à
sua estrutura biofisiológica, o homem reuniria condições para se autoconhecer, a partir
de seus fatores internos, objetivando conquistar avanços para soluções de suas
debilidades. E completa, Waizbort, Darwin relacionou os seres vivos não pelas
características semelhantes ou diferentes que os indivíduos possuíam entre si (conceito
tipológico ou essencialista de espécie), mas por suas relações de descendência e
hereditariedade, por seu parentesco ou genealogia.
A hipótese, segundo a qual todas as partes do corpo fornecem material
genético, sob a forma de gêmulas, para os órgãos reprodutores e, particularmente, para
os gametas, é chamada de pangênese. A discussão sobre esse assunto será retomada
mais adiante, no próximo capítulo, mediante a uma explicação mais abrangente da
hereditariedade, introduzindo os conceitos de Gregor Mendel e a criação da genética.
O modo de produção capitalista expandiu-se para o início do século XX,
quando ocorreram guerras, revoluções, a quebra da Bolsa de Nova York, etc,
demonstrando-se assim, contradições internas inerentes ao próprio desenvolvimento
capitalista. Surgiu uma nova onda de ceticismo e irracionalismo, assim como um
descrédito com relação à possibilidade de convivência pacífica entre os homens e de
superação das particularidades (diferenças individuais, grupais, étnicas, nacionais etc.)
(Carvalho, 2000). Nesse contexto, surgiram diversas tendências metodológicas com
propostas para as produções de conhecimento científico atreladas ao ideal de
objetividade, traçado pelo projeto da ciência moderna.
50
Entre as tendências do modelo capitalista, surgiu Karl Popper (1902-
1994), filósofo da ciência, que segundo Moore (1996), enfatizava que a idéia, até então
vigente, de que os cientistas simplesmente acumulam exemplos de um fenômeno, e
então, derivam generalizações a partir deles, estava errada.
Segundo Carvalho (2000), Popper considerava que não existe observação
ateórica, ou seja, destituída dos pressupostos teóricos que dirigem o olhar do
observador. As hipóteses, já são, elas mesmas, elaboradas a partir de alguns
enunciados básicos. Popper argumentava que os dados de uma pesquisa estão
sempre impregnados por pressupostos teóricos. Resta saber, se tais pressupostos -
que determinam as hipóteses e os procedimentos de pesquisa e, portanto, condicionam
os dados obtidos - são verdadeiros, isto é, se correspondem à realidade ou pelo menos
a algum aspecto dela.
Para Popper só há uma maneira de conferir credibilidade ao
conhecimento produzido pela ciência: o pesquisador deve, o tempo todo, tentar refutar
ou falsear suas hipóteses.
Segundo Moreira (2002), a ciência somente poderá estudar temas em que
o conhecimento adquirido possa ser negado de alguma forma. É o princípio da
refutabilidade ou da falsificabilidade, cuja verdade sobre determinado fato jamais é
atingida integralmente mais vai sendo aperfeiçoada continuamente, isto é um
conhecimento vale, até que novas observações ou experiências o contradigam.
A pesquisa deve ser programada para falsear uma hipótese do
pesquisador. E sendo assim, a realidade aparece, como instância que pode dizer não
ao pesquisador, ou mais exatamente, aos seus pressupostos. Desta forma, a ciência
não fica reduzida a um modelo teórico, uma vez que pode falsear uma hipótese e, com
51
isso, os pressupostos a partir dos quais ela foi elaborada. Enquanto o refutar não
acontece, determinado conhecimento se mantém como válido.
Segundo Francelin (2004), para Popper, a ciência se desenvolve a partir
de revoluções constantes, renovando-se permanentemente. O critério de falseabilidade
está associado à idéia de movimentação e rupturas de paradigmas científicos. A idéia é
a de que a ciência ou o conhecimento científico se desenvolve a partir da busca e da
tentativa de encontrar lacunas para falsear uma teoria. Nesse caso, os cientistas
desenvolveriam teorias (métodos) cada vez mais consistentes e flexíveis que contariam
com o princípio da incerteza e das mudanças de paradigmas e tais mudanças seriam
constantes.
Thomas Kuhn (1923-1996), também filósofo da ciência, ao contrário de
Karl Popper, afirma que a ciência se desenvolve a partir de revoluções científicas que
ocorrem em intervalos específicos (geralmente grandes) de tempo. Nesse caso, a
ciência segue um certo tipo de dogmatismo nesses intervalos, pois se comportará e se
desenvolverá de acordo com o paradigma vigente. Esse paradigma engloba um
conjunto de valores, teorias e métodos que irão influenciar e servir de “modelo” para
uma ou várias comunidades científicas.
Os cientistas de hoje se esforçam no sentido de partir apenas das informações mais
fidedignas e confirmáveis, fazendo a seguir uma constante interação entre
procedimentos indutivos e dedutivos para chegar ao nível mais fundamental de
compreensão do mundo natural. Essa compreensão não pode ser mais do que “essa é a
afirmação mais precisa que pode ser feita com base nas evidências disponíveis. E isso
não significa que a ciência de hoje esteja errada; significa que ela será substituída
amanhã por uma ciência melhor”
Moore, 1996.
52
Segundo Baioni (2007), chama-se “ciência” hoje, os saberes resultantes
de processos de investigação observacional e de experimentação, cujos resultados
sejam exatos ou dificilmente questionáveis, e passíveis de serem compartilhados. Não
basta realizar um experimento e obter os resultados imaginados para que o mesmo
seja considerado ciência. Ciência é uma atividade social, e para ser considerada
ciência, o que é proposto tem de ser aceito pelos pares ("pelos demais cientistas"), e é
preciso, seguindo a mesma metodologia, que outra pessoa, em outro lugar, consiga
fazer a mesma observação e obter os mesmos resultados.
O progresso da ciência se deu a partir da evolução de diversas teorias de
pensadores e cientistas e foi decisiva na superação das dificuldades da vida prática e
dos obstáculos impostos pela natureza. No mundo moderno, a ciência provoca
mudanças estruturais na vida dos homens, sendo a responsável pelo desenvolvimento
social, político, econômico e tecnológico de qualquer nação. Entre todas as ciências, a
ciência médica, é a que tem impacto mais direto e imediato na vida das pessoas,
porque está ligada à manutenção e restauração da saúde.
Nos séculos anteriores, quando um doente necessitava de serviços
médicos, normalmente conseguia um atendimento em que o médico era capaz de fazer
um diagnóstico. Entretanto, não havia garantia de tratamento para diversas doenças e
apenas farmacêuticos estavam em condições de oferecer alguns tônicos, ou purgativos,
ou elixires e etc., às vezes úteis. Contudo, avanços tecnológicos que ocorreram ao
longo da história possibilitaram novos diagnósticos e tratamentos de muitas
enfermidades, tais como: desnutrição, diabetes, tuberculose, entre outras, resultando
em melhor qualidade de vida das pessoas.
53
O desenvolvimento de tecnologias é um fator básico e decisivo no setor
da saúde, porque repercute diretamente no aumento da eficiência na prática médica.
Entretanto, é fundamental considerarmos que o impacto desse progresso tecnológico
vertiginoso só pode ser avaliado quando se analisa o acesso da população aos serviços
de saúde. Os próximos capítulos permitirão, a partir de um estudo do diagnóstico
molecular da Síndrome do X-Frágil, estabelecermos um conjunto de reflexões acerca
da descoberta da genética, da inovação tecnológica em saúde, seus significados e
implicações; fazendo-nos ascender à consciência daquilo que todos deveríamos
perseguir: uma melhor qualidade de vida para a toda a população.
54
Capítulo 2. A Genética
Há mais de dois mil anos, os filósofos gregos, Hipócrates e Aristóteles,
tiveram a preocupação em encontrar uma explicação para a herança biológica, ou
hereditariedade dos caracteres. Ao longo da história da humanidade, as hipóteses
foram, inúmeras e diversificadas.
“... desde os tempos dos filósofos gregos, existiam tentativas de se chegar a conclusões
sobre o problema da herança".
Durant, 1966.
A pangênese, proposta pelo grego Hipócrates por volta do ano de 410
a.C, foi uma hipótese para explicar a hereditariedade. Segundo ele, havia uma
produção de partículas (gêmulas) por todas as partes do corpo que migrariam para o
sêmen e que seriam transmitidas para a descendência no momento da concepção.
Apesar de Aristóteles (384-322 a. C) também admitir a existência de uma base física de
hereditariedade no sêmen, a teoria de Hipócrates sofreu críticas, sendo rejeitada,
porque de acordo com as observações de Aristóteles, não se explicava como
características não-estruturais, jeito de andar e voz, por exemplo, poderiam produzir
material para o sêmen.
A pangênese também não explicava como uma pessoa podia herdar
características presentes apenas nos seus avós. Teria ele formulado tais questões, a
partir da observação de uma família, na qual uma mulher branca casada com um negro
55
gerou um filho branco, porém quando do nascimento de seu neto, este tinha a pele
escura.
Somente a partir do século XIX, que o monge austríaco, Gregor Mendel
(1822-1884), realizaria durante uma década, experimentos com o cultivo de plantas
(ervilhas), pesquisando a hereditariedade por meio dos cruzamentos, e concluiria que
cada característica de um indivíduo seria determinada por uma par de fatores que no
momento da formação de gametas, estes se separavam (segregavam) de modo que o
gameta era portador de apenas um fator relativo a cada característica. Por exemplo:
cruzando uma planta alta de ervilhas com outra alta, o resultado era uma planta alta;
assim como ao cruzar uma planta baixa com outra baixa a descendência era baixa.
Entretanto, ao cruzar uma planta alta com uma baixa, os resultados eram inesperados,
pois a primeira geração era de descendência toda alta, mas ao cruzá-las, na segunda
geração o resultado era três plantas altas para uma planta baixa. Isto é, apesar de
encoberta na primeira geração pela característica alta, a característica baixa reaparecia
imutável na geração seguinte (Ronan, 1983).
Mendel propôs que cada geração continha dois fatores para cada
característica herdada, um para o ascendente masculino e outro para o feminino. Uma
vez que certos fatores inibiam a aparição de outros, Mendel se referiu a alguns como
“dominantes” e a outros como “recessivos, chamando isso de ”Lei da Segregação“.
Sendo assim, características herdadas seriam passadas igualmente por cada um dos
pais, e ao invés de se misturarem, mantinham-se separadas. Isto é, cada uma das
características seria gerada por um par de instruções, as “dominantes” determinando a
aparência da prole, e as "recessivas" mantidas latentes. As características recessivas
apareceriam somente quando ambos os fatores em um par fossem recessivos. Além
56
disso, havia a “Lei da Variação Independente”, na qual características herdadas
apresentariam independência, isto é, não-relação de cor de olhos, cor de pele, cor de
cabelo, altura, voz, etc.
As publicações de Mendel foram detalhadas de análises matemáticas e
permaneceram desconhecidas por mais de 35 anos, até que foram redescobertas em
1900 por três outros cientistas, Carl Erich Correns, Eric Tshermark e Hugo De Vries, de
forma independente, que confirmaram, também por experimentos, os resultados e as
conclusões de Mendel. Em 1902, Walter Sutton, um jovem cientista americano, apontou
as semelhanças entre a teoria de Mendel e a separação de cromossomos durante a
divisão dos núcleos das células.
É importante destacar um breve histórico da descoberta da teoria
cromossômica, quando, no ano de 1665, o cientista Robert Hooke publicou seus
estudos e cunhou o termo “célula” antes que qualquer célula viva houvesse realmente
sido vista. As células só puderam ser observadas em 1670, quando Van Leeuwenhoek,
criou o primeiro microscópio com lentes potentes.
Mais de dois séculos foram precisos para o desenvolvimento da teoria
celular que começou em 1831 com Robert Brown, observando uma auréola circular, ou
o ponto de controle da célula como elemento comum de todas as células vegetais,
denominando-o núcleo. Em pouco tempo foi descoberto o núcleo também de células
animais, além de outras partes do mecanismo interno das células, isto é, órgãos
distintos denominados organelas: ribossomos, retículo endoplasmático, aparelho de
Golgi, lisossomos, mitocôndrias, membrana, etc.
No ano de 1882 o cientista alemão Walther Flemming foi quem descreveu
o comportamento dos cromossomos, e em 1910 Thomas Hunt Morgan, cientista
57
americano, provou que os cromossomos eram os portadores de genes, adotando a
palavra “gene” para referir-se a um dos fatores hereditários de Mendel. Segundo
Morgan, durante o estágio de emparelhamento e contração dos cromossomos, haveria
troca de material genético entre os cromossomos de origem materna e paterna e o
material genético recombinado era transmitido às gerações subseqüentes.
Segundo Ronan (1983), Morgan começou em 1908 a criar moscas-das-
frutas (Drosophila melanogaster) e encontrou um resultado surpreendente: uma mosca
macho de olhos brancos que a partir de novos cruzamentos criou moscas normais (de
olhos vermelhos). No entanto, quando cruzou membros dessa nova geração entre si, a
característica olhos brancos apareceu novamente, e quase exclusivamente entre os
machos. Mas quando um desses machos foi unido a fêmeas da primeira geração,
metade dos machos e metade das fêmeas apresentaram olhos brancos. Morgan supôs
então, que o fator relacionado com os olhos estava ligado ao que determinava o sexo e,
portanto, esta suposição preparou o caminho para o relacionamento do mendelismo e
da teoria dos cromossomos com a questão da hereditariedade. Podemos dizer que
Mendel formulou os princípios básicos da genética, pois o estudo da hereditariedade
consolidou-se como uma ciência biológica.
Na década de 1920 muitos genes começaram a ser localizados,
mapeados e estudados pelas análises de cruzamentos experimentais. Surgia, assim, a
Genética moderna. Entretanto, só em 1940 é que foram obtidas as primeiras evidências
de que a substância responsável pela a hereditariedade era o ácido
desoxirribonucléico, conhecido pela sigla DNA, e que neste estavam contidos os genes,
onde estão escritas as mensagens genéticas na forma de código genético.
58
Segundo Ricardo Waizbort (2001), uma das realizações mais importantes
da biologia do século XX foi a descoberta da molécula química responsável pela
transmissão das características hereditárias no seres vivos da Terra, o DNA. Antes de
discorrer sobre a publicação oficial em 1953 da descoberta da estrutura do DNA pela
Revista Nature, como fato revolucionário, tomo por justo, apresentar informações sobre
a fundamental participação da biofísica americana, nascida em Londres, Rosalind
Franklin (1920-1958).
Segundo Almeida (2003), Rosalind trabalhava com a técnica de difração
de raios X sobre estrutura de carvão e foi contratada para o laboratório de biofísica, da
King’s College, em Londres, para investigar a estrutura do DNA. Ao chegar na
Instituição, descobriu que já havia um outro laboratório, dirigido pelo físico Maurice
Wilkins, que se dedicava ao mesmo tema. Revelou-se, após alguns contatos, uma
profunda incompatibilidade entre ambos, o que a levou ao isolamento na realização do
seu trabalho experimental. Entretanto, continuou sozinha a executar suas pesquisas, e
em 1951, conseguiu obter uma figura de difração que indicava muito claramente a
existência de uma estrutura helicoidal alongada. Por meio de cálculos adicionais,
chegou à conclusão de que a cadeia de fosfato-desoxirribose se encontrava no exterior
da molécula, com as bases no seu interior, que haveria entre duas e quatro hélices co-
axiais, e avaliou o passo (distância correspondente a uma volta completa da hélice).
Esta foto foi incluída em um relatório geral do laboratório em fevereiro de 1952. Durante
uma visita de Watson ao King’s College, em torno de 06 de fevereiro de 1953, uma
cópia da fotografia foi-lhe fornecida por Wilkins. Em pouco mais de 20 dias, com base
na construção de modelos, Watson e Crick chegaram à estrutura correta. Eles
59
construíram modelos de cartolina e arame para entender e descrever o DNA (Editorial -
Revista da Associação Médica Brasileira)
A prestigiosa revista Nature nº 4356, em 25 de abril de 1953, publicou o
artigo Molecular Structure of Nucleic Acids (Estrutura Molecular dos Ácidos Nucléicos),
no qual os cientistas James Watson (norte-americano), Francis Crick (britânico) e
Maurice Wilkins (britânico) anunciaram o descobrimento da estrutura do DNA.
Segundo Gardini (2003), os cientistas descreveram a estrutura da
molécula e a representação a que chegaram é a de uma longa molécula, constituída
por duas fitas enroladas em torno de seu próprio eixo, como se fosse uma escada do
tipo caracol. A ligação entre elas é feita por pontes de hidrogênio, que são ligações
fracas, isto é, que se rompem com facilidade, ficando as bases nitrogenadas com o
papel de corrimão de uma escada de cordas.
Dois meses antes da publicação da Nature, na manhã do dia 28 de
fevereiro de 1953, eles completaram o trabalho sobre a estrutura do DNA e
informalmente correram eufóricos para um Pub (o Eagle), onde Crick exclamou na
frente dos clientes a célebre frase: "Descobrimos o segredo da vida". A descoberta
rendeu-lhes em 1962 o Prêmio Nobel de Medicina. Rosalind Franklin morreu anos
antes da atribuição do prêmio Nobel a Watson, Crick e Wilkins (Marcolin, 2003).
Após a descoberta da estrutura do DNA, o avanço da biologia molecular
foi extraordinário, pois a replicação do DNA passou a ser estudada em dezenas de
laboratórios. A replicação garante a continuidade genética da espécie ao longo das
gerações. Na replicação, uma molécula de DNA “mãe” de dupla fita é convertida em
duas moléculas “filhas” idênticas. Segundo Solha (2004), com relação ao mecanismo
da replicação do DNA, em 1958, os trabalhos dos cientistas Matthew Meselson e
60
Franklin W. Sthal demonstraram que, cada dupla hélice filha teria um filamento parental
e outro recém-sintetizado, ou seja, a replicação do DNA era feita de modo
semiconservativo.
No final dos anos cinqüenta, o cientista norte americano, Arthur Kornberg,
isolou uma enzima capaz de duplicar o DNA em tubo de ensaio. Esta enzima, chamada
DNA polimerase, adiciona as bases nitrogenadas de uma fita (usando os precursores
desoxi-adenosinatrifosfato, ou dATP, e as três outras, dTTP, dCTP e dGTP) a partir da
informação contida na outra. A enzima, seguindo as instruções da fita molde, faz a fita
complementar. Verificou-se que a replicação do DNA era auxiliada por inúmeros tipos
de enzimas e fatores, que mais tarde foram revelados, tais como: DNA topoisomerases,
helicases, ligases, primases, etc.
Até 1956 não se sabia exatamente o número de cromossomos da espécie
humana. Entretanto, com o auxílio do microscópio, e utilizando-se de técnicas
adequadas para visualização, foi possível a identificação de cada um deles, bem como
a visualização também de seu conjunto. Os pesquisadores Jo Hin Tjio e Albert Levan,
ainda no ano de 1956, utilizaram colchicina para tratar células humanas que, após
algum tempo, foram transferidas para uma solução hipotônica e esmagadas entre a
lâmina e a lamínula de microscopia. A célula, em solução hipotônica, absorve água e
incha, fazendo com que seus cromossomos se separem uns dos outros. A partir desta
técnica, foi possível constar que o número cromossômico diplóide da espécie humana
era 46 (Figura 1).
61
Novos estudos confirmaram que nas células somáticas humanas são
encontrados 23 pares de cromossomos, sendo: 22 pares semelhantes em ambos os
sexos, denominados autossomos, e 1 par restante denominado de cromossomos
sexuais. Estes são denominados X e Y (Figura 2).
Figura
2.
1
.
Metáfase com cromossomos.
Bandeamento GCT [da Silva, 2008].
62
No sexo feminino existem dois cromossomos X (fêmea XX) e no
masculino existe um cromossomo X e um Y (macho XY). Portanto, em relação ao seu
conjunto cromossômico homens são heterogaméticos e mulheres são homogaméticas.
Segundo Sponchiado e colaboradores (2005), em 1960, a adição de
fitoemaglutinina às culturas de linfócitos do sangue demonstrou que esta estimulava a
divisão celular (isto é mitoses), aumentando, significantemente, o número de
metáfases. Os cromossomos de uma célula humana em divisão são mais facilmente
Figura
2.
2
. Cari
ograma.
[da Silva, 2008].
63
analisados no estágio de metáfase, pois neste estágio, aparecem ao microscópio como
uma dispersão cromossômica, apresentando duas cromátides, unidas pelo centrômero.
Estes estudos melhoraram a análise dos cromossomos, e após a visualização de uma
cópia extra do cromossomo 21 (isto é, uma trissomia) nos pacientes portadores da
Síndrome de Down, concluiu-se que a análise destes, era indispensável no estudo de
doenças humanas.
Ao estudo dos cromossomos denominou-se citogenética, e que consiste
na análise, mediante microscopia óptica, do número, da forma e da estrutura dos
cromossomos, a partir de técnicas de coloração que produzem um padrão único de
bandas em cada cromossomo, e cada banda, por convenção, é numerada. Técnicas
diversas de coloração trouxeram uma caracterização mais detalhada do cariótipo. A
localização das anormalidades cromossômicas estruturais é designada de acordo com
o cromossomo (número), o braço (letra) e a banda (número) envolvidos, podendo-se
encontrar deleções (del), inversões (inv), inserções (ins) translocações (trans), etc.
Os cromossomos estão presentes em todas as células nucleadas de
todos os organismos vivos, levando informações genéticas que são usadas como
mensageiros na reprodução das células e organismos. Eles contêm milhares de genes
que atuam como um “esquema” de como célula e cada organismo desenvolvem.
Após diversos estudos, cientistas descobriram que os genes contêm
instruções escritas em uma espécie de código molecular, o código genético. O código
genético é mantido graças à relação molar entre as seqüências de bases nitrogenadas
(A) adenina, (C) citosina, (T), timina e (G) guanina no DNA e a seqüência
correspondente de aminoácidos, na proteína.
64
Os genes são mensageiros químicos de hereditariedade. Eles são
pacotes minúsculos e invisíveis de informação bioquímica que indicam como os
organismos se desenvolvem e funcionam, regulando todo o processo de vida. O
conjunto de genes de um organismo, população ou espécie constitui o genoma. Além
disso, cada espécie possui um cariótipo, que é um conjunto cromossômico típico.
Segundo Ricardo Waizbort (2001), os genes são pequenas frações de
DNA, que podem ter alguns milhares de pares de bases, e que têm papel fundamental
na estrutura física dos seres vivos. Cada gene é formado por uma seqüência específica
de nucleotídeos que está associada com funções reguladoras e funções codificantes.
Os genes são responsáveis pela transmissão das características hereditárias para a
prole e carregam as informações para construir proteínas.
As proteínas são as moléculas que, essencialmente, formam a estrutura
física do organismo de todos os outros animais e plantas (e também dos
microrganismos, de células e de estruturas celulares): ossos, sangue, pele, unha,
galhos, flores, raízes, membranas, mitocôndrias e um número virtualmente infinito de
outras estruturas físicas macroscópicas e microscópicas.
Os estudos avançaram, e após diversas análises, constatou-se que
alterações cromossômicas são bastante freqüentes na população, e que estas,
determinariam anormalidades genéticas comprometendo diversos órgãos. Segundo
Gardner e Sutherland (1996), o estudo citogenético é uma das metodologias mais
tradicionais em genética humana, pois detecta alterações cromossômicas,
responsáveis por uma categoria importante de doenças genéticas, e correspondendo a
uma grande proporção dos insucessos reprodutivos, malformações congênitas e
retardo mental.
65
É importante ressaltar que o funcionamento normal do sistema genético
depende essencialmente da estabilidade do material genético contido nos
cromossomos. No decorrer dos últimos anos, houve um grande avanço na
compreensão da organização cromossômica e no melhoramento dos diagnósticos das
aberrações, a partir do desenvolvimento de novas metodologias de análise, como a
citogenética molecular, por exemplo, que utiliza técnicas como a FISH, CGH, SKY e M-
FISH. Segundo Sponchiado (2005), essas técnicas de citogenética molecular
permitiram a detecção dos rearranjos cromossômicos sutis.
A técnica de Hibridização Fluorescente in situ (FISH) é usada para
detectar regiões específicas do DNA, e elucidar, assim, anormalidades até mesmo em
genes. Em contraste ao FISH, a técnica de Hibridização Genômica Comparativa (CGH),
separa os desequilíbrios do genoma inteiro, principalmente em tumores sólidos,
identificando ganhos e perdas cromossômicas, usando diferencialmente o DNA do
tumor marcado e o DNA normal. O Cariótipo Espectral (SKY) é a técnica que combina a
análise convencional dos cromossomos com a especificidade do FISH. Pode ser usado
para identificar cromossomos marcadores e detectar translocações teloméricas, e
rearranjos complexos observados também em câncer. A FISH-multicolor (M-FISH) é a
técnica de SKY, mas com a utilização de clones de cromossomos artificiais de
leveduras. Ambas as técnicas possibilitam a coloração diferencial de cada par
cromossômico.
Segundo Solha (2004), durante os anos de 1950 até meados dos anos 70,
biólogos moleculares e geneticistas trabalharam principalmente com a bactéria E. coli,
um procarionte, estudando como a informação genética era traduzida em proteínas e,
de alguma forma, determinavam a estrutura e funcionamento das células e organismos.
66
Como vimos no capítulo anterior, há séculos o homem busca novos
conhecimentos, produzindo experimentos com plantas e animais com o objetivo de
melhorar sua condição de vida. A prática dessas experiências eram executadas de
forma empírica e rudimentar e, nos dias atuais, passou a ser feita de forma científica e
planejada, respeitando o conjunto de técnicas e protocolos disponíveis e consolidados
para a condução das pesquisas.
Segundo Garcia (1996), a partir de 1972 uma série de descobertas
revolucionou o estudo da genética e permitiu o surgimento de uma “nova ciência”: a
genética molecular ou engenharia genética. A engenharia genética corresponde a um
conjunto de técnicas, nas quais um determinado fragmento de DNA é isolado e os
genes são purificados, examinados e manipulados. Começava, portanto, uma nova
tecnologia, baseada na expansão do conhecimento sobre o DNA, com a descoberta de
enzimas de restrição que tinham a propriedade de clivar material genético em locais
específicos (seqüências nucleotídicas) dos genes, dividindo a dupla hélice do DNA em
pedaços menores; de enzimas de ligação, capazes de unirem fragmentos de DNA
(genes); e de inúmeros microcromossomos (miniorganismos), os plasmídios, usados
como vetores de fragmentos de DNA. Esta tecnologia de DNA recombinante tinha como
técnica central a clonagem molecular, isto é, o isolamento e a propagação de moléculas
de DNA idênticas.
“DNA recombinante é um fragmento de DNA incorporado artificialmente à molécula de
DNA de um vetor de clonagem que pode ser amplificado em um organismo diversas
vezes, e desta forma, grande quantidade do DNA em questão pode ser obtida”.
(Guerrante, 2003).
67
A seqüência de DNA que é inserido no vetor de clonagem, usualmente
contém o gene de interesse. As técnicas de clonagem e de expressão de genes
permitiram grandes avanços na produção de reagentes para diagnósticos e vacinas,
enquanto as técnicas de amplificação de DNA, que veremos em detalhes mais adiante,
permitiram consideráveis progressos no diagnóstico de enfermidades congênitas e
doenças causadas por patógenos de diferentes naturezas.
Segundo Farah (1997), o uso das modernas técnicas para a investigação
de várias doenças, provocou uma notável evolução nos métodos de diagnóstico, uma
vez que, a engenharia genética constituiu-se numa factível possibilidade para a
melhoria da qualidade de vida dos pacientes, na medida em que algumas doenças
puderam ser tratadas e alguns genes puderam ser identificados como fatores de risco
para outras doenças.
A tecnologia do DNA recombinante, ou engenharia genética permitiu
também, segundo Garcia (1996), o uso de sondas genéticas – pedaços de genes ou
cópias de DNA complementar – marcadas com radiação ou fluorescência que poderiam
detectar a forma híbrida (complementar) de fragmentos ou regiões específicas do DNA.
Esta tecnologia tornou-se o princípio molecular de inúmeras técnicas utilizadas em
diagnósticos de doenças genéticas, infecciosas e parasitárias.
O primeiro passo para a tentativa de se conseguir a cura de uma doença
é estabelecer um diagnóstico correto (Martinhago et al., 2006).Técnicas cada vez mais
eficazes vêm sendo descobertas e utilizadas por laboratórios e hospitais em todo o
mundo, dando suporte à prevenção e o tratamento das enfermidades. Segundo
Goldenberg (2002), as técnicas de DNA recombinante, usadas nos diagnósticos,
68
consistem, fundamentalmente, na purificação do DNA do paciente, obtido de células
sangüíneas, líquido amniótico ou fragmento de tecido.
Todos os dias surgem novos protocolos para a análise do DNA humano, e
os diagnósticos moleculares apóiam-se em várias metodologias. Podemos citar
algumas, como: a eletroforese, a reação de polimerase em cadeia (do inglês, PCR), o
PCR em tempo real, o Southern blot e o Western blot, entre outras muitas técnicas. No
Anexo I, apresentamos os princípios básicos de algumas dessas metodologias.
Outros avanços da Biologia Molecular, como os biochips e a
farmacogenética estão sendo disponibilizados para diagnóstico e tratamento de
doenças. Segundo, a farmacogenética ou farmacogenômica estuda as influências
genéticas sobre as respostas a medicamentos, estando a farmacogenética focada em
efeitos de genes isolados, enquanto que a farmacogenômica estuda simultaneamente
vários genes e suas interações (Metzger et al., 2006). Estas áreas da Farmacologia
Clínica objetivam otimizar o tratamento pela personalização terapêutica, conforme as
diferenças nas características genéticas dos indivíduos. Ambas buscam identificar
genes que predisponham às doenças; que modulem respostas aos medicamentos; que
afetem a farmacocinética e a farmacodinâmica de medicamentos; e que estejam
associados a reações adversas a medicamentos.
De acordo com Lima e colaboradores (1999), os biochips ou DNA Chips
(pequenos retângulos recobertos de vidro, ou silicone, que servem como plataforma
para fixação do material a ser pesquisado) foram projetados para o estudo de DNA,
RNA ou outras substâncias orgânicas e são capazes de analisar líquidos orgânicos e
até amostras de tecidos vivos, permitindo que milhares de reações biológicas sejam
69
realizadas ao mesmo tempo, necessitando pouco material, uma única gota de sangue,
por exemplo, (Figura 3).
Figura 2.3. Genes do chip de DNA. [Stellacci, 2005].
O estudo da função dos genes, pelos métodos convencionais é bastante
demorado, e as relações muitas vezes complexas entre vários genes, acabam não
sendo descobertas devido à impossibilidade da análise de múltiplos genes
simultaneamente. O biochip veio criar esta possibilidade já que, em um único chip,
milhares de genes podem ser analisados simultaneamente.
Em relação ao desenvolvimento de drogas, as companhias farmacêuticas
utilizam os biochips para estudar alterações de expressão gênica provocadas por
drogas diversas. Já em relação ao câncer, com a progressão dos tumores, a expressão
gênica das células cancerosas se altera. Comparar células normais com células
70
cancerosas pode apontar prováveis oncogenes, bem como novas maneiras de
intervenção. Além disso, para o estudo das mutações e variações genéticas, os
biochips foram desenvolvidos especificamente para detectar mutações nos genes
BRCA1, CFTR e p53. Os chips biológicos servem ainda a outras muitas aplicações,
como no diagnóstico de doenças infecciosas, na microbiologia para se determinar quais
os genes reprimidos ou expressos em cultivo de células, na imunologia, etc (Candeias,
1991).
Não há dúvidas sobre as possibilidades da engenharia genética poder
manipular o genoma celular dentro de uma perspectiva, aparentemente, sem limites,
pois passamos a dispor de tecnologia altamente promissora, permitindo um controle
das doenças humanas de modo mais rápido e eficiente. O conhecimento molecular de
genes possibilitou a oferta de variados testes na forma de kits, ao contrário dos
procedimentos clássicos trabalhosos usados anteriormente em diagnósticos.
Os avanços do conhecimento científico na área da biologia molecular,
somados ao desenvolvimento de suas aplicações tecnológicas, indiscutivelmente,
tiveram um enorme impacto na fundamentação conceitual e na prática da genética
médica. Foi neste contexto de abrangência de conhecimentos, que a genética médica
foi reconhecida como a especialidade que lida com o diagnóstico, o tratamento e o
controle dos distúrbios hereditários.
Segundo Carvalho (2005), a maioria das doenças genéticas humanas
resulta de uma deficiência de produção de determinada proteína por alteração da
informação presente no material genético. A prática médica da genética inclui estudos
de herança de doenças nas famílias, mapeamento do gene da doença em locais
específicos dos cromossomos, análise dos mecanismos moleculares, pelos quais os
71
genes causam doenças, além do diagnóstico, da consulta genética envolvendo a
comunicação de informações relativas a riscos, prognósticos e tratamentos para
pacientes e suas famílias (Jorde et al., 2004).
As doenças genéticas constituem uma grande proporção do total das
doenças observadas tanto na população pediátrica quanto na adulta. Essa proporção
vai continuar a crescer na medida em que mais estudos sejam desenvolvidos e que
aumente o entendimento das bases genéticas das doenças. Além disso, a medicina
moderna vem dando ênfase crescente à importância da prevenção. Em muitos casos,
esse conhecimento pode levar a uma real prevenção do distúrbio, e também ao
tratamento mais efetivo da doença. Prevenção e tratamento efetivo estão entre os
maiores objetivos da medicina.
Conforme Jorde e colaboradores (2004), estima-se hoje, que cada ser
humano possua aproximadamente de 30.000 a 40.000 genes diferentes, e alterações
nesses genes ou combinações deles, é que podem produzir diversos distúrbios
genéticos. Conforme Farah (1997), os distúrbios genéticos incluem:
1) Doenças monogênicas: são causadas pela alteração de um único par de
genes. A mutação pode estar presente em apenas um alelo normal no
cromossomo homólogo, e neste caso o indivíduo é heterozigoto (alelos não
idênticos para determinado caráter), ou em ambos os alelos e neste caso o
indivíduo é homozigoto (alelos idênticos para determinado caráter). São quatro
padrões básicos de herança monogênica:
72
a) herança autossômica dominante
• O fenótipo aparece em todas as gerações e todo indivíduo afetado tem
um genitor afetado.
• Qualquer filho de genitor afetado tem risco de 50% de herdar o caráter.
• Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o
fenótipo aos filhos de ambos os sexos.
• Indivíduos normais gerados por um afetado não transmitem a
anomalia.
• Normalmente a prole é afetada pela união entre um homozigoto
normal (aa) e um heterozigoto afetado (Aa).
b) herança autossômica recessiva
• O fenótipo se expressa apenas em homozigotos recessivos, isto é,
tendo herdado um alelo mutante de cada genitor e pode ficar por várias
gerações sem aparecer.
Figura
2.
4
.
Heredograma
. Herança
autossômica dominante [UFMG, 2008]
.
Figura
2.
5.
Heredograma
. Herança
autossômica recessiva [UFMG, 2008].
73
• Os genitores de um afetado têm probabilidade de 25% de gerar outro
filho afetado.
• De um casal de afetados nascem apenas filhos afetados, enquanto
que de casais constituídos de um afetado e outro normal nascem, em
geral, indivíduos normais.
• A anomalia afeta indivíduos de ambos os sexos na mesma proporção.
• Normalmente, o pai e a mãe dos afetados quase nunca têm a anomalia
e a proporção de casais consangüíneos entre os genitores de afetados
é mais alta do que da população.
c) herança dominante ligada ao X
• Homens normais, casados com mulheres afetadas, poderão ter filhos e
filhas normais e afetados em proporções iguais.
• Homens afetados, casados com mulheres normais, não têm filhos
afetados, mas todas as filhas são afetadas.
• Normalmente, a freqüência de mulheres afetadas é o dobro daquela de
homens afetados.
Figura
2.
6.
Heredograma
. Herança
dominante ligada ao X [UFMG, 2008].
74
d) herança recessiva ligada ao X
• O fenótipo aparece em todos os homens que apresentam o alelo, mas
as mulheres só expressam o fenótipo se em homozigose recessiva.
• O pai afetado nunca passa o gene para os filhos, mas passa para
todas as filhas.
• Homens afetados geralmente não têm filhos afetados. A presença de
filhos afetados de pai afetado, somente ocorre quando a mulher é
heterozigota (portadora do gene para a anomalia).
• O gene pode transmitir-se por uma série de mulheres portadoras.
• Normalmente, a incidência do caráter é muito mais alta em homens do
que em mulheres, porém mulheres heterozigóticas geralmente não são
afetadas, mas algumas expressam a afecção com intensidade variável.
Exemplos de algumas doenças monogênicas são: anemia falciforme,
fibrose cística, doença de Batten, doença de Huntington, síndrome de Marfan,
hemocromatose, deficiência de alfa-1 antitripsina, distrofia muscular de Duchenne,
síndrome de X-frágil, hemofilia A, fenilcetonúria, etc.
Figura
2.
7.
Heredograma
. Herança
recessiva ligada ao X [UFMG, 2008].
75
2) Doenças poligênicas ou multifatoriais: são causadas pela interação de vários
genes e provêm de múltiplos fatores ambientais. Exemplos: hipertensão arterial,
doença de Alzheimer, diabetes mellitus, vários tipos de câncer e obesidade.
3) Doenças cromossômicas: são causadas devido a alterações na estrutura do
cromossomo, como perda cromossômica, aumento do número de cromossomos
ou translocações cromossômicas e originadas devido a erros na divisão celular.
Exemplos de algumas doenças cromossômicas são: síndrome de cri-du-chat
(miado de gato); síndrome de deleção e duplicação do cromossomo 3; síndrome
de Down; trissomia do 18; trissomia do 13; síndrome de Klinefelter; síndrome de
Turner.
O Projeto Genoma Humano (PGH) que é o mapeamento dos genes
humanos foi concluído com sucesso em 2003, tendo seqüenciado 99% do genoma
humano, e com uma precisão de 99,99%.
O Projeto Genoma iniciou-se oficialmente em 01 de outubro de 1990,
como um consórcio de vários países (países da Europa, Austrália, EUA, Japão e Brasil)
que visavam desvendar o código genético dos organismos (animal, vegetal, fungos,
bactérias, vírus), pelo mapeamento. A recomendação dos dirigentes era o
sequenciamento a partir da construção dos mapas genéticos e físicos dos
cromossomos e armazenagem das informações em banco de dados. Em fevereiro de
2001, foi publicada a primeira versão completa do genoma humano, simultaneamente
nas revistas Nature e Science e somente em 2003 é que oficialmente o PGH foi
concluído. Passados sete anos, o mundo comemora o resultado do PGH, podendo-se
76
afirmar que o conhecimento genético gerado foi essencial para a medicina, garantindo
sua eficiência e efetividade.
Segundo Jorde e Colaboradores (2004), além do mapeamento dos genes,
os geneticistas moleculares apontaram com precisão os defeitos moleculares
subjacentes a algumas importantes doenças genéticas. Essas pesquisas contribuíram
significativamente para o entendimento dos modos pelos quais defeitos gênicos podem
causar doenças, possibilitando a abertura de caminhos para tratamentos mais efetivos
e curas potenciais de diversas doenças humanas.
Segundo Carvalho (2006), espera-se que no prazo de uma década ocorra
uma revolução na prática médica, com ênfase particular na prevenção da doença,
tratando-se daquilo a que alguns chamam o advento da medicina personalizada, por
oposição a uma abordagem de “pronto-a-vestir”, em que uma mesma medida é
aplicada a toda uma população composta por indivíduos diferentes. Além disso, a
determinação das características genéticas individuais permitirá adequar de melhor
forma os medicamentos a cada doente.
O PGH, ao caracterizar a diversidade genética humana e ao promover o
desenvolvimento de tecnologias, contribuiu para aumentar a eficiência e facilidade na
identificação de milhares de variantes numa única análise, e como conseqüência, uma
abordagem integrada das bases genéticas das doenças comuns.
Segundo Pena (2002), a expectativa é de se conseguir um entendimento
crescente e detalhado dos mecanismos de instalação e progressão das doenças,
abrindo perspectivas de melhor tratamento e até mesmo de cura. A ênfase da medicina
pós-genômica será principalmente preventiva. Quando soubermos do mapa das
77
predisposições genéticas características de cada indivíduo, será possível adequar seu
estilo de vida, para que seja impedido o aparecimento da doença.
Segundo Gattas e colaboradores (2002), as informações e as tecnologias
disponibilizadas com o desenvolvimento do PGH têm potencial para modificar
gradativamente a compreensão e os conceitos atuais sobre os mecanismos de
prevenção, diagnóstico e tratamento de inúmeras doenças crônicas bastante comuns
como câncer, demência, doença de Alzheimer, mal de Huntington, diabetes mellitus,
hipertensão arterial e doença coronariana, asma e outras alergias, bem como outras
doenças com expressão epidemiológica em saúde pública. E completa: a biologia
molecular fornecerá as ferramentas básicas para geneticistas e epidemiologistas se
aprofundarem nos mecanismos moleculares que influem na variação da distribuição de
doenças nas famílias e nas populações.
Segundo Zatz (2002), o diagnóstico molecular para um número crescente
das patologias tem sido fantástico para evitar outros exames invasivos, para prevenir o
nascimento de novos afetados a partir do aconselhamento genético e do diagnóstico
pré-natal. Entender como nossos genes funcionam é o primeiro passo para a tentativa
de se identificar possíveis tratamentos das diversas patologias existentes.
Vale ainda ressaltar que qualquer atitude terapêutica é importante,
sobretudo no sentido de minimizar as conseqüências das anomalias, uma vez que a
maioria dos distúrbios genéticos ainda é incurável (Figura 8).
78
A divulgação da seqüência do genoma humano abriu uma nova era para a
biologia, a medicina e a saúde pública, tornando a genética médica uma especialidade
reconhecida e respeitada. Entretanto, é importantíssimo salientar, que de posse desse
conhecimento, é fundamental aplicá-lo visando aperfeiçoar melhorias nas condições de
vida do ser humano com o objetivo de livrá-lo de doenças e para que este tenha
expectativa de uma vida mais longa. Lamentavelmente, a maioria dos profissionais
médicos ainda não está capacitada em genética humana para contribuir de forma
satisfatória no exercício de suas atividades.
Figura
2.
8.
Níveis de Intervenção e algumas estratégias
no tratamento das doenças genéticas [Carvalho, 2003].
79
Diversos pacientes procuram os serviços médicos com questões
complexas acerca de problemas genéticos, e os profissionais médicos e da área de
saúde, sem disporem das informações básicas sobre os princípios da genética humana,
não têm as habilidades necessárias para contribuírem com uma intervenção adequada
ou para procederem com os encaminhamentos pertinentes e, portanto, pouco fazem
para a efetiva melhora do paciente e de sua família.
Segundo Kim (2005), infelizmente, a maioria dos hospitais não dispõe de
geneticistas, apesar da demanda clínica para essa especialidade ser muito grande. Na
prática médica é de fundamental importância o conhecimento básico da genética, se
não para o reconhecimento, mas pelo menos para a suspeita dos distúrbios genéticos,
pois só assim, serão oferecidos os procedimentos necessários para diagnóstico,
tratamento e prevenção da doença.
Na práxis médica atual, a atenção à história familiar do paciente está
relegada a segundo plano, e esse histórico, é basicamente fundamental para o início de
uma relação médico-paciente, no sentido de conscientizá-lo da susceptibilidade ou
resistência às doenças infecciosas e, conseqüentemente, responder às suas dúvidas
em relação ao risco familiar de ocorrência/recorrência de uma dada condição genética.
É essencial que cada paciente procure, previamente, obter informações sobre a sua
própria árvore genealógica e potenciais riscos de saúde presentes, pois é com esse
relato da história clínica de sua família, que o paciente ajudará o médico de forma
extremamente significativa na identificação dos familiares de risco, podendo-se assim,
diagnosticar a sua doença precocemente e, dessa forma, contribuir para promover sua
saúde e a de seus familiares.
80
As descobertas e os avanços em genética, infelizmente, ainda estão
restritos a um público muito pequeno, ou geralmente restritos aos ambientes
acadêmicos. Um dos maiores desafios atuais é promover amplos debates com vários
setores da sociedade com o objetivo de divulgar informações sobre o avanço na
detecção de doenças e possíveis tratamentos terapêuticos. Não é mais possível manter
a sociedade com a idéia equivocada de que os avanços da genética estão
estabelecidos no obscurantismo de uma ciência ficcional.
Conforme Waizbort (2001), atualmente, conhecer sobre o estado de
saúde de um futuro filho, estudando o perfil genético dos pais, não é mais ficção
científica. Também se podem planejar intervenções moleculares e genéticas capazes
de suprimir ou suprir as células de um produto fundamental para a adequada, complexa
e balanceada fisiologia celular.
Atualmente são conhecidas entre 2800 e 3000 doenças causadas por
mutações num único gene, além de várias outras doenças causadas por um grupo de
genes. Entretanto, a maioria das pessoas, ainda acredita que doenças genéticas são
extremamente raras, o que é um erro. As doenças genéticas são muito mais
prevalentes do que se pensa. É até certo pensar que muitas doenças genéticas são
relativamente raras, porém, no seu todo acabam por serem bastante comuns. As
doenças que apresentam herança monogênica podem em alguns casos, serem
tratadas pela correção dos distúrbios metabólicos, mas na sua maioria não têm
tratamento. O que existem são apenas terapias paliativas, pois ainda não é totalmente
compreendida a fisiopatologia dessas doenças (Tabela I).
81
Tabela I. Impactos das doenças genéticas na população
Descrição
%
Anormalidade cromossômica presente em abortos espontâneos
5%
Neonatos com anormalidade genética freqüentemente causada por fatores genéticos
2-3%
Anormalidade cromossômica ou doença monogênica em neonatos
2%
Cegueira infantil causada por desordens genéticas
50%
Surdez infantil causada por desordens genéticas
50%
Retardo Mental grave causada por desordens genéticas
50%
Desordens genéticas e malformações congênitas juntas, responsáveis por todas as
admissões hospitalares infantis
30%
Desordens genéticas e malformações congênitas juntas, responsáveis por todo o óbito
na infância
40-50%
O tumor maligno é uma doença genética. Cânceres hereditários, por exemplo: mama,
cólon e ovário
~10%
A população ao chegar à idade de 25 anos, geralmente apresentará alguma
desordem, na qual fatores genéticos terão papel importante
5%
É importante compreender que a única opção ainda disponível para
diminuir a freqüência da ocorrência de crianças portadoras de doenças geneticamente
determinadas é a realização de programas de aconselhamento genético, prevenção e
diagnóstico pré-natal. Contudo, o estudo e a identificação dos genes responsáveis por
essas doenças e a busca de metodologia para modificar o DNA (terapia gênica)
representam uma esperança para o futuro, e aparecem como promessas de redução da
prevalência das anomalias. Atualmente há uma profusão de notícias nos jornais ou
revistas sobre novas descobertas ou inovações na área da Genética, que contribuem
para a difusão da informação e para o incremento na consciência pública.
Segundo Penque (2000), com o advento das novas tecnologias, a
aplicação clínica da terapia gênica tornar-se-á uma possibilidade real de cura das
doenças genéticas. Segundo Nardi e colaboradores (2002), a terapia gênica é um
procedimento médico que envolve a modificação genética de células como forma de
tratar doenças. Partindo do conceito de que doenças genéticas nada mais são do que o
resultado da atividade incorreta ou inadequada de produtos codificados por um ou mais
82
genes defeituosos, a terapia gênica oferece a possibilidade de se introduzir, através de
vetores, os genes desejados no genoma do paciente. Esses genes transferidos
poderiam ser versões normais dos genes defeituosos do indivíduo ou genes que
codificariam para determinadas moléculas, cujo papel, é importante na cura da doença.
A terapia gênica ainda reside-se na fase experimental, mas está sendo continuamente
estudada em diversos protocolos clínicos para diferentes tipos de doenças. Assim,
apesar do grande esforço dirigido na última década para o aperfeiçoamento dos
protocolos de terapia gênica humana, e dos avanços importantes na pesquisa básica,
as aplicações terapêuticas da tecnologia de transferência gênica continuam ainda, em
grande parte, teóricas.
O sucesso da aplicação da terapia gênica com segurança e, sobretudo
com eficácia na prevenção e no combate às doenças, dependerá, essencialmente, do
aprofundamento dos conhecimentos básicos da biologia molecular e da fisiopatologia
das doenças, bem como do desenvolvimento de metodologias eficientes de
transferência gênica (Penque, 2000). No entanto, o potencial da terapia gênica é muito
grande, e a estratégia deverá ainda causar grande impacto em todos os aspectos da
medicina.
Os princípios desta nova metodologia envolvem a introdução, no paciente
portador de doenças genéticas ou outras, de genes responsáveis por proteínas que
poderão ser benéficas. Em doenças causadas por mutações gênicas, a introdução de
um gene normal poderá reverter o quadro clínico. Em uma ampla gama de outros tipos
de doenças, células geneticamente modificadas poderão ativar mecanismos de defesa
naturais do organismo ou produzir moléculas de interesse terapêutico.
83
Um dos tipos celulares mais visados pela terapia gênica são as chamadas
células-tronco do organismo. Estas células são mantidas durante toda a vida do
indivíduo, e apresentam a propriedade de poder originar múltiplas linhagens de células
maduras. Outra abordagem, bem como de outras formas de manipulação genética,
podem envolver células-tronco embrionárias. Estas células apresentam maior potencial
que as células-tronco do adulto, já que delas se originam não apenas alguns, mas sim,
todos os tipos de células que compõem o organismo.
A doença aparece como conseqüência de um mau funcionamento do
organismo que necessita de intervenções externas, normalmente feitas por práticas
médicas específicas em que se objetiva a cura, ou a restauração de uma suposta
normalidade. A terapia gênica é uma técnica com promessas de desenvolvimento e
aperfeiçoamento para o futuro, pois os procedimentos envolvidos ainda não são
completamente conhecidos.
Vários genes responsáveis por diversas doenças humanas são
conhecidos, e apesar de ainda não terem sido desenvolvidos novos tratamentos para
muitas delas, algumas dezenas, apesar de incuráveis, já apresentam resultados
excelentes a partir de tratamentos com multiprofissionais, e a cada progresso científico,
a expectativa de cura pode ser parte significativa no horizonte do doente, e com um
efeito direto em sua qualidade de vida.
É importante lembrar que o doente é, antes de tudo, uma pessoa doente.
Isto é, o homem, enquanto um ser biológico, quando se encontra doente, experimenta
de modo particular a própria impotência na medida que seu corpo não lhe obedece e
paralisa suas atividades, gerando dependência do auxílio alheio. Portanto, ao adoecer,
84
o homem se vê diante do reconhecimento dos seus próprios limites e da finitude
prematura da vida humana.
A doença não é algo que vem de fora e se superpõe ao homem, e sim um modo peculiar
de a pessoa se expressar em circunstâncias adversas. É, pois, como suas outras
manifestações, um modo de existir, ou de coexistir, já que o homem não existe, coexiste.
E como o ser humano não é um sistema fechado, todo o seu ser se comunica com o
ambiente, com o mundo, e mesmo quando, aparentemente, não existe comunicação, isto
já é uma forma de comunicação, como o silêncio, às vezes, é mais eloqüente do que a
palavra.
(Campos, 1995).
Em nossa sociedade utilitarista, em que a produção econômica está
fundamentada na competição, o homem doente é abatido pelo desânimo e pela
inatividade. A doença, essencialmente, provoca um esvaziamento e revela a fragilidade
do doente. A reação imediata é o isolamento pela sensação de fracasso.
Conforme Martins e colaboradores (2004), as dismorfias, as malformações
congênitas e o retardo mental — sempre associados às condições de saúde alteradas
por causas genéticas — desafiam a norma vigente ligada aos atributos de perfeição,
beleza e produtividade. Na unanimidade das vozes, tais características,
reconhecidamente, causam impacto e despertam sentimentos de estranheza,
impotência e frustração nos níveis individuais e coletivos, além de se pautarem na
inadequação e exclusão sociais.
O retardo mental é caracterizado por um funcionamento intelectual
significantemente inferior à média, apresentando limitações em habilidades adaptativas
85
como: comunicação, convivência, habilidades sociais, orientações, faculdades
funcionais, saúde e segurança, lazer e trabalhos (Curry et al. 1997).
Considerando que o pensamento da modernidade está estruturado com
base na valorização da razão aplicada ao conhecimento verdadeiro do real, o retardo
mental representa um atraso e coloca em risco a concretização de uma sociedade
idealizada para o progresso. Conforme Llerena (2000), o retardo mental é considerado
uma questão de saúde pública pela Organização Pan-Americana da Saúde, desde
1974, requerendo uma ação mais direta por parte dos diversos setores da
administração pública. Estima-se que 10% da população mundial tenham algum tipo de
deficiência, sendo 2-3% de deficientes mentais. Por outro lado, a grande
heterogeneidade etiológica do retardo mental, muitas vezes, dificulta o planejamento
familiar e o aconselhamento genético. Há dezenas de doenças genéticas que cursam
com graus variados de retardo mental, entre elas, síndrome de Down, síndrome do X-
Frágil, síndrome do miado do gato, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Lange,
síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome Cockayne, síndrome de Bardet-Biedl,
síndrome de Laurence-Moon, síndrome de Angelman, síndrome de Willian, síndrome
de Rett, etc.
O homem, além de um ser biológico, é um ser social, intelectual, cultural e
político, submetido aos padrões de normalidade estabelecidos pela sociedade. A idéia
de harmonia quase sempre está relacionada à idéia de beleza e perfeição e,
obviamente, os portadores de desordens genéticas estão aquém desses padrões,
sendo colocados a uma condição excludente de normalidade.
86
O deficiente com sua desfiguração, sua mutilação é a personificação da assimetria, da
desordem e, por isso, constitui-se numa ameaça para as pessoas ditas "normais".
Martins et al., 2004.
Não se trata em discutir aqui, o que é ou não normal, mas de afirmar que
o estado de ânimo de um doente é conduzido pelas circunstâncias em que ele se
encontra e que, na maioria das vezes, é de prostração, pois, a doença, normalmente, é
entendida e experienciada com sofrimento, dor e morte.
No entanto, a extrema condição desfavorável a que estão submetidas as
pessoas com deficiência mental, é imputada pela sociedade que se estabeleceu ao
longo dos anos com interpretações erradas e com visões distorcidas. Muitas pessoas
com deficiências estão no mercado de trabalho, nos esportes, nas artes, etc. Portanto,
a imagem negativa foi estabelecida pela generalização, pois muitas delas têm
excelentes habilidades e com ajuda adequada podem apresentar uma ótima qualidade
vida, além de fazerem muito felizes seus familiares e as pessoas que com elas se
relacionam. Os sentimentos e as necessidades das pessoas com deficiência mental
são como as de quaisquer outros seres humanos. Além disso, por que estas pessoas
não podem apresentar algum tipo de produtividade? É justo reforçar sentimentos tão
negativos de exclusão a elas, fazendo esses sentimentos negativos se somarem à
carência de afeto e de compreensão?
Ao invés da exclusão do doente de seu ambiente social a doença deveria
servir para entendermos tanto sobre suas causas quanto seus efeitos.
As pessoas com deficiência mental de menor gravidade não estão
limitadas a sonhar. Elas também têm planificações como quaisquer outras, que apesar
87
não serem tão consistentes, representam a essência de suas vidas, pois, é evidente
que elas têm percepção de si mesmas, e como conseqüência, aspirações.
É importante compreendermos a realidade dessas pessoas ao nosso
redor para tomamos consciência do que precisa ser transformado. A sociedade precisa
respeitar o próximo e começar a ensinar também as crianças a aprenderem a lidar com
as diversidades. Uma sociedade que elimina os que estão fora do padrão dito “normal”,
não parece estar voltada para o bem.
Os indivíduos que apresentam deficiência mental possuem uma outra
norma vital e, em muitos casos, existe a possibilidade deles se adaptarem às suas
próprias condições e aos recursos que o meio lhes oferece, criando novas normas para
as situações mais adversas. Portanto, o desafio que se coloca para a sociedade em
geral é o de lutar contra os preconceitos e as tradições culturais que nos empurram
para a estigmatização e a marginalização, buscando dar visibilidade pública aos que,
até agora, têm permanecido "invisíveis" (Martins et al., 2004).
Segundo Husny e colaboradores (2006), realizar um diagnóstico
rapidamente, é essencial para impedir o agravamento e a irreversibilidade dos
sintomas, podendo representar a diferença entre a vida e a morte do paciente em
alguns casos.
Apesar das doenças genéticas serem assumidas de imediato como um
mal, no decorrer do processo de reconhecimento de suas características, acabarão
sempre por fornecer alguns elementos positivos para a superação dos limites e,
principalmente, informações para estudos no avanço dos tratamentos. Por isso, é
importante procurar por um diagnóstico, quando se conhece que há condição de
predisposição a algumas doenças genéticas, pois o diagnóstico precoce, poderá
88
impedir ou retardar a evolução rápida da doença e, indiscutivelmente, qualquer
intervenção benéfica, ainda que mínima, ou a mera estabilização do quadro, virá
representar uma vida mais tranqüila para o paciente.
Hoje é possível constatar que estão disponíveis diversos tipos de
tratamentos, incluindo abordagens multi-profissionais que asseguram ótima qualidade
de vida aos portadores de retardo mental. Portanto, cuidados com a saúde,
compreensão e carinho permitem conquistas excelentes para preservar o bem-estar
dos doentes.
No próximo capítulo, é apresentado um estudo das características gerais
da Síndrome do X-Frágil, que é a segunda causa mais freqüente de comprometimento
mental, só suplantada pela Síndrome de Down, mas que ao contrário desta, que não
tende a repetir nas famílias, tem risco alto de recorrência na irmandade dos afetados
(Morgante, 1997).
89
Capítulo 3. A Síndrome do X-Frágil
A descrição da estrutura do DNA por Watson e Crick em 1953, como
vimos no capítulo anterior, representou, não só um marco na revolução científica,
observada no século XX, mas também o verdadeiro nascimento da Biologia Molecular e
seu potencial como ferramenta de diagnóstico, que por sua vez, promoveu uma
revolução na história das ciências e na prática da medicina.
Durante as décadas de 70, 80 e 90, as seqüências de milhares de genes
de organismos, inclusive do homem, foram determinadas e as informações geradas
puderam ser armazenadas em bancos de dados virtuais para posterior pesquisa, dando
surgimento a Bioinformática (Acot, 2003). Nas últimas três décadas, além do
sequenciamento do genoma humano e de outros genomas, diversas pesquisas foram
desenvolvidas na área da Genética, provocando avanços espetaculares em nossas
vidas, hoje, a ponto de converter a sociedade contemporânea à condição de
completamente “genetizada” (Salzano, 2002).
Agentes patológicos e síndromes genéticas, antes difíceis ou até
impossíveis de serem detectados, tornaram-se facilmente diagnosticados com
tecnologia e ferramentas moleculares. Além disso, os mecanismos pelos quais agentes
e síndromes promoviam a doença no indivíduo, também foram elucidadas (Acot, 2003).
Mediante a multitude de conhecimentos na área de genética, novas
perspectivas de tratamento de muitas doenças foram criadas. Entretanto, decorrido
mais de meio século de atividades em pesquisas, diversas doenças que podem ser
diagnosticadas facilmente por ferramentas moleculares disponíveis, como é o caso da
Síndrome do X-Frágil, ainda persistem na obscuridade de diagnóstico e geram
90
problemas de saúde pública. Ademais, a despeito dos avanços científicos alcançados
quanto às estratégias para diagnóstico, controle e tratamento da SXF, a doença implica
em alto custo econômico e social, pois os serviços de diagnóstico e tratamento ainda
não são oferecidos pela rede pública à população.
A SXF, também conhecida como Síndrome de Martin & Bell (1943), é um
distúrbio hereditário que causa retardo mental, tendo sido identificada em uma família
com homens que apresentavam retardo mental ligado ao cromossomo X (Martin e Bell,
1943). Após o ano de 1943, quando J. Purdon Martin e Julia Bell descreveram esta
família, a partir dos estudos do heredograma que sugeria a herança ligada ao
cromossomo X, outros autores, descreveram um quadro similar, porém adicionando à
observação, a presença do macroorquidismo nos homens afetados (Roubicek, 1998).
No final dos anos 60, Herbert Lubs estudou os cromossomos dos afetados
de uma família na qual dois irmãos apresentavam comprometimento intelectual e
observou uma falha (sítio frágil) na região distal do braço longo do cromossomo X
desses indivíduos. Havia, assim, uma forma de retardo mental de herança ligada ao X
associada a uma peculiaridade da morfologia desse cromossomo (Carvalho, 2003).
Desde então, outras várias pesquisas levaram à caracterização de
diversos sinais e sintomas da SXF. Porém, a característica mais marcante estabelecida
nos afetados é o retardo mental. Este comprometimento é variável, podendo ir desde
dificuldades de aprendizado a retardamento profundo, como será discutido mais
adiante. Do ponto de vista genético, a SXF é uma doença monogênica, de herança
recessiva ligada ao X, ocasionada pelo distúrbio do neurodesenvolvimento, devido ao
gene chamado FMR1, localizado no cromossomo X, cuja região do Promotor
91
apresenta-se instável e susceptível à expansão de trinucleotídeos contidos nessa
região (Verkerk et al., 1991).
Em conseqüência da presença de uma região de fragilidade mais sujeita à
ocorrência de quebras ou falhas - um sítio frágil [fra (X)] -, localizado na porção sub-
terminal do braço longo do cromossomo X, mais especificamente em Xq27.3, a
condição é denominada de Síndrome do X-Frágil (Yonamine et al., 2002) (Figura 1).
Figu
ra
3.
1.
–
Cromossomo X
. Ideograma (gene FMR1)
Sítio Frágil
.
Cromossomo X exibindo o sítio frágil, que microscopicamente
aparece como falhas cromatídicas ou cromossômicas, caracterizado
por região não corada ou menos condensada no cromossomo. O
aparecimento do sítio frágil é constante num mesmo ponto de uma
determinada área cromossomo.
[Raffa, 2008].
92
Na SXF o X frágil refere-se a um marcador citogenético, chamado de sítio
frágil folato sensível, no qual a cromatina não se condensa, caracterizando-se por uma
constrição e tendência para quebras. O gene contido nesta região foi designado FMR-1
e contém 38 quilobases (kb) e 17 éxons (Yonamine et al., 2002), sendo dele transcrito
um mRNA de 4,8Kb, que servirá de molde para a síntese da proteína FMRP (Hassum
Filho et al., 2001). O seqüenciamento do gene revelou em humanos, um total de
185.775 pares de bases no gene FMR1 (GENBANK).
O mecanismo que origina a mutação presente na síndrome do X frágil
consiste na expansão repetida do número de cópias de uma seqüência de bases CGG
(citosina-guanina-guanina) do DNA, que ocorre normalmente na porção inicial, na
extremidade 5’ do primeiro éxon, do gene FMR1 (Carvalho, 2003) (Figura 2).
A seqüência de repetição que se encontra no promotor do gene é
funcionalmente associada à transcrição do mRNA (Morgante, 1997). A expansão dos
Figura
3.
2.
Gene FMR1
–
F
ragile Mental Retardation Type 1.
Expansão repetida de bases CGG na porção inicial do primeiro éxon
[Modificado de Recasens, 2006].
93
trinucleotídeos resulta na hipermetilação da região, impossibilitando a enzima RNA
polimerase, necessária para a transcrição do mRNA, de se ligar à região promotora do
gene, levando-o à instabilidade. Conseqüentemente, o mRNA não é produzido e o gene
é silenciado, ocasionando assim, a falta do produto final, a proteína FMRP,
indispensável para o desenvolvimento normal do sistema nervoso e de vários outros
sistemas (Morgante, 1997).
O gene FMR1 se expressa em diferentes tecidos de humanos e de ratos,
como: cérebro, linfócitos, rim e placenta (Alegrias et al., 2002). Embora a proteína
FMRP esteja presente em todos os tecidos, ela é mais abundante no citoplasma dos
neurônios, onde tem papel de extrema importância na conexão sináptica (Morgante,
1997). E mesmo que a função exata da FMRP ainda não seja conhecida, suas
propriedades e localização sugerem que ela esteja envolvida na regulação do
transporte, estabilidade e tradução de alguns mRNAs (Reis, 2006). Os sintomas
característicos da síndrome parecem estar sempre associados à deficiência da proteína
FMRP (Verkerk et al., 1991).
Estudos das alterações moleculares no gene associado à SXF
identificaram duas formas alteradas do FMR1: a pré-mutação e a mutação completa.
Esses dois conceitos são fundamentais na compreensão do que é a
Síndrome do X-Frágil. A Figura 3, abaixo, mostra o número de expansão de repetições
no promotor do gene.
94
Os estudos do gene FMR1 em pessoas da população em geral
demonstraram que em indivíduos normais, o gene FMR1 é constituído por 6 a 50
repetições dos trinucleotídeos CGG. Os indivíduos com 50 a 200 repetições são
considerados portadores da pré-mutação e, acima de 200 repetições, o indivíduo é
portador da mutação completa. Convém elucidar que um número de repetições CGG
entre 45 e ~ 55 pode ser estável em certas pessoas, mas em outras, apresentar
tendências a se expandir quando o gene é transmitido para as gerações seguintes. Os
genes com repetições CGG nessa faixa são considerados como fazendo parte de uma
zona intermediária ou cinzenta (gray zone) (Carvalho, 2003). Os pacientes, portadores
da repetição compreendidos na zona cinza, desenvolvem deficiências como distúrbio
Figura
3.
3.
Cromossomo X e
Gene FM
R1 com
Número de R
epetições.
Categorias: normal; zona cinza; pré-mutação e mutação completa
[Modificado Osório, 2001].
95
de aprendizado e comportamento, apesar da mutação relacionada ao número de CGG
estar próxima do normal (Mitch et al., 2004) (Tabela I).
Tabela I. Mutações no Gene FMR1
Descrição
Tipo de
mutação
Nº cópias CGG
Estado de
metilação FMR1
Fenótipo
Fenótipo
Estável
6 a 50 Não metilada Não afetados Não afetadas
Zona
cinzenta
45 a 55 Não metilada
Geralmente não afetados.
(Variável de normal a
levemente afetados com
déficit cognitivo e
comportamental)
Não afetadas
Pré-mutação 50 a 200 Não metilada
Geralmente não afetados.
(Muito variável de normal a
afetados com déficit
cognitivo e
comportamental)
Geralmente não afetadas.
(Muito variável de normal a
levemente afetadas com
déficit cognitivo e
comportamental)
Mutação
completa
200
Completamente
metilada
100% afetados
50% afetadas e 50% não
afetadas
Mosaicismo
Variável entre
normal, pré-
mutação e
mutação
completa
Parcial: Não metilado
em células com pré-
mutação
Metilado em células
com mutação
completa
Geralmente afetados
100%
Variável de normal a
afetadas
Levando-se em consideração as formas de transmissão da região gênica
nas gerações, observa-se que famílias com pessoas que herdaram o gene FMR1 com
alteração poderão transmitir verticalmente a pré-mutação e a mutação completa para
seus descendentes ao longo de muitas gerações e, portanto, é importante realizar um
diagnóstico preciso dos portadores.
Na pré-mutação, apesar do gene encontrar-se já mutado, ele funciona, e
continua produzindo a proteína FMRP e as pessoas portadoras geralmente não
apresentam os sintomas da SXF. Entretanto, em portadores da mutação completa,
existem todos os sintomas típicos da SXF, pois o gene FMR1 é silenciado e,
96
conseqüentemente, não há proteína FMRP disponível para as células. As pré-mutações
são instáveis e à medida que vão sendo transmitidas ao longo das gerações de uma
família, tendem a passar para o estágio de mutação completa (Carvalho, 2003).
A SXF afeta tanto homens como mulheres e tem suas peculiaridades de
herança. A maioria da população tem no cromossomo X o gene FMR1 normal,
entretanto, este também pode apresentar alterações que podem ser classificadas em
pré-mutação ou mutação completa (Figura 4).
Figura
3.
4
. Formas alteradas
de transmissão
do FMR1.
Homens
e mulheres poderão ser normais, ou portadores da pré-mutação,
ou afetados pela mutação completa [Carvalho, 2003].
97
O sexo masculino é o mais afetado porque os homens são hemizigóticos
para o cromossomo X e as mulheres têm a compensação do outro cromossomo X.
Com isso, as mulheres portadoras do gene mutado apresentam sinais e sintomas mais
brandos que variam conforme o grau de mutação ou pré-mutação em que se encontra o
gene FMR1.
A SXF tem ainda uma outra peculiaridade, observada em 1985 por
Sherman, que chamou atenção para o fato de que a chance de ocorrerem afetados era
menor na prole das avós portadoras do gene alterado do que entre as crianças de suas
netas portadoras da expansão CGG maior e, portanto, com maiores chances de
expandir para uma mutação completa. Esse padrão de herança ficou conhecido na
época como o “Paradoxo de Sherman”. Hoje, está esclarecido esse aparente paradoxo:
a pré-mutação nas gerações mais recentes tem uma repetição CGG maior e, portanto,
uma maior chance de se expandir para uma mutação completa (Carvalho, 2003).
A SXF pode ocorrer também sob a forma de mosaico que significa que há
presença no mesmo indivíduo de uma mutação completa e de uma pré-mutação. O
mosaicismo é mais freqüente entre as mulheres. Nesse caso, as células que
apresentam a pré-mutação continuam produzindo a proteína FMRP e as células que
apresentam a mutação completa não, pois o gene encontra-se silenciado. Os indivíduos
mosaicos apresentarão menor severidade dos sintomas associados às mutações
completas (Carvalho, 2003).
Os homens portadores da pré-mutação transmitirão o gene alterado para
todas as suas filhas, que também serão portadoras da pré-mutação (Otero, 1999)
(Figura 5).
98
Estudos acerca da herança do gene FMR1 nas famílias mostram que
homens afetados, portadores da mutação completa, transmitem o cromossomo X com a
mutação completa para suas filhas, porém, de modo inesperado e, ainda não elucidado,
o gene passado a elas, regredi o estado de mutação completa para pré-mutação.
Portanto, todas as filhas de homens portadores tanto da pré-mutação quanto da
mutação completa, herdarão do pai a pré-mutação.
Os homens portadores ou afetados não transmitirão o gene alterado a
nenhum dos seus filhos, considerando que estes herdarão do pai o cromossomo Y
(Yonamine, 2002) (Figura 6).
Figura
3.
5
.
Homens portadores da pré
-
mutação
Na transmissão do gene FMR1 alterado todas as
filhas serão portadoras da pré-mutação e todos
os filhos serão normais. [Carvalho, 2003].
99
As mulheres portadoras tanto da pré-mutação, quanto da mutação
completa em um dos cromossomos X poderão transmitir o gene FMR1 normal ou
alterado tanto para seus filhos quanto para suas filhas com igual probabilidade,
conforme demonstrado nas Figuras 7 e 8.
Figura
3.
6
.
Homens portadores da mutação
completa.
Na transmissão do gene FMR1 alterado, todas as
filhas serão portadoras da pré-mutação e todos os
filhos normais [Carvalho, 2003].
100
De acordo com Lima (1999), há regiões do genoma em que um grupo de
três nucleotídeos repete-se várias vezes. Em decorrência dessa disposição peculiar,
nesses sítios haveria uma maior propensão à ocorrência de deslizes da enzima
polimerase inserindo nucleotídeos a mais nesse segmento durante a replicação do
Figura
3.
7
.
Mulheres portadora
s da
pré
-
mutação
.
O gene FMR1 poderá ser transmitido à prole como normal ou alterado, e no caso
da transmissão do gene alterado, a prole poder ser portador da pré-mutação ou
afetados pela mutação completa [Carvalho, 2003].
Figura
3.
8
.
Mulheres portadora
s da mutação
completa.
O gene FMR1 poderá ser transmitido à prole como normal ou alterado, e no caso
da transmissão do gene alterado, a prole será portadora da mutação completa
[Carvalho, 2003].
101
DNA. A expansão das repetições de trinucleotídeos foi denominada também de
mutação dinâmica, pois a ocorrência da primeira mutação aumenta a chance de novos
deslizes nesse sítio com mais expansões e mais deslizes.
Nas repetições CGG são encontradas seqüências intercalantes de trincas
AGG (Adenina, Guanina, Guanina) a cada 9 ou 10 repetições. Essas seqüências AGG
interrompem as seqüências CGG e inferem na estabilidade do alelo. A população
apresenta um número médio normalmente de 30 repetições (Fu et al., 1991) com duas
interrupções de AGG. O desenvolvimento da SXF a partir da instabilidade das
repetições CGG pode ocorrer devido à perda dessas seqüências intercalantes.
Os indivíduos saudáveis têm um número variável de repetições dos
trinucleotídeos CGG, porém há um limiar além do qual um alto número de repetições
causa a SXF. Essa instabilidade de repetições pode ou não se expandir sobre a
transmissão da próxima geração (Figura 9).
Figura
3.
9
.
Repetições e Expressão Fenotípica
.
Relação direta entre o aumento de repetições CGG do gene
FMR1 e a variação da expressão fenotípica. [Lima, 1999].
102
Como relatado anteriormente, as pré-mutações são instáveis,
especialmente quando são transmitidas para a prole pelas mulheres portadoras. O que
ocorre é que a cada nova geração quanto maior for o aumento da expansão dos
trinucleotídeos, maior será a probabilidade da pré-mutação se expandir à mutação
completa (Pallarés et al., 2004). Conseqüentemente, os filhos e filhas ao herdarem a
mutação completa dos progenitores poderão ser afetados pela síndrome do X frágil
(Carvalho, 2003).
Em relação à epidemiologia da SXF, muitos estudos foram desenvolvidos
em diferentes grupos étnicos, e a maioria dos autores concorda com a grande
dificuldade em se obter a taxa total da prevalência e freqüência gênica nas populações
(Volio et al., 2007). A prevalência mais aceita para indivíduos afetados pela mutação
completa é de aproximadamente 1:4000 homens e 1:8000 mulheres. Para indivíduos
portadores da pré-mutação, estima-se 1:813 em homens e 1:259 mulheres (Hagerman
et al., 1992).
Nos últimos anos, a SXF vem merecendo grande atenção não apenas por
sua prevalência, e pelo alto risco de repetição na irmandade, mas também pelas
peculiaridades de sua transmissão e pelos distúrbios de desenvolvimento e cognição a
ela associados. Clinicamente a síndrome é bastante heterogênea, apresentando sinais
e sintomas muito variados com uma possibilidade enorme de diferentes graus de
comprometimento, o que dificulta a definição do quadro clínico (Carvalho, 2003). As
muitas variações dos fenótipos dentro da SXF são devido a diferenças de expansão,
evidenciando-se não somente o retardo mental, mas também formas intermediárias
103
deste, que vão desde distúrbio no aprendizado até déficit cognitivo severo, além dos
problemas emocionais e comportamentais (Hagerman, 1999) (Figura 10).
O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor com o reconhecimento
associado mais freqüentemente à deficiência mental é a característica mais significativa
na SXF (Carvalho, 2003), entretanto, outras características intelectuais bastante
consistentes foram identificadas nas pessoas com SXF (Tabela II).
Tabela II. Características Intelectuais da SXF
Descrição
Abstração Criação de estratégias Fala repetitiva Excelente memória
Integração das informações Resolução de problemas Fala fora do contexto
Facilidade para imitação,
uso de jargões e frases de
efeito.
Planejamento Tomada de decisões Ecolalia
Facilidade em identificar
logotipos e sinais gráficos
Raciocínio seqüencial
Percepção das convenções
sociais
Ênfase dada a aspectos
irrelevantes no contexto
Bom vocabulário
Elaboração Pragmática
Instruções seguidas ao “pé
da letra”
Volume alto
Além dessas características de comprometimento intelectual,
características físicas e de comportamento de vários tipos também estão presentes em
afetados pela SXF, e podem contribuir para o diagnóstico clínico (Morgante, 1997). As
três características físicas (a tríade do X frágil) destacadas na tabela abaixo são muito
freqüentes nos homens afetados e, geralmente, não são verificadas na infância, mas
Figura
3.
10.
Meninos com X
-
Frágil
[Modificado Jorde LB
et al.,
2000].
104
quase sempre se tornam aparentes na idade adulta (Carvalho, 2003). Segundo
Morgante (1997), o suposto conjunto de sinais da tríade do X-frágil, que poderia
caracterizar uma "face típica", não aparece em mais do que 60% dos homens afetados,
e nas mulheres, essas características são muito menos marcantes (Tabela III).
Tabela III. Distribuição percentual da tríade de
características físicas típica (-Afetados)
Descrição
%
Face alongada 80%
Orelhas grandes ou em abano 66%
Macroorquidia 80%
De acordo com Chipkevitch (2001), os testículos infantis apresentam
volume geralmente 1 ou 2mL, às vezes, 3mL; os testículos de meninos púberes 4mL; e
os testículos dos adultos podem ter entre de 12mL a 25mL. A medida do volume
testicular é importante na avaliação do diagnóstico da SXF e, portanto, os meninos pós-
púberes que apresentem um volume testicular superior à 25 mL deverão testados para
a SXF.
O comprometimento mental como manifestação clínica mais significativa
nos afetados é o que normalmente impõe ao indivíduo a necessidade de busca de um
diagnóstico da SXF, que entre os homens costuma ser grave (QI entre 20 e 35) ou
predominantemente moderado (QI entre 35 e 50), e leve ou limítrofe em cerca de um
terço das mulheres (Yonamine, 2002) e devido ao caráter de transmissão pela
hereditariedade.
105
Em diversos países foram realizados estudos em muitas famílias com
afetados pela SXF, que demonstraram a presença de outras características físicas
bastante comuns (Tabela IV).
Tabela IV. Distribuição percentual relacionada a outras
características físicas mais comuns da SXF
Descrição
%
Palato (má oclusão) 63%
Queixo proeminente 50%
Sinusites recorrentes 4-6%
Hiperextensibilidade das articulações 73-80%
Prolapso da válvula mitral 55-60%
Prega palmar única 22-30%
Estrabismo 50-55%
Refração 18-21%
Problemas ortopédicos 50%
Pés planos 50%
Hérnias 7%
As características físicas comumente associadas a SXF apresentam
variações conforme o grau de mutação ou pré-mutação, e na maioria das vezes as
pessoas com a SXF, submetidas ao exame clínico, nem sempre são reconhecidas por
essas características, sobretudo quando os sinais se manifestam de forma muito sutil.
Considerando a extensa variabilidade individual das características física na SXF, um
caso específico poderá apresentar poucos ou vários sinais, mas que nem sempre serão
diagnosticados pelo exame clínico. Não é difícil de se encontrar entre a população
afetada com SXF, uma pessoa identificada como tendo traços fisionômicos ditos
"normais” (Carvalho, 2003).
De um modo geral, os especialistas afirmam que os recém-nascidos não
apresentam indícios dessas características físicas, que poderiam antecipar a suspeita
106
precoce da SXF. O aparecimento dos sinais tende a acontecer em fases mais tardias
do desenvolvimento e, de forma mais acentuada, somente na fase adulta.
As características do comportamento também são bastante freqüentes
(Pallarés et al., 2004) e representam um grande indicador sugestivo da SXF. Para a
SXF é possível detectar algumas atitudes e reações peculiares ainda na fase infantil. A
Tabela V contém as características comportamentais mais comuns identificadas nas
crianças com SXF. Porém os sinais e sintomas não são de modo algum obrigatórios,
sendo necessário que criança ou adulto com suspeita da SXF, tenham seu caso
submetido a uma análise particular (Carvalho, 2003), a um exame físico detalhado e o
teste genético para a observação da expansão de trinucleotídeos patognomônica
,
para
essa condição genética (Tabela V).
Tabela V. – Características Comportamentais da SXF
Descrição
Bom humor Ansiedade social
Baixa tolerância à
frustração
Evita contato visual tátil
Hiperatividade
Recusa ao pedido de
interação social
Irritação e explosões
emocionais
Timidez
Impulsividade
Atitudes de aproximação e
retirada
Comportamento repetitivo Déficit de atenção
Concentração reduzida Dificuldades de adaptação Facilidade para imitação Ansiedade
Dificuldade em lidar com
estímulos sensoriais
Desagrado com alteração
da rotina
Hábito para agitar as mãos Baixa auto-estima
Impaciência ou agressões
em situações estimulantes
Desconforto diante de
imprevistos
Hábito de morder as mãos
Dificuldade no
relacionamento social
A interpretação das reações e atitudes comportamentais dos indivíduos
afetados com SXF é bastante difícil, pois, dependem do grau de comprometimento das
áreas atingidas pela mutação, a partir dos níveis de produção da proteína FMRP, e
também dos estímulos familiares que influenciam significativamente na melhora ou
piora da pessoa afetada. Somando-se às características descritas, a SXF coexiste com
107
outras alterações físicas e comportamentais, como é o caso do autismo, da FXTAS e
da falha ovariana precoce (FOP).
O autismo constitui um dos subgrupos de uma classe de doenças
conhecidas como transtornos invasivos do desenvolvimento, caracterizado pela falta de
reciprocidade de interação social e de padrões de comportamento repetitivos e
estereotipados (Moreira et al., 1999).
De acordo com Carvalho (2003), estudos mostraram que 28% de crianças
e 15% de adultos com SXF apresentam os sintomas característicos do autismo, como:
pobre contato visual, agitar ou morder as mãos e os problemas de interação social, que
sugerem dificuldade de relacionamento e, como conseqüência, afastamento e solidão.
Entretanto, ao contrário das pessoas com autismo, que evitam todo o tipo de contato
visual, as pessoas com SXF têm efetivo interesse pela realidade, são sensíveis às
expressões faciais e apenas evitam o contato direto olho a olho. As características
autistas presentes nas pessoas com SXF estão estabelecidas numa realidade casual e
não causal e, portanto, sugere-se que a comparação das alterações de comportamento
entre ambas seja mais bem investigada. Na década de 80, algumas investigações
registraram 5% de casos de meninos com SXF e autismo e, posteriormente, diversos
autores confirmaram que 2% a 6% dos meninos com autismo têm SXF, e
aproximadamente 30% dos meninos com SXF têm autismo (Nonell, 2006).
A FXTAS é uma doença que também apresenta registros relacionados a
SXF. É neurodegenerativa, causa graves tremores progressivos e problemas de
equilíbrio, como manifestações de instabilidade no andar, deficiência no uso de
talheres, entre outros objetos. O fenótipo da FXTAS foi primeiramente identificado em
2001, quando foram descritos cinco homens, que apresentaram tremor iniciando entre
108
os 50 e os 60 anos de idade, e que eram portadores da pré-mutação do gene FMR1
com 78 a 98 repetições CGG (Reis, 2006). Estudos posteriores na Estados Unidos,
Holanda e Austrália registraram a ocorrência da FXTAS em 20% a 30% dos homens
com pré-mutação (Carvalho, 2003). A FXTAS não tem cura, porém o diagnóstico pode
ajudar a proporcionar tratamento farmacológico e a inclusão de outras terapias
adequadas à condição dos pacientes.
Acreditava-se que as mulheres não eram acometidas pela FXTAS. No
entanto, em 2004 foram descritas cinco portadoras de pré-mutação que também
apresentavam sintomas de ataxia e tremor. Entretanto, não apresentavam a demência
que acomete cerca de 20% dos homens com a mesma condição (Reis, 2006).
Nas mulheres portadoras da pré-mutação na SXF as características mais
marcantes estão mais associadas a distúrbios emocionais, como: ansiedade, variação
no humor, pré-disposição à depressão, ansiedade e timidez. Estudos recentes
verificaram a presença de Falha Ovariana Precoce (FOP) que produz a menopausa
precoce (MP) em mulheres portadoras da pré-mutação. A FOP é uma patologia clínica
na qual os ovários deixam de funcionar antes dos 40 anos (Queiroz, 2006). Em geral, a
média de idade da menopausa está situada entre os 45 e 55 anos, e das mulheres com
a FOP se dá entre 35 e 45 anos (Mínguez, 2006).
A menopausa precoce ocorre em cerca de 24% das mulheres com pré-
mutação (Carvalho, 2003). E de acordo com Mínguez (2006), estudos recentes,
demonstraram que somente as mulheres pré-mutadas, com o máximo de 100
repetições é que apresentam a FOP, pois quando o número de repetições encontrado
era maior que 100, isto é, grandes repetições ou mutação completa, as mulheres não
apresentaram as disfunções ovarianas. Do ponto de vista da patologia molecular do
109
gene FMR1, parece que a quantidade de proteína não deve ter relação direta com a
FOP (Mínguez, 2006).
Pesquisas destacaram uma grande variabilidade na apresentação do mau
funcionamento ovariano nas mulheres portadoras de pré-mutação. Nestas mulheres
que continuavam menstruando encontraram-se níveis elevados do hormônio FSH, o
que sugere haver menos ovócitos na sua reserva ovariana que nas mulheres do grupo
controle (Hundscheid e couves, 2001). É importante o aconselhamento genético nesses
casos porque há dificuldades de estimulação ovariana e a previsão de reprodução não
pode ser garantida.
De acordo com Hundscheid e colaboradores (2000), certos estudos foram
realizados sobre a relação entre a FOP e a dimensão da expansão CGG, e entre a FOP
e a porcentagem de inatividade do cromossomo X, mas não encontraram nenhum
efeito significativo.
Um dos trabalhos mais significantes até agora sobre a FOP foi realizado
nos Estados Unidos, onde foi estudado um total de 507 mulheres: 324 normais como
caso-controle e 183 com pré-mutação com expansão de números variados. E deste
estudo é que se encontrou a associação entre o número de repetições e o mau
funcionamento ovariano, mas, curiosamente, esta associação não apresenta
linearidade, pois o percentual de mulheres que apresentam FOP aumenta quando o
máximo de repetições é a partir de 52, mas sem se saber ainda o porquê, esse risco de
aumento do percentual começa a diminuir a partir de mais ou menos 100 repetições. O
mesmo acontece em relação à menopausa, pois as mulheres com repetições menores
110
que 100, entram na menopausa de dois a três anos em média antes que as mulheres
com um elevado número de repetições.
Novos estudos ainda precisam ser validados, pois faltam explicações
científicas para responder à questão de algumas mulheres apresentarem a FOP, e
outras não. E, diante disso, é extremamente útil e necessário que as mulheres
portadoras da SXF devam conhecer o número de repetições do gene FMR1, necessário
para a progressão e desenvolvimento das doenças, e para a realização do
planejamento da vida reprodutiva e do aconselhamento genético adequado.
Conforme, Boy e colaboradores (2001) em função de sua variabilidade
fenotípica, a SXF é uma doença subdiagnosticada na população pediátrica. Desta
forma, torna-se importante definir critérios clínicos para identificar os indivíduos que
devam ser selecionados para efetuar testes genéticos, com fins de diagnóstico
específico.
Os diagnósticos clínicos indicam um conjunto de sinais e sintomas
sugestivos. Entretanto, não podem confirmar o diagnóstico da SXF. Assim, é
necessário realizar uma investigação molecular. Portanto, os indivíduos que
apresentam deficiência mental de causas desconhecidas ou autismo, hiperatividade,
déficit cognitivo, características físicas ou de comportamento relacionadas a SXF, ou
ainda, uma história familiar de SXF, ou que tenham sinais sugestivos do quadro clínico
da doença, devem se submeter fundamentalmente, ao teste genético molecular para
definir o número de cópias CGG contido no promotor do gene FMR1. Adicionalmente,
os diagnósticos disponíveis para a SXF incluem a análise cromossômica ou cariótipo,
testes de imunocitoquímica e imunohistoquímica, que fornecem a porcentagem de
111
proteína FMRP nas células e os diagnósticos moleculares por PCR e Southern Blotting
ou seqüenciamento.
Até 1991, o único teste disponível para a detecção da Síndrome do X
frágil era um teste cromossômico realizado pela análise prévia dos cromossomos,
conhecida como cariótipo. O exame tentava identificar a falha (sitio frágil) no
cromossomo X, observando a região de braço longo, mediante a cultura de linfócitos T
em curto prazo (48 à 72h) em meios deficientes em folato (Roubicek et al., 1998).
Nessas condições, cerca de 10 a 40% das metáfases exibem o sítio frágil no
cromossomo X em homens com mutação completa. No entanto, em indivíduos normais
e portadores da pré-mutação os índices de positividade são próximos e a variabilidade
individual ainda apresenta-se como um fator de confusão durante a análise (Figura 11).
Figura
3.
11.
Sítio Frágil d
o Cromossomo X
O cromossomo X com uma falha em seu braço longo fra(X)(q27.3) - presente nos
indivíduos afetados pela síndrome do cromossomo X frágil [Morgante, 1997]
112
O teste cromossômico, portanto, não é muito confiável, pois não permite
diagnosticar indivíduos portadores da pré-mutação. Além disso, para a identificação do
sítio frágil no cromossomo X é necessário analisar um número mínimo de 100
metáfases, sob condições que induzam o aparecimento do sítio frágil (uso de drogas
como a FUdR, metotrexato, timetopina, inibidores do metabolismo de folatos), tornando
a análise laboriosa, que toma longo tempo para execução técnica, além de requerer
pessoas especializadas para os trabalhos (Morgante, 1997). Assim, embora a análise
cariotípica tenha a vantagem de permitir identificar outras alterações cromossômicas
que são bastante comuns em pessoas com retardo mental e outros distúrbios
cognitivos, o teste não é recomendado para o diagnóstico da SXF, devido à reduzida
especificidade, baixa sensibilidade e pouca reprodutibilidade (Maddalena et al., 2001).
Portanto, o diagnóstico citogenético da doença é um método incompleto e pouco
confiável, existindo a possibilidade do diagnóstico falso-positivo (Acevedo et al.,, 1996),
sobretudo porque as pessoas portadoras da pré-mutação nunca serão diagnosticadas
por esse exame (Carvalho, 2003). Por outro lado, independentemente do procedimento
citogenético estar sujeito a falhas, o exame do cariótipo pode até ser útil, quando for o
único recurso disponível como rotina de investigação diagnóstica, situação ainda muito
comum na maioria dos centros de diagnósticos genéticos atuais. (Yonamine et al.,
2002).
O teste de imunocitoquímica detecta o percentual da FMRP em linfócitos
de amostras de sangue analisadas e o teste de imunohistoquímica detecta a presença
ou ausência da FMRP. Ambos necessitam de amostras de sangue fresco, o que pode
ser uma das principais limitações para o uso rotineiro em laboratórios de diagnóstico,
113
além de serem eficazes apenas no diagnóstico de pacientes afetados do sexo
masculino (Queiroz, 2006).
O diagnóstico definitivo da SXF somente poderá ser estabelecido por
exame molecular a partir da detecção da mutação do gene FMR1. Em 1991, três
grupos independentes de pesquisadores, na França, na Holanda e na Austrália,
clonaram o gene da síndrome, que foi denominado FMR1. A partir do início da década
de 90, o diagnóstico tornou-se preciso e definitivo para essa Síndrome. A clonagem do
FMR1 e a descoberta da alteração que causa a SXF tornaram possível a identificação
dos indivíduos fenotipicamente normais que são portadores da pré-mutação, pela
análise do DNA (Morgante, 1997).
A importância do reconhecimento clínico e do diagnóstico molecular
específico vem do fato de que teoricamente todos os casos são hereditários e familiais
(Pena e Sturzeneker, 1999). O exame pode ser feito de duas maneiras: PCR (do inglês
Polymerase Chain Reaction = reação da polimerase em cadeia) e Southern Blotting
(Carvalho, 2003). A PCR é preferencialmente utilizada porque permite determinar com
precisão o número exato de repetições de CGG para alelos normais, da zona cinza e
das pré-mutações.
A técnica da PCR é um método in vitro que a partir de uma quantidade
mínima de DNA, permite a amplificação de seqüências específicas, podendo ser
considerada uma técnica de clonagem genética. A análise do gene FMR1 pela PCR
consiste na amplificação de milhares de cópias de pedaços do gene FMR1 que contém
as repetições CGG (Carvalho, 2003). A PCR é extremamente importante porque sua
precisão permite identificar as repetições que já estão expandidas, e que caracterizam
a pré-mutação, pois estas, têm o risco de aumentar nas gerações futuras, expandindo-
114
se em mutação completa, e conseqüentemente, causar todos os sintomas relacionados
à SXF. O método de diagnóstico pela PCR alia simplicidade e especificidade.
Entretanto, trata-se de um teste bastante sensível de análise e, portanto, é necessário
muito cuidado na realização dos trabalhos para evitar contaminações cruzadas e
inviabilizar o resultado.
Para a execução do exame é necessário apenas o uso de pequenas
quantidades de DNA, que podem ser obtidas por amostras de sangue, de esfregaço
bucal, de fio de cabelo, ou pela amniocentese. Neste último caso, as amostras do
líquido amniótico deverão ser coletadas entre a 15ª e 17ª semanas.
Para a reação da PCR é preparada uma mistura padrão (conhecida como
mix), que contém, a amostra de DNA que será estudada, quatro dNTPs
(desoxirribonucleotídeos trifosfato) que são as bases nitrogenadas, um par de
oligonucleotídeos iniciadores, que devem ser complementares às seqüências
flanqueadoras à região de DNA de interesse e a enzima Taq DNA Polimerase em uma
solução tampão, contendo magnésio. O mix é colocado no termociclador, que fará
ciclos de temperatura pré-estabelecidos com tempos exatos. A primeira etapa da
reação da PCR é o aquecimento para desnaturação da dupla fita de DNA, seguida da
ligação dos iniciadores (anelamento) nos locais complementares específicos e da
extensão do DNA pela enzima. Cada uma dessas séries, desnaturação, anelamento e
extensão, que ocorrem em diferentes temperaturas correspondem a um ciclo. As
seqüências de DNA de interesse são produzidas exponencialmente, pois os produtos
formados a cada ciclo são utilizados pelos iniciadores na produção de novas
seqüências do DNA alvo no ciclo seguinte. Normalmente são realizados de 25 a 40
ciclos para cada reação e milhares de cópias da seqüência CGG são produzidas (Rose,
115
1991). Considerando-se o diagnóstico específico para a SXF, após a amplificação dos
produtos, estes são separados por eletroforese em gel de agarose, e revelados por
coloração de brometo de etídio. Em seguida, os tamanhos dos fragmentos podem ser
visualizados e analisados.
As mutações completas têm grandes repetições CGG e são muito difíceis
de serem amplificadas, pois os fragmentos produzidos pela PCR, conhecidos como
produtos da PCR, geralmente são mais curtos, variando num máximo de 100 a 120
repetições CGG (Mínguez, 2006). Assim, na análise por PCR em homens, a ausência
de amplificação sugere a mutação completa, e o resultado precisa ser confirmado por
Southern blotting (Carvalho, 2003).
A Figura 12, a seguir, mostra o resultado de um caso de ausência de
amplificação, sugerindo mutação completa para o homem na canaleta 5.
116
As mulheres normais podem apresentar um ou dois pedaços amplificados,
dependendo de as repetições CGG em seus dois cromossomos X serem iguais ou não.
Assim, nas mulheres com a suspeita de mutação-completa, a análise Southern blotting
é essencial, pois na PCR elas terão um único fragmento amplificado, o que pode ser
confundido com o resultado obtido em pessoas sem mutação (Figura 13).
Southern Blotting é o método de escolha para identificar a mutação
completa e a pré-mutação, revelando o estado de metilação do gene. O diagnóstico
pela técnica de SB é confiável para pacientes do sexo feminino e masculino e permite
Figura
3.
12
. Amplificação por PCR na região do X
-
frágil em Gel de Poliacrilamida
A figura amplificação de DNA de homens normais (1,2,3,4,6,7,8,9) e um indivíduo
afetado (linha 5). A banda inferior de 223pb (seta cinza) constitui o controle interno da
reação de PCR. A banda superior com 550 pb (seta preta) representa a amplificação do
produto contendo repetições CGG, em indivíduos normais. A linha L representa o
Ladder, DNA marcador de peso molecular de 100 pb. A linha CN indica o uso de um
controle negativo e a linha CP indica o uso de um controle positivo [Oliveira, 2004].
Figura
3.
13.
PCR de fragmentos contendo repetições CGG do gene FMR1
O número de repetições CGG nos dois cromossomos X das mulheres
(pistas 1 e 3) e no único cromossomo X do homem (pista 2) está dentro da
variação encontrada na população normal. [Carvalho, 2003].
117
visualizar de forma direta o tamanho das seqüências repetitivas, tanto em indivíduos
normais, como em pré-mutados. Entretanto, o SB não permite determinar de forma
precisa seqüências repetitivas de tamanho pequeno, que são importantes quando
necessitamos distinguir as seqüências normais das pré-mutadas (Reynoso et al., 2003).
Para a análise por Southern blotting, o DNA a ser estudado é digerido
utilizando-se enzimas de restrição. No diagnóstico da SXF são usadas a EcoRI e a
EagI. A EcoRI permite verificar a variação de tamanho de um fragmento de restrição
que apresenta cerca de 5,2kb de comprimento em indivíduos normais. A EagI é
sensível a metilação, ou seja, não é capaz de reconhecer seu sítio de corte se esta
seqüência estiver metilada. Portanto, permite verificar se esse mesmo fragmento, que
contém a ilha CpG, está metilado ou não. Dentro do fragmento de 5,2kb originado com
a digestão pela EcoRI, a 5’das repetições CGG, existe um sítio de reconhecimento da
EagI. Se o sítio de reconhecimento pela enzima estiver metilado, ela não reconhece e
não corta, resultando na detecção do fragmento grande, resultante da digestão pela
EcoRI; se o sítio de reconhecimento não estiver metilado, a enzima reconhece e corta
resultando num fragmento menor, de cerca de 2,8kb nos homens normais e no
cromossomo X ativo normal das mulheres. Entre os milhões de fragmentos de DNA
produzidos, existirão alguns contendo a seqüência do gene FMR1 com a repetição de
CGG. Os fragmentos que apresentarem metilação serão de longas repetições, podendo
facilmente ser distinguidos dos fragmentos desmetilados, que serão menores, isto é,
com o número de repetições dentro da normalidade. Em seguida, todos esses
fragmentos de DNA serão colocados no gel e separados por tamanho com o uso de
corrente elétrica (eletroforese) Feito isso, segue-se à metodologia do Southern Blotting,
e os fragmentos de DNA serão transferidos para uma membrana (blotting) de nylon ou
118
nitrocelulose tratada com uma sonda hibridizadora. A sonda usada para hibridar com a
região de expansão é chamada de StB12.3. A exposição da membrana ao filme de
raios X produzirá linhas (chamadas "bandas") que servirão para análise do DNA.
Mediante esta análise, o estado de metilação do gene FMR1 é definido, o que permite a
caracterização de todas as classes de indivíduos relacionados com a SXF.
A Figura 14, abaixo, demonstra a análise por Southern blot de uma família
com SXF, com resultado confirmado positivo também da filha (IV).
Figura
3.
14.
Análi
se por Southern Blot do gene FMR1
O resultado demonstra o caso de uma menina (na linha IV) com SXF (mutação
completa), tendo apresentado um alelo de 8kb aproximadamente. A análise do gene
FMR1 destaca: Pai: III-1-Normal, Mãe: III-2 e a Tia materna: III-3, portadoras da
mutação completa; e a avó materna: II-2, portadora de uma pré-mutação [Vega, 2004].
119
É necessário que seja aplicada a combinação das técnicas PCR e SB
para os casos estudados de SXF, especialmente, quando uma técnica ou outra tenha
sido realizada individualmente e não tenha apresentado um resultado conclusivo
(Glover et al., 2001). A combinação das duas técnicas permitirá a determinação do
número exato de repetições CGG e também o padrão de metilação da região promotora
do gene (Rifé et al., 2003). O uso combinado das duas metodologias permitirá
determinar com segurança superior a 99% quem é portador da pré-mutação do gene
FMR1 e quem possui a mutação completa (Carvalho, 2003).
Caso o resultado do exame tenha sido positivo, é necessário e essencial
que a família procure por um serviço de aconselhamento genético. Segundo a definição
adotada pela Sociedade Americana de Genética Humana, o aconselhamento genético
trata-se do processo de comunicação que lida com problemas humanos associados
com a ocorrência, ou risco de ocorrência, de uma doença genética em uma família,
envolvendo a participação de uma ou mais pessoas treinadas para ajudar o indivíduo
ou sua família a: 1) compreender os fatos médicos, incluindo o diagnóstico, provável
curso da doença e as condutas disponíveis; 2) apreciar o modo como a hereditariedade
contribui para a doença e o risco de recorrência para parentes específicos; 3) entender
as alternativas para lidar com o risco de recorrência; 4) escolher o curso de ação que
pareça apropriado, em virtude do seu risco, objetivos familiares, padrões éticos e
religiosos, atuando de acordo com essa decisão; 5) ajustar-se, da melhor maneira
possível, à situação imposta pela ocorrência do distúrbio na família, bem como à
perspectiva de recorrência do mesmo (Brunoni, 2002).
A SXF tem caráter hereditário e o resultado positivo terá implicações que
poderão envolver outros membros da família, portanto, será necessária uma
120
investigação minuciosa para identificar os indivíduos que possivelmente herdaram o
gene FMR1 alterado, pois o mesmo, poderá levar às mutações que causam todos os
sintomas da SXF. É importantíssimo que o aconselhamento genético inicie tão logo seja
estabelecido o diagnóstico definitivo, pois o profissional envolvido (aconselhador
genético), além de comunicar ao paciente e a família sobre a realidade do quadro
clínico de sua doença, a partir de uma ampla investigação de todos os fatos genéticos
envolvidos; contribuirá também de forma fundamental com as informações sobre a
transmissão da SXF, auxiliando decisivamente um casal a planejar seu futuro, de forma
a prevenir a recorrência da síndrome na família.
O aconselhador genético redirecionará terapias avançadas, tornando-as
mais específicas e compatíveis com as peculiaridades da doença, e
conseqüentemente, influenciará de forma eficiente o tratamento e as estratégias de
intervenção. É importante reafirmar que quanto mais cedo for iniciado o
aconselhamento genético, maior será a probabilidade de se melhorarem os resultados
no futuro, e finalmente, revelar-se-á de crucial importância para as gerações atuais e
futuras de uma família. Muitas famílias poderão se beneficiar com o diagnóstico
definitivo, acompanhado de aconselhamento genético, pois terminará com um período
de enormes incertezas, marcará o fim de uma peregrinação desgastante, ouvindo
opiniões pouco convincentes (Carvalho, 2003), e principalmente, libertando-as de
recomendações contraditórias.
A avaliação e análise estabelecidas no aconselhamento genético, além de
fornecer apoio familiar que poderá ajudar a criança no desenvolvimento de suas
aptidões cognitivas e na redução da severidade dos problemas de comportamento,
poderão também, apresentar contribuições significativas para o entendimento das
121
características da SXF de modo geral, podendo levar, inclusive, à descoberta de novas
formas de tratamento, e conseqüentemente a possíveis mediações de intervenções
biológicas. As intervenções de especialistas capacitados para trabalharem com a
síndrome, contribuem significativamente para minimizar os problemas ocasionados e
para auxiliar as pessoas com SXF a desenvolverem o máximo de suas potencialidades.
Atualmente, o tratamento é orientado no sentido de tratar os sintomas,
pois, melhorando os sintomas, indiscutivelmente, melhora-se a qualidade de vida das
pessoas afetadas. Tratamentos medicamentosos, educacional e ocupacional estão
sendo realizados com bastante êxito e, comprovadamente, têm beneficiado as pessoas
no convívio familiar, escolar e social. Não há um tratamento medicamentoso específico
para a SXF. Entretanto, muitas são as estratégias para aliviar os problemas
comportamentais e emocionais, a exemplo de hiperatividade, mudanças de humor,
agressividade, impulsividade, ansiedade, crises obsessivas, depressão, déficit
emocional, entre outros (Barbato, 2006).
Evidentemente, para que seja indicada a medicação adequada, é
imprescindível que o tratamento seja feito com um especialista que realizará o estudo
particular do caso, identificando quais os tipos de alterações deverão ser corrigidas. De
acordo com Pallarés (2001), considera-se prudente a não precipitação na introdução de
uma droga qualquer, e quando esta ocorrer, deverá ser de forma lenta, a permitir que o
paciente possa se adaptar à dosagem inicial até se ajustar à dose mais precisa, porque
cada paciente poderá responder de modo distinto. O especialista deverá não só
conhecer os efeitos favoráveis da medicação, mas inclusive o momento certo de
suspendê-la, a fim de valorizar sua eficácia, uma vez que os sintomas estão
relacionados ao sistema nervoso e podem apresentar muita variação (Pallarés et al.,
122
2001). O uso de medicamentos minimizará significativamente os vários sintomas da
SXF, entretanto, não serão eficazes em 100% dos casos (Tabela VI).
Tabela VI. – Principais medicamentos utilizados no tratamento da SXF
Descrição
Medicação
Indicações
Metilfenidato (Ritalina®)
Dextroanfetamina (Aderall®) Pemolina
(Cylerte®)
Estimulantes dos sistemas de neurotransmissores.
Indicados para melhorar a coordenação visiomotora,
a atenção, e reduzir a hiperatividade. Entretanto,
podem piorar “tics” motores tornando os pacientes
mais irritados.
Clonidina e Imipramina Transtornos de humor
Anticonvulsivantes Convulsões de uma forma geral
Fluoxetina® Transtornos de humor e reduzir agressão
Benzodiazepínicos Ansiedade
Piracetam (Nootropil®)
(derivativo do ácido gama-aminobutírico).
Função cerebral
(aumento da memória e sua integração)
L-acetil-carnitina Hiperatividade
Carbonato de lítio Problemas comportamentais, agressividade.
De acordo com Pallarés e colaboradores (2004), quando uma medicação
está sendo administrada, é necessário estabelecer controles analíticos específicos para
cada medicamento; e nesse caso, é fundamental que a família participe desse controle,
contribuindo com o registro das observações dos efeitos secundários.
O tratamento dos sintomas é a única forma de amenizar o quadro
evidenciado pelo comportamento e aspectos físicos da pessoa com SXF. É
fundamental que o atendimento aos portadores da síndrome seja iniciado tão logo os
sintomas tenham sido observados (Hagerman, 2001), obviamente, quanto mais precoce
se iniciar o tratamento, melhor será a chance de sucesso.
As pessoas portadoras da SXF conseguirão melhor integração social, a
partir de um tratamento adequado que envolverá o acompanhamento clínico de
diversas especialidades em áreas, como: pediatria, neurologia ou psiquiatria,
123
psicoterapia, psicopedagogia, fonoaudiologia, fisioterapia, entre outras. Os
atendimentos sob atuação desses profissionais poderão minimizar, ou mesmo reduzir,
os efeitos indesejáveis da doença, e conseqüentemente, melhorar as condições de vida
dos portadores. A finalidade desses atendimentos é chegar a bons resultados em
linguagem, cuidados pessoais, atividades de vida diária, habilidades sociais,
desempenho acadêmico, trabalho e lazer (Carvalho, 2003) (Tabela VII).
Tabela VII. Principais objetivos no atendimento da pessoa com SXF
Descrição
Melhorar a capacidade de adaptação às mudanças na rotina e no
ambiente
Diminuir os comportamentos inadequados
Normalizar a sensibilidade
Melhorar a habilidade motora
Desenvolver a linguagem
Adequar a interação social
Melhorar o planejamento e a execução de tarefas
Facilitar o desenvolvimento de suas pontecialidades
Minimizar os efeitos que a dificuldade na integração sensorial ocasiona
ao comportamento e aprendizagem
É importante buscar um tratamento que possa garantir harmonia e
funcionalidade ao desenvolvimento da criança (Carvalho, 2003), e também proporcionar
um desenvolvimento construtivo aos adultos portadores. Para isso, é fundamental não
só concentrar-se nas bases biológicas da doença, mas também, avaliar as influências
que o meio ambiente tem no desenvolvimento.
Apesar das dificuldades de conhecimento sobre a doença, de diagnóstico
clínico, de informações de um modo geral, os pais são os primeiros a identificar
problemas no desenvolvimento dos seus filhos, acompanhando com desconfiança o
atraso da criança e os problemas de socialização. Geralmente é no ingresso escolar
124
que os problemas se acentuam e a família passa a viver uma difícil trajetória, repleta de
frustrações e desolação. Entretanto, esse é o momento dos pais buscarem orientação
profissional para compartilharem as angústias, dirimirem as dúvidas sobre o que está
acontecendo com seu filho e, finalmente, iniciar o tratamento adequado.
A inclusão social não é uma regra, mas uma meta a ser atingida em casa,
na escola e na sociedade. A escolha da escola e a definição da classe que a criança
freqüentará em geral são momentos difíceis para a família, contudo, a escola ideal é
aquela em que a criança seja bem-vinda. As pessoas com a síndrome do X-frágil
precisam de ambientes estruturados, conduzidos por pessoas sensatas e flexíveis.
(Carvalho, 2003).
Considerando todas essas elucidações referentes aos aspectos gerais da
doença, indiscutivelmente, podemos afirmar que a Síndrome do X-Frágil representa um
problema grave de saúde pública e que merece atenção especial. Infelizmente, é
desolador constatar que a população encontra-se completamente sem qualquer
esclarecimento, e totalmente distante de aproveitar dos benefícios oriundos da oferta do
diagnóstico da Síndrome do X Frágil porque o serviço não é oferecido pelo SUS. Vale
dizer, que uma situação como esta, requer nitidamente uma política de saúde pública
voltada para o problema, e isso é que será discutido.
125
CAPÍTULO IV
A SAÚDE PÚBLICA
O SUS (Sistema único de Saúde) é uma conquista nascida das lutas pela
democracia no país que em 1988 ganham estatuto constitucional. A partir das
expressões do Movimento da Reforma Sanitária no campo da saúde, foram formulados
os princípios de universalidade, eqüidade e integralidade da saúde na Constituição de
1988 como direito de qualquer cidadão e como dever do Estado (Benevides, 2005).
O movimento de luta pela melhoria da saúde no Brasil, nasceu
fundamentalmente nas universidades brasileiras no início dos anos 70, tendo sido
denominado mais tarde, como movimento sanitário. O movimento lutou visando
conquistar espaços, pelas críticas ao sistema de saúde nacional e ao modelo político-
econômico brasileiro (Bertone, 2002).
O movimento sanitário foi levado adiante por diversos profissionais da
saúde, além de trabalhadores de sindicato, donas de casas, entre outros profissionais,
orientados pela idéia de que todos teriam direto à saúde, e que caberia ao governo, o
dever de cumprir este direito. E foi, pelo processo de lutas políticas, participação e
esforços desenvolvidos por centenas de pessoas, que o SUS foi criado pela
Constituição Federal de 1988, regulamentado e amparado pelas leis: Lei nº 8.080/90
(Lei Orgânica da Saúde), de 19 de setembro de 1990 e a Lei nº 8.142, de 29 de
dezembro de 1990.
De acordo com os documentos oficiais, o SUS está definido na Lei nº
8.080 como "o conjunto de ações e serviços de saúde, prestados por órgãos e
126
instituições públicas federais, estaduais e municipais, da Administração direta e indireta
e das fundações mantidas pelo Poder Público, incluídas as instituições públicas
federais, estaduais e municipais de controle de qualidade, pesquisa e produção de
insumos, medicamentos, inclusive de sangue e hemoderivados, e de equipamentos
para saúde". Na Lei 8.142, Artigo 1º, dispõe-se a participação da comunidade na gestão
do SUS, onde este "contará, em cada esfera de governo, sem prejuízo das funções do
Poder Legislativo, com as seguintes instâncias colegiadas: a Conferência de Saúde e o
Conselho de Saúde".
O SUS é o modelo público de saúde no país, tendo sua direção exercida
oficialmente pelo Ministério da Saúde, que garante gratuitamente a assistência a toda
população. Hospitais, laboratórios, hemocentros, postos de saúde, centros de saúde,
fundações e institutos fazem parte do SUS. Os cidadãos têm direitos a todos os
serviços que incluem, internações, exames, consultas, tratamentos, etc. Os serviços
são financiados pelo governo federal, por recursos arrecadados da população, pelo
pagamento de impostos e contribuições sociais.
O SUS constitui-se de uma política pública, cujo princípio fundamental é a
consagração da saúde como direito universal (Elias, 2004), entretanto, conhecemos a
realidade do seu funcionamento, revelado na falta de vários tipos de serviços de saúde.
Não há como evitar a constatação da precariedade do papel atual reservado à esfera
da Saúde Pública no contexto dos seus agentes institucionais e de suas respectivas
atuações com o propósito de propiciar melhores condições de saúde às populações.
Seja no que se refere ao terreno dos Modelos de Prestação de Serviços de Saúde, seja
em nível da Pesquisa/Ensino em Saúde Coletiva (Castiel, 1994).
127
Ainda que não se constitua do objetivo qual do presente estudo descrever,
em detalhes, a precariedade dos serviços oferecidos pelo SUS, é imprescindível
mencionar que a população não recebe um atendimento adequado, e, portanto, está
posto em dúvida, o real exercício de suas atividades quanto à sua função de promover
saúde. O SUS foi criado para oferecer um atendimento satisfatório à população,
devendo primar pela realização de ações assistenciais e preventivas, e para tanto,
deveria contar com instalações adequadas e um número suficiente de profissionais.
Infelizmente, não é o que reconhecemos como oferta de serviços, o que nos leva a
considerar, que esta Instituição de saúde está fragilizada, e longe de cumprir com o seu
compromisso social.
Políticas públicas devem ser efetivadas para implementar ações de saúde
que produzam eficiência no atendimento e garantam o acesso da população. Contudo,
a efetivação da saúde, em conformidade com os ditames constitucionais, exige
providências de várias ordens, a começar pela reforma do Estado para torná-lo capaz
de realizar a saúde como direito universal (Elias, 2004).
Conforme a Lei prescrita no Artigo 196 da Constituição Federal de 1988:
"... a saúde é um direito de todos e um dever do Estado, garantido mediante políticas
sociais e econômicas que visem à redução do risco de doença e de outros agravos e ao
acesso universal e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção e
recuperação".
Obviamente, que a proteção especial conferida a esse direito fundamental
pela Constituição Federal, se traduz na consideração de que a saúde é essencialmente
128
relevante, e que a prestação dos serviços fundamenta-se na sobrevivência e na
dignidade humanas. Sendo assim, a saúde está acima de qualquer outra necessidade
e, portanto, deve ser definitivamente colocada como prioridade, pois a vida só é digna,
quando se goza de saúde.
O direito à saúde qualifica-se como direito fundamental de todas as
pessoas e, para tanto, indissociável do direito à vida. Esse direito, se materializa por
ações concretas que deveriam ser implementadas pelo Governo Federal, pelo
Ministério da Saúde, entretanto, há de se considerar a onda de ineficiência do sistema,
fazendo com que a população viva sem dignidade. A saúde é um dever do Estado
porque é financiada pelos impostos que são pagos pela população. Desta forma, para
que o Estado cumpra com essa realidade é preciso que crie as condições de
atendimento, baseados nos princípios de universalidade e integralidade, isto é,
atingindo a todos os que precisem do atendimento, e garantindo tudo o que todos
precisem (integralidade).
Um dos discursos do Governo de justificativa (ou contrariedade?) à oferta
de muitos serviços, se estabelece nos argumentos da disponibilidade orçamentária e o
da reserva do possível (art. 167, II, da CF/88), entretanto, mesmo diante de qualquer
eventual conflito de princípios constitucionais, o que deve prevalecer sobre quaisquer
outros é do direito à vida (art. 5º, caput, da CF/88) e o da dignidade da pessoa humana
(art. 1º, III, da CF/88).
O governo enfatiza que promove saúde com o SUS, porém, é público e
notório, que as políticas de saúde não são formuladas de acordo com a necessidade
dos usuários. Ao analisarmos o sistema político de saúde no país, é notada a
insuficiência da resposta governamental à problemática dos defeitos congênitos.
129
Embora os dados nacionais estejam facilmente disponíveis nas bases de dados da
saúde, é possível que os mesmos ainda não tenham vindo à tona devido à não
sensibilização do corpo técnico do Ministério da Saúde (Horovitz et al., 2006).
Segundo a OMS (2004), cerca de 5% das gestações no Brasil evoluem
para o nascimento de bebês com algum tipo de problema genético. O impacto dos
defeitos congênitos no Brasil vem aumentando progressivamente, tendo passado da
quinta para a segunda causa dos óbitos em menores de um ano entre 1980 e 2000,
apontando para a necessidade de estratégias específicas na política de saúde. A
mortalidade infantil é um importante indicador de saúde de um país ou comunidade, por
estar associado a fatores como saúde materna, qualidade e acesso a serviços de
saúde, condições sócio-econômicas e práticas de saúde pública (Horovitz et al., 2005).
É fundamental que os profissionais da saúde deixem a condição de
espectadores e busquem de fato estratégias políticas, uma vez, que esse aumento
progressivo de mortalidade, demonstra que as doenças congênitas não são “raras” e,
definitivamente, precisam ser controladas. Por outro lado, a saúde pública encontra-se
definitivamente comprometida com a dimensão dos conhecimentos atingidos pelos
avanços da genética, tanto na detecção de doenças, como nas formas de tratamento já
elucidadas, uma vez que todas as doenças possuem um componente genético, seja ele
hereditário ou resultante da resposta do corpo a estímulos ambientais como vírus ou
toxinas.
Quando se pensa em termos populacionais e se procura descrever e
interpretar ocorrências às mais diversas patologias, ou a agentes infecciosos,
recorremos “às linhas mestras da epidemiologia”. A epidemiologia genética é entendida
como a ciência que trata com a etiologia, distribuição e controle de doenças em grupos
130
de familiares ou com as causas genéticas das doenças nas populações, admitindo o
conceito de "genético" em sentido amplo, que inclui tanto as heranças biológicas como
culturais (Gonçalves, 1990).
Os dados familiais são o melhor arsenal para os estudos nesta área.
Estudos de caso-controle de indivíduos não-relacionados, especialmente para análises
de dados com marcadores de DNA, poderão fornecer robustas evidências para estudos
de ligação. A amostragem de famílias de procedências étnicas diferentes é também de
grande importância para desvendar mecanismos causais e também na identificação de
fatores modificadores tanto genéticos como ambientais (Feitosa, 2002).
Na epidemiologia, investida no papel de instrumento racionalizador das
ações em Saúde Pública, voltada para as relações entre as medidas de ocorrência de
exposição a supostos determinantes e correspondentes agravos à saúde, a
previsibilidade é fundamental. Todavia, as operações do seu dispositivo metodológico
não buscam estabelecer mecanismos biológicos. Na verdade, procuram basear-se
neles a “plausibilidade biológica” como um dos critérios para sustentar afirmações da
existência de nexos causais nas associações estatísticas entre exposições e agravos
encontrados nos estudos epidemiológicos. Apesar da importância do avanço das
técnicas da biologia molecular na apreensão dos elementos genéticos e epigenéticos
na etiopatogenia de muitas enfermidades e distúrbios, programas de pesquisas,
baseados no paradigma epidemiológico dos fatores de risco, dão indícios de fragilidade
(Castiel, 1994).
Os epidemiologistas têm como desafio o desenvolvimento de teorias
causais sofisticadas que considerem os sistemas complexos nos quais o processo
saúde/doença está imerso, e isto, certamente, necessitará ainda de muitos estudos e
131
avanços laboratoriais. Entretanto, diversas pesquisas já concluídas, possibilitam o
reconhecimento do componente genético de muitas doenças, por diagnósticos
conclusivos, e devem, portanto, ter a aplicação prática em favor da saúde da
população. Afinal, para quê desenvolver pesquisas se os resultados não podem ser
aplicados como benefício direto e imediato à população?
Em todo país, diariamente, são produzidas dezenas de publicações, entre
elas, artigos, resenhas, monografias, dissertações, etc., que abordam a importância da
necessidade de serviços de genética em centros médico-hospitalares. Entretanto, são
relegadas a um plano inferior na lista de prioridades. Assim, embora os estudos
genéticos se desenvolveram gradativamente nos últimos anos com a contribuição dos
avanços tecnológicos, a pouca ação em saúde pública no campo da genética ainda é
observada (Diniz, 2005).
As ações de saúde na área de genética não diferem conceitualmente do
resto das ações de saúde e compreendem diversos aspectos que vão desde o
diagnóstico e a prevenção, até o tratamento das enfermidades e dos defeitos
congênitos. É, no entanto, indispensável que esses programas não sejam concebidos
isoladamente, mas sim estreitamente integrados aos demais programas de saúde
(Horovitz et al., 2005).
A presença de um serviço de genética em centros médico-hospitalares,
minimiza as manifestações clínicas dos portadores de distúrbios genéticos, melhora
significativamente a qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares, disponibiliza
informações sobre o risco de recorrência, além também de evitar que ocorram erros de
encaminhamento e desperdícios. A genética pode abreviar o período gasto na
formulação de diagnósticos, reduzir o tempo médio de internação, antecipar a escolha
132
de tratamentos adequados, impedir ou minimizar possíveis seqüelas e, desta forma,
reduzir os custos. Obviamente, poderá beneficiar toda a coletividade e agilizar o
sistema de saúde como um todo (Albano, 1999).
As grandes conquistas da genética incluem diversos diagnósticos de
síndromes, de cânceres de colo retal, rins, pâncreas, pulmões, mama, pescoço, boca,
além do aconselhamento genético, e da engenharia genética. Conforme Braga e
colaboradores (2004), a pouca ação de saúde pública no campo da genética suscita
alguns questionamentos a respeito dos caminhos percorridos desde a produção do
conhecimento científico adquirido, até a elaboração e a execução das políticas públicas
voltadas para sua aplicação.
De acordo com Krauss-Silva (2004), “Será que as tecnologias têm sido
usadas de forma racional, no sentido de tornar o sistema de saúde mais eficiente para o
objetivo de proteger e recuperar a saúde da população?”.
Diante da constatação do quadro caótico em que o Sistema de Saúde
Pública funciona, ofertando precariamente os serviços médicos básicos, apresentar
discursos sobre a necessidade da oferta de serviços de genética, pode até parecer fruto
de um imaginário difuso de pesquisadores que desconhecem os reais problemas
enfrentados no panorama da saúde. Sem dúvida alguma, os geneticistas reconhecem
que a implantação dos serviços em genética no SUS apresenta muitas dificuldades,
entre elas, um investimento de alto custo. Entretanto, há de se colocar em evidência,
que o papel do gestor é o de promover um estudo sistemático dos problemas, com o
objetivo de propor soluções e definir prioridades; e o do geneticista é o de cobrar
atitudes, baseado nos conhecimentos adquiridos ao longo de muitos anos de
133
pesquisas, e na necessidade de aplicação desses conhecimentos em benefício da
população.
Uma vez que os recursos são escassos, legislador, executor e gestor de
saúde, devem reforçar a atenção no momento da definição de prioridades. Os recursos
devem ser administrados com competência, sem perdas e sem desvios. Se
mantivermos deficiências na administração dos recursos, continuaremos mergulhados
na inexistência de qualquer garantia do cumprimento do direito à saúde.
Um aspecto que não deve ser deixado de lado na reflexão sanitária é
justamente, o que diz respeito à definição das prioridades nos investimentos do Estado,
incluindo o estudo da destinação, alocação, distribuição e controle dos recursos
financeiros dirigidos ao setor (Garrafa et al., 1997).
Diante dos impedimentos e da escassez de recursos é necessário que os
responsáveis estabeleçam uma mudança de mentalidade, envolvendo pré-disposição
para reflexão e análise, compreensão de compromisso social, ponderação e
competência para administrar. Obviamente, tudo isso requer o engendramento de
idéias fundamentadas à consciência do que é necessário para uma vida digna, e,
sobretudo do que é direito social.
A despeito da ineficiência e da fragmentariedade do SUS, este sistema,
deveria cumprir um papel importante na prevenção de doenças e incapacidades, bem
como na minimização de suas conseqüências, e do sofrimento delas decorrentes.
Entretanto, nem sempre as políticas de saúde de um país atendem aos objetivos a que
se destinam, sendo imprescindível, o posicionamento dos diferentes segmentos da
população, diante das ações governamentais, para que o governo possa melhor
conhecer e, apreciar uma determinada situação fática, bem como seus efeitos,
134
obtendo-se com isso, o subsídio necessário para que suas proposições sejam mais
adequadas e atendam às necessidades populacionais (Albano, 1999).
As ações de saúde devem atender às necessidades da população,
abreviando o sofrimento dos pacientes, e conseqüentemente, beneficiando toda
coletividade. Obrigatoriamente, as políticas públicas devem estar voltadas para o bem
social. É necessário uma efetiva avaliação do tipo de atendimento médico que está ao
alcance da maioria dos cidadãos e qual o tipo de problema de saúde os aflige (Llerena,
2004).
Segundo Horovitz e colaboradores (2005), as enfermidades genéticas e
os defeitos congênitos incidem significativamente na saúde da população e para a
efetivação de um sistema de atenção voltado a essas enfermidades, deverá ser
formulada política específica, de âmbito nacional, com a participação ativa do Ministério
da Saúde. Segundo a SBGM – Sociedade Brasileira de Genética Médica, no início de
2004, um grupo de trabalho composto dos seguintes participantes: Victor Ferraz (SBGC
/ FMRP-USP); Jaime Brum (Rede Sarah / DF); Angelina Acosta (UFBA / Fiocruz);
Cleide Borovik (SBG/ Einstein); Fernando Vargas (Inca); João Guerreiro (UFPA);
Roberto Giugliani (UFRGS); Luanne Lima (CNPq); Alexandre Oliveira (CNPq); Helena
Pimentel (SAS / MS); Isabel Cristina Santos (Decit/SCTIE/MS); Ana Paula Reche
(Decit/SCTIE/MS); Maria Cláudia Brauner (Decit/SCTIE/MS), iniciou discussões
referentes à elaboração e implantação de uma política de inclusão da genética clínica
no SUS. O resultado das discussões culminou na elaboração de um documento oficial
(versão preliminar), intitulado: Política Nacional de Atenção Integral em Genética
Clínica, o qual foi apresentado ao Ministério da Saúde para análise.
135
Esse documento apresenta uma proposta tendo como objetivo principal
estruturar e fortalecer a Atenção em Genética Clínica no SUS, na perspectiva da
promoção, prevenção e recuperação da saúde, com ênfase no cuidado continuado,
humanizado e integral em saúde, visando à ampliação do acesso e a promoção da
racionalização das ações de saúde, contribuindo, assim, para o aumento da
resolutividade do sistema com segurança, qualidade, eficácia e eficiência.
Resumidamente, o documento consta dos seguintes tópicos: 1)
Antecedentes, no qual é apresentado um breve relato da realidade das anomalias
congênitas no Brasil, representando a segunda causa de mortalidade infantil; 2)
Proposta de implantação, no qual são apresentados: 2.1) objetivos da política,
constituindo-se como componentes a atenção básica e atenção especializada; 2.2)
planejamento e distribuição dos serviços, no qual as Secretarias Estaduais da Saúde
deverão estabelecer planejamentos regionais; 2.3) estruturas assistenciais, referentes à
oferta de serviços de aconselhamento genético e de apoio a diagnósticos laboratoriais;
2.4) parâmetro de ofertas de serviços dos Serviços e Centros de Referência, no qual
são definidos os parâmetros para as ações diagnósticas e terapêuticas; e 2.5)
parâmetros de distribuição demográfica para as unidades de assistências e os centros
de referência em genética clínica, no qual são apresentadas as estimativas
populacionais e os parâmetros para a distribuição dos serviços.
Em resposta a essa Política Nacional de Atenção Integral em Genética
Clínica, o CONASS, Conselho Nacional de Secretários de Saúde, emitiu uma Nota
Técnica, datada de 05/2007, apresentando uma análise desfavorável, destacando-se:
1) a concentração da especialidade genética na região Sudeste do país; 2) a falta de
clareza na redação da proposta; 3) a falta de recursos para a oferta dos serviços; 3) a
136
falta de profissionais especialistas no país (somente 156 médicos geneticistas, sendo
128 na região Sul e Sudeste); 4) aumento da demanda se os serviços forem
implantados; 5) a necessidade de vinculação do atual programa de triagem neonatal à
proposta apresentada; e 6) falta de regulamentação para fornecimento de suplementos
alimentares nos tratamentos dos diagnósticos de Erros Inatos do Metabolismo. O
documento é concluído com as seguintes sugestões de encaminhamento: reformulação
do texto do documento, melhorando a redação e incluindo à proposta os demais
programas e ações já implantados (saúde da mulher, planejamento familiar, saúde da
criança, saúde mental, entre outros); avaliação e previsão de novos recursos;
apresentação de formas de organização da assistência para os estados e regiões que
não dispõem de geneticistas; incorporação à proposta da avaliação do programa de
triagem neonatal; e formas de implantação da política de regulamentação do
fornecimento de suplementos alimentares.
Atualmente, o grupo continua com os trabalhos de alteração e
reformulação da proposta da implantação política, somados à avaliação e incorporação
de sugestões advindas de participantes/sócios, pela nova ferramenta recém
implantada no site da SBGM (http://www.sbgclin.org.br), denominada Lista de
Discussões. A participação é de acesso exclusivo aos sócios da SBGM e é fundamental
para a formulação das alterações do novo documento.
É inacreditável, como notamos uma pré-disposição à incapacidade ou à
intolerância reflexiva por parte dos gestores de saúde, ao estabelecerem alto nível de
complexidade quando tratam da avaliação da disponibilidade dos serviços em genética
na rede pública. Nota-se uma deliberada resistência por parte dos gestores ao tratarem
o conjunto de propostas apresentadas, como um “pacote desfavorável”. Não parece
137
existir uma responsabilidade de compromisso administrativo que motive uma
ponderação para analisar os itens de forma isolada. Não podemos negar que os
problemas enfrentados na saúde pública sejam bastante complexos, porém o abandono
psicológico-administrativo não parece ser a melhor saída.
Contudo, mesmo diante dessa deliberada resistência, não podemos
deixar de emitir um grito pela dignidade das pessoas doentes. Trata-se de resgatar-lhes
o direito a uma melhor qualidade de vida, assegurar-lhes condições básicas de
tratamento. Em outras palavras, fazer com que os gestores compreendam que o
sofrimento dos doentes é intolerável e que relembrem que o SUS foi criado com a
obrigação de prestar atendimento médico em qualquer especialidade.
Na prática, é essa consciência de obrigação que deveria prevalecer na
administração da saúde, entretanto, não é exatamente isso que constatamos, uma vez
que os gestores problematizam a questão da oferta dos serviços de genética a um nível
insolúvel, objetivando talvez, arremessar os geneticistas a um total desânimo e,
conseqüentemente, à desistência de levarem suas propostas a frente.
Obviamente, a desistência da tentativa de aplicação dos conhecimentos
adquiridos, jamais poderia acontecer por parte dos geneticistas, primeiro porque seria
uma resposta de igual ineficiência profissional como a dos gestores, segundo porque os
longos anos de pesquisas financiadas escoariam para o ralo, e, principalmente, porque
a população sofreria as trágicas conseqüências desse “fogo-cruzado” de descaso.
Uma questão importante a ser colocada é se a função dos gestores está
em ajudar a propor soluções, e garantir o direito à Constituição, ou pretender
impedimentos?
138
Há de se reconhecer novamente que a declarada falta de recursos,
impõe-se como o principal entrave para o desenvolvimento de políticas públicas
adequadas, entretanto, muitas vezes, paradoxalmente, caracteriza-se de forma positiva,
quando usada como um escudo para os descompromissados gestores justificarem a
permanência do caos, negarem as propostas de inovação e impedirem projetos de
reestruturação.
Se tomarmos como exemplo a Nota Técnica, emitida pelo CONASS, em
resposta à Política Nacional de Atenção Integral em Genética Clínica, fica evidente o
despreparo, aliado ao descompromisso social e à falta de boa vontade por parte dos
gestores, pois, o documento destaca quase que em sua totalidade, somente
apontamentos impeditivos, baseados na falta de recursos, na falta de profissionais, na
falta de regulamentações e em todas e quaisquer outras faltas existentes.
Podemos afirmar que nos encontramos terrivelmente abatidos por uma
indignação, frente a um sistema, intrinsecamente enfermo, que detém por direito de
poder (?), discursos meramente teóricos, cheio de delongas, caminhando em direção
contrária ao doente que o procura na tentativa de que seja amenizado de alguma forma
o seu sofrimento. Obviamente, o SUS acaba por se tornar alvo de críticas, devido ao
desconforto, e ao desagrado que provoca, quando alguém necessita de seus serviços.
Conforme descrevemos no capítulo anterior, a Síndrome do X Frágil é
uma doença que representa um problema de saúde pública grave, e que merece
atenção especial. Não há dados estatísticos da prevalência da doença no Brasil,
entretanto, nos Estados Unidos, entre 2004 e 2005, The National Fragile X Foundation
(organização americana fundada em 1984 e que se constitui como a Associação líder a
nível mundial no apoio e combate a SXF) financiou uma análise detalhada de todos os
139
estudos frágeis sabidos da prevalência da SXF, a ser realizada por um notável
estatístico, Doutor Laurel Beckett em Davis UC, Califórnia. Um sumário dessa análise
foi publicado no jornal trimestral da fundação em setembro 2005, onde foram
caracterizados os aspectos gerais da doença (Beckett et al., 2005) de modo a se fazer
reconhecer que se trata de uma doença grave e que precisa de tratamento. Em termos
de saúde pública, a doença implica em alto custo econômico e social, e tão importante
quanto a magnitude do gasto, é a forma de organização do sistema de saúde e suas
condições de acesso (Zucchi et al., 2000).
Em relação ao diagnóstico molecular da SXF é importante afirmar que se
trata de uma questão de total interesse público, pois, como foi afirmado, a doença é um
distúrbio hereditário que causa retardo mental e com a prevalência com alto risco de
repetição na irmandade, portanto, é bastante evidente que as gerações futuras poderão
estar comprometidas. O diagnóstico definitivo é importante para as gerações atuais e
as futuras, pois é sempre possível tomar medidas preventivas quando se pode prever o
aparecimento da doença, e conseqüentemente, oferecer melhora na qualidade de vida
dos portadores e dos familiares.
Informações e aconselhamento genético podem prevenir o nascimento de
crianças afetadas por doenças graves e indicar mudanças nos hábitos de vida, dietas
adequadas e exames mais freqüentes. O diagnóstico molecular para SXF, quando
acompanhado de um aconselhamento genético, contribui significativamente para a
reflexão de um casal ao planejar filhos, preparando-o, para compreender as causas que
podem levar seus filhos a nascerem propensos à deficiência mental e com os
comprometimentos físico e comportamental. A oferta desse serviço, portanto, ajudaria a
família a compreender e superar o impacto do nascimento de uma criança com
140
problemas de cognição que certamente poderão comprometer sua comunicação com o
mundo.
No capítulo anterior, destacamos que a SXF tem tratamento prescrito, por
diversas intervenções terapêuticas, com respostas bastante eficientes, e que,
comprovadamente, atenuam os sinais clínicos, favorecendo o desenvolvimento de
modo integral das pessoas afetadas, amenizando o sofrimento destas, e de seus
familiares. A qualidade de vida de uma criança afetada gravemente pela SXF não
consiste apenas em sobrevivência, mas muito pelo contrário.
Podemos ressaltar também, que o diagnóstico definitivo da SXF, permite
que famílias evitem desperdícios decorrentes da realização inadequada de exames
inespecíficos. Tais benefícios justificam o investimento necessário para que esse tipo
de serviço seja oferecido pelo SUS, resultando num saldo final extremamente positivo.
A maioria da população não tem acesso aos serviços preventivos e
assistenciais básicos, e somente uma minoria dispõe de recursos para diagnósticos e
tratamentos em serviços privados (Albano, 1999). O diagnóstico da SXF é oferecido
pelos laboratórios privados em diversos estados do país, sendo amplamente divulgado
como um diagnóstico conclusivo, e de grande importância para as pessoas que
apresentam um quadro sugestivo da doença. Posto isto, é indiscutível que o
diagnóstico é essencial para toda a população, e não somente para uma minoria que
dispõe dos recursos para pagar o exame.
Destacamos abaixo, alguns laboratórios privados que oferecem o
diagnóstico, a um custo superior em relação ao valor de um salário mínimo (Tabela I).
141
Tabela I. Preços de diagnósticos moleculares da SXF oferecidos por alguns laboratórios privados
LABORATÓRIOS PRIVADOS
Técnica PCR
Técnica PCR
Técnica SB
(Southern Blotting)
Técnica SB
(Southern Blotting)
PRÓ-LAB
São Paulo - SP
(011) 3685-4003
Contato
Sra. Ana Paula
R$ 495,00
R$ 495,00
---
---
Laboratório GENE
Belo Horizonte - MG
(031) 3284-8000
Contato
Sra. Kelly
R$ 490,00
---
---
R$ 1.450,00
HERMES PARDINI
Belo Horizonte - MG
(011) 3228-6200
Contato
Sra. Daniela
R$ 610,00
R$ 610,00
---
---
GENETIKA
Curitiba - PR
(011) 3228-6200
Contato
Sra. Juliana
R$ 1.740,00
R$ 1.740,00
---
---
Obviamente, que o alto custo praticado pelos laboratórios privados, está
fora da realidade da maioria das pessoas que necessitam do diagnóstico e a
população, portanto, permanece condenada a enfrentar o sofrimento da doença sem
qualquer tipo de tratamento e sem qualquer apoio por parte do Governo.
É absolutamente revoltante, que a rede pública não ofereça o serviço,
mesmo o exame sendo considerado imprescindível para fins da correta avaliação da
constatação da doença e para se decidir sobre a possibilidade de tratamentos que
podem melhorar a qualidade de vida dos doentes. Os gestores da saúde devem
empreender investigações sistemáticas e rigorosas acerca da necessidade da
implementação do diagnóstico na rede pública, e finalmente, apresentar uma ação
efetiva como benefício à sociedade, pois já está bastante evidente que o sofrimento das
142
pessoas com a SXF precisa ser atenuado, e que o governo, por direito dos cidadãos,
deve garantir-lhes o atendimento.
Vale relembrar, que os sintomas da SXF foram revelados em 1943, as
bases genéticas elucidadas em 1960, a identificação do sítio frágil em 1969, a
publicação na imprensa médica em 1970, em 1980 os especialistas se ocupavam das
novas elucidações, e em 1991 a mutação responsável pela síndrome foi descoberta.
Essa breve cronologia revela que pesquisadores estão dedicados a
minimizar os sintomas da SXF há pelo menos 40 anos e que, ao longo desse longo
período, se ocuparam em elucidar as bases genéticas da SXF, a buscar recursos para
desenvolver suas pesquisas, e a ocupar horas de sono, imbuídos na crença de que os
resultados seriam oferecidos à população como um grande benefício.
Os pesquisadores não querem somente ter seus trabalhos publicados em
revistas “Qualis A”, mas sim, a aplicabilidade dos resultados decorrentes dos estudos
realizados. Infelizmente, existem inúmeros trabalhos de excelente qualidade
empoeirados nas bibliotecas, e o resultado desses trabalhos não deveria estar
separado da vida da sociedade, mas sim, resolvendo seus problemas. Cabe
novamente, realçarmos o despreparo técnico dos gestores da saúde, bem como as
disputas de poder que quebram a continuidade da aprovação e aplicação dos projetos.
A despeito dessa condição paralisante com que o Governo administra a
saúde pública, devastando o entusiasmo dos pesquisadores em ver a aplicabilidade
dos seus conhecimentos; os avanços continuam, e se consagram na genética clássica,
na oncogenética, na neuropsiquiatria genética, em tratamentos com enzimas
modificadas para erros inatos do metabolismo, tratamentos de leucemias, envolvimento
de genes com cânceres e risco familiar, entre vários outros.
143
Nos dias de hoje, é absolutamente possível diagnosticar com precisão um
grande número de doenças, e também indivíduos assintomáticos, a partir de uma
simples coleta de sangue, isto é, sem exames invasivos ou internações, pois diversas
ferramentas moleculares foram desenvolvidas sobre os mecanismos moleculares
envolvidos com desencadeamento das doenças.
Sabemos que o progresso científico-tecnológico representa um enorme
impacto positivo sobre o bem estar social. Sendo assim, a administração da saúde deve
se pautar na racionalização de medidas de ordem prática que visem o devido
aproveitamento dessas oportunidades tecnológicas.
De acordo com Braga e colaboradores (2004), se num determinado
contexto faltavam o conhecimento científico e o desenvolvimento tecnológico, a seguir,
quando esses avanços estão disponibilizados, outros requerimentos, agora do campo
das políticas públicas, irão se impor, atuando como fatores determinantes da
persistência do atraso na aplicação prática dos conhecimentos adquiridos.
Certamente, mais pesquisas serão desenvolvidas e novas ferramentas
moleculares estarão disponibilizadas num futuro próximo para diagnóstico e tratamento
de várias outras patologias de origem genética. Portanto, é fundamental procurar
mecanismos de interligação entre universidades, centros de pesquisa, indústrias e
Estado para fornecer à sociedade, condições melhores de serviços de saúde.
É bastante evidente, que conhecimento e tecnologia para o diagnóstico e
o tratamento da SXF já se encontram disponibilizados, pois é de ampla divulgação que
os diagnósticos são oferecidos pela rede de saúde privada, e trazem enormes
benefícios à vida prática das pessoas que podem pagar pelos serviços.
144
Já elucidamos que devido ao fator genético envolvido na SXF, há
freqüentemente um risco aumentado de que a condição se repita nos filhos de pais
portadores, portanto, a população em fase reprodutiva necessita reconhecer medidas
preventivas e a saúde pública tem a responsabilidade de prestar serviços que
viabilizem essa prevenção.
A saúde pública marcha em direção contrária à triste realidade vivida
pelas pessoas doentes, pois se encontra, mergulhada em afirmações platônicas
(mundo das idéias), esperando de forma incondicional os recursos serem suficientes
para viabilizarem os serviços que são essenciais para a população.
Sabemos que os recursos nunca serão suficientes para resolver todos os
problemas, e é um erro primário dos gestores da saúde esperarem os cofres cheios de
dinheiro, para promoverem o milagre da distribuição.
A grande responsabilidade dos profissionais que administram a saúde
consiste em pensarem soluções que possibilitem o maior número de serviços possíveis,
dando prioridade àqueles em que o conhecimento esteja elucidado, e as ferramentas já
disponibilizadas, pois diversos trabalhos científicos de excelente qualidade foram
realizados, e os pesquisadores aguardam a população se utilizar desses novos
benefícios.
Não é possível que a saúde pública se mantenha negligente ao dificultar
a aplicabilidade dos conhecimentos e das tecnologias em benefício da população,
desconsiderando o custo elevado de financiamentos envolvidos nas pesquisas e
desmerecendo o árduo trabalho de muitos anos dos pesquisadores.
Afinal, para quê desenvolver tantas pesquisas se os resultados do
conhecimento adquirido não podem ser aplicados? Para quê desenvolver tanta
145
tecnologia confiável se não é repassada à população? Para que desenvolver testes
genéticos para diagnósticos se o SUS não cobre os custos dos serviços à população
pobre?
A comunidade científica e a sociedade já reconhecem claramente que as
pessoas portadoras de doenças genéticas precisam de cuidados especiais e que a
saúde pública trata com descaso as necessidades dessas pessoas. Diante as essas
necessidades não atendidas, Fundações são criadas por familiares de pessoas doentes
com o objetivo social de divulgarem a temática à sociedade, aumentarem o
conhecimento, e estimularem a investigação sobre a síndrome.
As Fundações, geralmente são entidades filantrópicas, sem fins lucrativos,
que promovem eventos, intercâmbios de informações, além de oferecerem apoio e
orientações aos familiares, através de projetos desenvolvidos por equipes de
profissionais de todas as áreas, que atendem os pacientes, de modo a melhorarem a
qualidade de vida dos indivíduos doentes, conforme destacado abaixo na Tabela II.
146
Tabela II. Fundações e Associações de Apoio à Síndrome do X-Frágil no Brasil e no Exterior
Descrição
NO BRASIL
Porto Alegre - RS Fundação Brasileira da Síndrome do X-Frágil www.xfragil.com.br
São Paulo - SP Associação da Síndrome do X-Frágil do Brasil - SP www.xfragil.org
Florianópolis - SC Associação Catarinense da Síndrome do X-Frágil www.neurogene.floripa.br/xfragil
Rio de Janeiro Associação do X-Frágil do Rio de Janeiro www.xfragil-rj.com.br
NO EXTERIOR
Alemanha
Interssengemeinschaft Fragiles-X
www.frax.de
Bélgica
Association X-fragile Belgique www.x-fragile.be
Espanha Federação Espanhola da Síndrome do X frágil www.nova.es/xfragil
Estados Unidos The National Fragile X Foundation www.FragileX.org - www.NFXF.org
Estados Unidos FRAXA - Research Foundation
www.fraxa.org
Europa Association X-fragile Europe www.x-fragile.eu
Canadá
Fragile X Research Foundation of www.fragil-x.ca
França
Associação Nacional da Síndrome do X frágil
www.multimania.com/xfralegoeland
França Association des "X fragile (France) www.xfragile.org
Itália Associazione Italiana Síndrome X-Fragile www.xfragile.it
Portugal Associação Portuguesa da Síndrome do X-Frágil www.xfragil.org.pt
Reino Unido The Fragile X Society www.fragilex
As Fundações são as grandes salvadoras da população carente, pois
criam um espaço de solidariedade e cooperação mútua, beneficiando todos os que
vivem o problema da doença e que encontram na saúde pública as portas fechadas.
Porém, mesmo cuidando da saúde das pessoas afetadas com amor e
responsabilidade, assumindo tratamentos terapêuticos, e desenvolvendo projetos
sociais, não deixam de propor medidas legislativas que garantam os direitos das
pessoas portadoras da SXF.
É importante deixar bem claro que, teoricamente, tanto o diagnóstico
conclusivo da SXF, bem como o tratamento da doença, deveriam ser de total
responsabilidade do Governo.
147
A realidade é que essas Fundações executam, na prática, o serviço que
não é feito pelo Governo, e desta forma, colaboram significativamente na melhora das
pessoas portadoras e de seus familiares. Entretanto, o Governo não deixará de ser
cobrado pela população e pelos geneticistas que acreditam na importância da
efetivação do diagnóstico molecular no SUS.
Geneticistas competentes, preocupados com a saúde da população, não
se manterão no silêncio e na estagnação, pois mesmo padecendo da falta de recursos,
continuarão desenvolvendo pesquisas científicas com entusiasmo, acreditando que o
país necessita alcançar status em relação aos países do primeiro mundo, e aproveitar
dos benefícios alcançados com o desenvolvimento de novas tecnologias, uma vez que
estas, é que se revelam como solução dos problemas que afetam a população.
O SUS, regido pelo princípio de integralidade, tem como dever, realizar
todas as ações necessárias para a promoção, proteção e recuperação da saúde de
todos, entretanto, só poderá cumprir com esse compromisso, quando realmente
incorporar as tecnologias já existentes, promover campanhas de fatores de riscos
genéticos, orientar sobre formas de transmissão, disponibilizar exames e avaliações
genéticas, entre outros serviços.
Há muito que se fazer em genética na saúde pública em benefício da
população, e cabe ao Governo, dirimir os entraves burocráticos, incentivar s formação
de profissionais geneticistas, e criar as leis para controle do uso das tecnologias
disponíveis. Enfim, cumprir com o compromisso social de promover a saúde a todos.
148
Conclusão
O progresso científico nos fez acreditar que a vida das pessoas se
tornaria mais feliz e, principalmente, que a irrefreável trajetória em direção à morte seria
menos penosa. Afinal, as descobertas cientificas na área da saúde são a prova cabal
do avanço do conhecimento que provido de alta tecnologia, através de ferramentas
moleculares de diagnóstico, trouxe uma excelente qualidade de vida às muitas pessoas
portadoras de doenças genéticas e outras diversas doenças.
Entretanto, não há como não ser abatido por um desencantamento
quando se constata que milhares de pessoas doentes, ainda estão em condição de
total abandono pela saúde pública, que marcha em passos ”va-ga-ro-sos” em relação
ao conhecimento adquirido pelos competentes cientistas ao longo da história.
Não é necessário dar uma prova de existência daquilo que já é verdadeiro
e, portanto, uma vez constatada a possibilidade real de oferecer tratamento eficiente às
pessoas doentes, e consequentemente, promover melhoria ou recuperação para que
elas possam regressar à comunidade e retomarem suas vidas normais, só resta apelar
para consciência dos gestores em saúde, acusando-os de geradores de angústia, e
detentores de ingenuidade, na medida em que a saúde pública está em risco e sem
segurança, arremessando ao abismo o real exercício de suas atividades que é o de
promover Saúde.
A modernidade não deveria jamais se individualizar na forma de
sociedade burguesa, porque as pessoas doentes são apenas vítimas do destino
determinado por aqueles que nada fazem por elas.
“O fazer deve coincidir com o saber servir-se daquilo que se faz”
Platão
149
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Anexo I. Princípios Básicos de Metodologias de Análise do DNA
1. ELETROFORESE
A eletroforese é uma técnica laboratorial amplamente utilizada no meio
científico, fundamentada na separação de frações (ou fragmentos) de DNA, RNA,
proteínas ou enzimas que são submetidas a um campo elétrico dentro de um gel. Cada
um desses materiais orgânicos apresenta pesos moleculares diferentes. Devido à
presença do ácido fosfórico, o DNA tem carga negativa, e quando submetido a um
campo elétrico em pH neutro, as moléculas são atraídas para o pólo positivo [ânodo] e
repelidas do pólo negativo [cátodo] (Farah, 1997).
A técnica consiste na preparação de um gel que pode ser de agarose ou
poliacrilamida, dependendo da resolução de bandas desejada.
A etapa inicial é dissolver o pó de agarose em água fervente que é
colocado numa matriz (cuba eletrolítica), na qual se encontram os eletrodos (ânodo e
cátodo). Um pente é colocado no gel, ainda líquido, para que se formem pequenos
“buracos” (poços de amostra), onde serão aplicadas as amostras do material a ser
pesquisado. Inicia-se, então, o processo da “corrida” eletroforética. Os fragmentos de
DNA apresentarão um diferencial de tamanho, onde os fragmentos menores se
moverão através da matriz com maior facilidade, alcançando distâncias maiores em
relação à sua origem, quando comparados com os fragmentos grandes, pois estes
terão maior dificuldade para atravessar a resistência da matriz. Paralelamente a esse
DNA humano sob análise, serão colocados fragmentos de DNA de tamanhos
163
conhecidos, os ladders (marcadores de peso molecular), os quais servirão como ponto
de referência para análise.
Na etapa seguinte, o gel é mergulhado em uma solução corante de
brometo de etídio, onde o DNA poderá ser observado sob forma de faixa (bandas), e
fotografado sob luz UV. Cada banda será composta por um tamanho de moléculas de
DNA, conforme seu peso molecular.
164
2. SOUTHERN BLOTTING
Uma outra técnica é a do Southern Blotting em que serve para identificar
fragmentos específicos de DNA. Isto é, pode-se verificar se uma determinada
seqüência de DNA está ou não presente em uma amostra.
Segundo Naoum (2001) essa técnica foi descrita pelo pesquisador
britânico Edwin. M. Southern em 1975, surgindo daí o "Southern blotting".
A técnica consiste, primeiramente, em tratar o gel (onde foi feita à
eletroforese) com uma solução alcalina, para desnaturar a fita dupla do DNA,
separando-o em fita simples. Em seguida, uma membrana de nitrocelulose ou nylon é
posta sobre o gel, exercendo-se uma pressão, para que haja a transferência do DNA
para a membrana. Para o DNA se ligar permanentemente na membrana é necessário
aquecê-la, se for de nylon, deverá ser exposta à radiação ultravioleta. Os fragmentos
fixarão de uma forma estável à membrana, alinhados nas mesmas posições em que se
encontravam no gel. Depois, trata-se a membrana com uma sonda hibridizadora. O
DNA fixo na membrana poderá então ser analisado.
Se o que se pesquisa é uma determinada seqüência de DNA, então, se
usa uma seqüência que lhe seja complementar, no caso esta sonda marcada com uma
substância radioativa, de forma a que o conjunto da reação, sonda + DNA
complementar pesquisado, possa depois ser visualizado. A sonda irá parear com
qualquer seqüência de DNA complementar a ela. Se a seqüência procurada não estiver
presente na amostra, não haverá pareamento. A presença ou não da sonda na
membrana é revelada numa película de raio X.
165
Uma adaptação desta técnica para detectar seqüências específicas em
RNA é chamada de Northern blotting. Neste caso moléculas de mRNA são analisadas
em gel de eletroforese e a sonda é usualmente uma fita simples de DNA.
166
3. PCR (POLYMERASE CHAIN REACTION)
(REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE))
Segundo, o diagnóstico de doenças teve um grande avanço nos últimos
anos com a técnica de PCR [polymerase chain reaction ou reação em cadeia da
polimerase] (Goldenberg 2002).
A técnica da PCR revolucionou a tecnologia molecular em muitas
especialidades médicas. Seu uso laboratorial teve grande progresso devido à
simplicidade técnica e à rapidez em se obter os resultados. A técnica da PCR é um
processo rápido de replicação seletiva de um determinado trecho do DNA genômico "in
vitro" Nauom (2001).
A reação de PCR permite que uma dada seqüência de ácido nucléico
(geralmente, DNA ou então um RNA) seja amplificada milhares de vezes, mediante o
uso de reagentes adequados. Pequenas seqüências de DNA (oligonucleotídeos)
complementares ao DNA-alvo que se quer amplificar que uma vez hibridadas com a
seqüência alvo através da complementaridade do pareamento de bases do DNA são
copiadas milhares de vezes com a enzima DNA polimerase, extraída da bactéria termo-
resistente Thermus aquaticus. Após a execução de vários ciclos de amplificação a
elevadas temperaturas, o produto final obtido é a molécula-alvo amplificada milhares de
vezes, permitindo sua detecção e caracterização.
167
168
Anexo II. Artigo
Revista Ciência & Saúde Coletiva
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169
O CONHECIMENTO CONSOLIDADO EM GENÉTICA E O DESAFIO DE SUA
INCLUSÃO NAS POLÍTICAS PÚBLICAS DE SAÚDE A PARTIR DE UM ESTUDO DO
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DO X-FRÁGIL
CONSOLIDATED KNOWLEDGE IN GENETICS AND THE CHALLENGE OF ITS
INCLUSION IN THE PUBLIC HEALTH POLITICS IN BRAZIL: CONSIDERATION AS
FROM FRAGILE-X SYNDROME
Roberto Carlos Gomes da Silva (a) 1,2
Marcus Vinícius Paiva de Oliveira (b), M.Sc. 2
Aparecido Divino da Cruz, PhD. (c) 1,2.3
1. Programa de Mestrado em Genética da Universidade Católica de Goiás
2. Núcleo de Pesquisa Replicon da Universidade Católica de Goiás
3. LaGene - Laboratório de Genética da Secretaria de Saúde do Estado de Goiás
RESUMO
A partir da descrição da estrutura do DNA, várias pesquisas foram desenvolvidas na área da Genética, promovendo
uma revolução na prática da médica. Síndromes, antes difíceis ou até impossíveis de serem detectadas, com
tecnologia e ferramentas moleculares, tornaram-se facilmente diagnosticadas. Entretanto, diversas doenças ainda
persistem na obscuridade de diagnóstico e geram problemas de saúde pública como é o caso da Síndrome do X-
Frágil, que é a causa mais comum de retardo mental masculino herdado, e que consiste na expansão do número de
cópias de uma seqüência de bases CGG do DNA no gene FMR1, localizado no cromossomo Xq27.3. A SXF afeta
tanto homens como mulheres e a pré-mutação poderá expandir-se à mutação completa nas próximas gerações. Os
portadores da pré-mutação continuam produzindo a proteína FMRP e os portadores da mutação completa são
afetados pela SXF, pois o gene FMR1 é silenciado, e a proteína não é produzida, causando retardo mental, problemas
de linguagem e de comportamento. A prevalência da SXF é estimada em 1:4000 e 1:8000, e para portadores na
população em geral é 1:813 e 1:259 para homens e mulheres respectivamente.
A importância do reconhecimento clínico e diagnóstico da SXF vem do fato de que as gerações futuras poderão estar
comprometidas. O estudo do DNA para X-frágil pela PCR e Southern blotting permite determinar com segurança
superior a 99% quem é portador da pré-mutação do gene FMR1 e quem possui a mutação completa. Entretanto, o
SUS não reconhece os métodos moleculares, apesar do diagnóstico permitir intervenções terapêuticas, com respostas
bastante eficientes, favorecendo o desenvolvimento de modo integral das pessoas afetadas, minimizando seu
sofrimento e de seus familiares, uma vez que a qualidade de vida deve ir além da ordinária sobrevivência.
Palavras-chave: SXF, diagnóstico genético, retardo mental e saúde pública.
170
ABSTRACT
Since DNA structure was described, several studies have been carried out in genetics that promoted a revolution in
the practice of medicine. Human syndromes that were practically undiagnosed became easily diagnosed with
molecular tools. However, most of the genetic diseases remain under diagnostic obscurity, increasing health concerns
for affected people and public demand for preventive health care such as the case of Fragile-X Syndrome, the most
common heritable form of mental retardation in humans. FXS is caused by an expansion of CGG repeat sequence in
the promoter region of FMR1 gene, located in Xq27.3. Both men and women are affected by FXS and pre-mutation
can expand to a full mutation in the next generation. Under full mutation status (200 repeats) the gene is silenced
and FMRP protein is not produced causing mental retardation, speech delay, and behavior problems, the most
frequent symptoms in FXS. Prevalence of FXS is estimated in 1:4000 and 1:8000 and of carriers in the general
population as 1:813 and 1:259 for men and women, respectively. Because of FXS potential to affect subsequent
generations it is crucial to properly diagnose the syndrome. Laboratory analysis of DNA from FXS, using PCR or
Southern Blotting, allows reaching the diagnosis in 99% of cases carrying mutated genes. However, to date the
Brazilian Public Health System does not recognize the molecular methods to reach complete diagnostic in FXS.
Early diagnose would allow fore more appropriate and efficient therapy approaches, favoring satisfactory
development of all affected people, minimizing their suffering and the burden on their families, increasing, on the
other hand, their quality of life which should go beyond survival.
Key words: FXS, mental retardation, SUS, genetic testing
Desde os primórdios, os homens buscaram interpretar a realidade em que viviam
em função da necessidade de sobrevivência. O único conhecimento que vigorava para explicar
os fenômenos que ocorriam na natureza era senso comum que apresentava tendências à
mistificação e coincidia causa e intenção. Era um conhecimento transmitido de geração a geração
por meio de uma educação informal, e baseado em imitação e experiência pessoal, não sendo,
portanto, considerado confiável (Lakatos et al., 1986).
O senso comum era um tipo de conhecimento valorativo, falível, inexato, dado
pela simples observação dos fatos do mundo sensível e em conformação com a aparência. Esse
conhecimento apresentou sua fragilidade na dialética platônica, na medida que Platão, utilizando-
se deste, levou seu interlocutor a descobrir ele próprio à verdade.
171
A ciência surgiu como a forma do conhecimento que buscaria formular leis e
teorias que pudessem explicar o universo, a partir de características especiais como objetividade,
exatidão, racionalidade, neutralidade, verdade e universalidade (Videira 2005). O avanço do
conhecimento científico se deu pela observação livre, descomprometida, sistemática, e tanto
quanto possível, rigorosa dos fenômenos naturais. A natureza passou a apresentar uma ordenação,
em que a tarefa árdua dos cientistas consistia em observá-la, fazer experimentos, formular teorias
e apresentar o método científico pelo qual chegaram aos resultados de seus estudos.
Segundo Carvalho (2000), houve uma valorização da experimentação e da
observação como procedimentos ou passos necessários para se fazer ciência, pressupondo-se, a
capacidade do homem em fundamentar seu conhecimento e a regularidade dos fenômenos. Hoje,
chama-se “ciência”, os saberes resultantes de processos de investigação observacional e de
experimentação, onde os resultados sejam exatos ou dificilmente questionáveis, e passíveis de
serem compartilhados (Baioni 2007). A ciência, portanto, é uma atividade social, e para ser
considerada ciência, o que é proposto tem de ser aceito pelos pares ("pelos demais cientistas"), e
é preciso, seguindo a mesma metodologia, que outra pessoa, em outro lugar, consiga fazer a
mesma observação e obter os mesmos resultados.
A ciência tem sido um agente poderoso de progresso social, e para a realização
deste, é necessário a construção de condições para potencializar, avaliar e testar os
conhecimentos obtidos. Entretanto, os avanços científicos que envolvem fundamentalmente o
progresso, só são estimulados, a partir do momento que haja financiamento público, quando o
produto da ciência possa ser aplicado diretamente a serviço do progresso e em benefício de toda a
coletividade.
Entre todas as ciências, a ciência médica, é a que tem impacto mais direto e
imediato na vida das pessoas, porque está ligada à manutenção e restauração da saúde. Os
172
avanços tecnológicos que ocorreram ao longo da história possibilitaram novos diagnósticos e
tratamentos de muitas enfermidades, porém, o impacto desse progresso tecnológico vertiginoso
só pode ser avaliado quando se analisa o acesso da população aos serviços de saúde.
No começo do século XIX, a genética surgiu com os experimentos do monge
austríaco Gregor Mendel (1822-1884), fundamentando-se na ciência da hereditariedade. No
século XX, a descrição da estrutura do DNA por Watson e Crick em 1953, representou, não só
um marco na revolução científica, mas também o verdadeiro nascimento da Biologia Molecular e
seu potencial como ferramenta de diagnóstico, que por sua vez, promoveu uma revolução na
história das ciências e na prática da medicina.
Durante as décadas de 70, 80 e 90, as seqüências de milhares de genes de
organismos, inclusive do homem, foram determinadas e as informações geradas puderam ser
armazenadas em bancos de dados virtuais para posterior pesquisa, dando surgimento a
Bioinformática (Acot, 2003). Nas últimas três décadas, além do sequenciamento do genoma
humano e de outros genomas, diversas pesquisas foram desenvolvidas na área da Genética,
provocando avanços espetaculares em nossas vidas, hoje, a ponto de converter a sociedade
contemporânea à condição de completamente “genetizada” (Salzano, 2002).
Os avanços do conhecimento científico na área da biologia molecular, somados ao
desenvolvimento de suas aplicações tecnológicas, indiscutivelmente, tiveram um enorme impacto
na fundamentação conceitual e na prática da genética médica, que passou a ser reconhecida como
a especialidade que lida com o diagnóstico, o tratamento e o controle dos distúrbios hereditários.
Agentes patológicos e síndromes genéticas, antes difíceis ou até impossíveis de
serem detectados, tornaram-se facilmente diagnosticadas com tecnologia e ferramentas
moleculares. (Acot, 2003).
173
Mediante a multitude de conhecimentos, novas perspectivas de tratamento de
muitas doenças foram criadas. Entretanto, decorrido mais de meio século de atividades em
pesquisas, diversas doenças que podem ser diagnosticadas facilmente através das ferramentas
moleculares disponíveis, como é o caso da Síndrome do X-Frágil, ainda persistem na obscuridade
de diagnóstico e geram problemas de saúde pública.
A SXF, também conhecida como Síndrome de Martin & Bell, é um distúrbio
hereditário que causa retardo mental, sendo considerada a segunda causa mais freqüente de
deficiência mental depois da síndrome de Down. O comprometimento mental é variável, podendo
ir desde dificuldades de aprendizado a retardamento profundo. Do ponto de vista genético, a SXF
é uma doença monogênica, de herança recessiva ligada ao X, ocasionada pelo distúrbio do
neurodesenvolvimento, devido ao gene chamado FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1),
localizado no cromossomo X, cuja região do promotor apresenta-se instável e susceptível à
expansão de trinucleotídeos contidos nessa região (Verkerk et al., 1991). Em conseqüência da
presença de uma região de fragilidade mais sujeita à ocorrência de quebras ou falhas - um sítio
frágil [fra (X)] -, localizado na porção sub-terminal do braço longo do cromossomo X, mais
especificamente em Xq27.3, a condição é denominada de SXF (Yonamine et al., 2002).
Na SXF o X frágil refere-se a um marcador citogenético, chamado de sítio frágil
folato sensível, no qual a cromatina não se condensa, caracterizando-se por uma constrição e
tendência para quebras. O gene contido nesta região foi designado FMR-1 (do inglês, Fragile X
Mental Retardation) e contém 38 quilobases (kb) e 17 éxons (Yonamine et al, 2002), sendo dele
transcrito um mRNA de 4,8Kb, que servirá de molde para a síntese da proteína FMRP (Fragile X
Mental Retardation Protein) (Hassum Filho et al., 2001).
O mecanismo que origina a mutação presente na SXF consiste na expansão
repetida do número de cópias de uma seqüência de bases CGG (citosina-guanina-guanina) do
174
DNA, que ocorre normalmente na porção inicial, na extremidade 5’ do primeiro éxon, do gene
FMR1 (Martha, 2003).
A seqüência de repetição que se encontra no promotor do gene é funcionalmente
associada à transcrição do mRNA. A expansão dos trinucleotídeos resulta na hipermetilação da
região, impossibilitando a enzima RNA polimerase, necessária para a transcrição do mRNA, de
se ligar à região promotora do gene, levando-o à instabilidade. Conseqüentemente, o mRNA não
é produzido e o gene é silenciado, ocasionando assim, a falta do produto final, a FMRP (fragile X
mental retardation protein), indispensável para o desenvolvimento normal do sistema nervoso e
de vários outros sistemas (Morgante, 1997).
O gene FMR1 se expressa em diferentes tecidos de humanos e de ratos, como:
cérebro, linfócitos, rim e placenta (Alegrias et al.). Embora a proteína FMRP esteja presente em
todos os tecidos, ela é mais abundante no citoplasma dos neurônios, onde tem papel de extrema
importância na conexão sináptica (Morgante, 1997). Embora a função exata da proteína FMRP
ainda não seja conhecida, suas propriedades e localização sugerem que ela esteja envolvida na
regulação do transporte, estabilidade e tradução de alguns mRNAs (Reis, 2006). Os sintomas
característicos da síndrome parecem estar sempre associados à deficiência da proteína FMRP
(Verkerk et al., 1991).
Estudos das alterações moleculares no gene associado à SXF identificaram duas
formas alteradas do FMR1: a pré-mutação e a mutação completa.
175
Quadro I - Mutações no Gene FMR1
Tipo de
mutação
Nº cópias CGG
Estado de metilação
FMR1
Fenótipo Fenótipo
Estável
6 a 50 Não metilada Não afetados Não afetadas
Zona
cinzenta
45 a 55 Não metilada
Geralmente não afetados.
(Variável de normal a
levemente afetados com
déficit cognitivo e
comportamental)
Não afetadas
Pré-mutação
50 a 200 Não metilada
Geralmente não afetados.
(Muito variável de normal a
afetados com déficit cognitivo
e comportamental)
Geralmente não afetadas.
(Muito variável de normal a
levemente afetadas com déficit
cognitivo e comportamental)
Mutação
completa
200
Completamente
metilada
100% afetados
50% afetadas e 50% não
afetadas
Mosaicismo
Variável entre
normal, pré-
mutação e
mutação completa
Parcial: Não metilado
em células com pré-
mutação
Metilado em células
com mutação completa
Geralmente afetados 100%
Variável de normal a afetadas
Levando-se em consideração as formas de transmissão da região gênica às
gerações, observa-se que famílias com pessoas que herdaram o gene FMR1 com alteração
poderão transmitir verticalmente a pré-mutação e a mutação completa para seus descendentes ao
longo de muitas gerações e, portanto, é importante realizar um diagnóstico preciso dos
portadores.
Na pré-mutação, apesar do gene encontrar-se já mutado, ele funciona, e continua
produzindo a proteína FMRP e as pessoas portadoras geralmente não apresentam os sintomas da
SXF. Entretanto, em portadores da mutação completa, existem todos os sintomas típicos da SXF,
pois o gene FMR1 é silenciado e, conseqüentemente, não há proteína FMRP disponível para as
células. As pré-mutações são instáveis e à medida que vão sendo transmitidas ao longo das
gerações de uma família, tendem a passar para o estágio de mutação completa (Martha, 2003).
A SXF afeta tanto homens como mulheres e tem suas peculiaridades de herança.
O sexo masculino é o mais afetado porque os homens são hemizigóticos para o cromossomo X e
as mulheres têm a compensação do outro cromossomo X.
176
Os homens portadores da pré-mutação transmitirão o gene alterado para todas as
suas filhas, que também serão portadoras da pré-mutação (Otero, 1999). Porém, de modo
inesperado, quando forem homens afetados, isto é, portadores da mutação completa, ao
transmitirem o cromossomo X com a mutação completa para suas filhas, este será passado a elas,
tendo regredido de mutação completa para pré-mutação. Portanto, todas as filhas de homens
portadores tanto da pré-mutação quanto da mutação completa, herdarão do pai a pré-mutação e
não serão afetadas pela SXF. Entretanto, os homens portadores ou afetados não transmitirão o
gene alterado a nenhum dos seus filhos, considerando que estes herdarão do pai o cromossomo Y
(Yonamine, 2002). As mulheres portadoras da pré-mutação em um dos cromossomos X poderão
transmitir o gene FMR1 normal ou alterado tanto para seus filhos quanto para suas filhas com
igual probabilidade. O gene poderá ser transmitido como normal, como pré-mutação, ou passar
para mutação completa.
As pré-mutações são instáveis, especialmente quando são transmitidas para a prole
pelas mulheres portadoras. O que ocorre é que a cada nova geração quanto maior for o aumento
da expansão dos trinucleotídeos, maior será a probabilidade da pré-mutação se expandir à
mutação completa (Pallarés et al. 2004).
Em relação à epidemiologia da SXF, a prevalência mais aceita para indivíduos
afetados pela mutação completa é de aproximadamente 1:4000 homens e 1:8000 mulheres. Para
indivíduos portadores da pré-mutação, estima-se 1:813 em homens e 1:259 mulheres (Hagerman
et al., 1992).
Clinicamente a síndrome é bastante heterogênea, apresentando sinais e sintomas
muito variados com uma possibilidade enorme de diferentes graus de comprometimento, o que
dificulta a definição do quadro clínico (Marta, 2003). As muitas variações dos fenótipos dentro
da SXF são devido a diferenças de expansão, evidenciando-se não somente o retardo mental, mas
177
também formas intermediárias deste, que vão desde distúrbio no aprendizado até déficit cognitivo
severo, além dos problemas emocionais e comportamentais (Hagerman, 1999).
Além do comprometimento intelectual, características físicas e de comportamento
também estão presentes em afetados pela SXF, e podem contribuir para o diagnóstico clínico
(Morgante, 1997), conforme demonstrado abaixo no Quadro II:
Quadro II – Características Fenotípicas
Características Físicas Características Comportamentais
Face alongada 80% Bom humor Ansiedade social
Orelhas grandes ou em abano 80%
Hiperatividade Recusa ao pedido de interação social
Macroorquidia 80%
Impulsividade Atitudes de aproximação e retirada
Palato (má oclusão) 63%
Concentração reduzida Dificuldades de adaptação
Queixo proeminente 50%
Dificuldade em lidar com estímulos
sensoriais
Desagrado com alteração da rotina
Otites médias 55-63%
Impaciência ou agressões em
situações estimulantes
Desconforto diante de imprevistos
Sinusites recorrentes 4-6%
Baixa tolerância à frustração Evita contato visual tátil
Hiperextensibilidade das articulações 73-80%
Irritação e explosões emocionais Timidez
Prolapso da válvula mitral 55-60%
Comportamento repetitivo Déficit de atenção
Prega palmar única 22-30%
Facilidade para imitação Ansiedade
Estrabismo 50-55%
Hábito para agitar as mãos Baixa auto-estima
Refração 18-21%
Hábito de morder as mãos Dificuldade no relacionamento social
Problemas ortopédicos 50%
Pés planos 50%
Hérnias 7%
Somando-se às características demonstradas, a SXF coexiste com outras alterações
físicas e comportamentais, como é o caso do autismo, da FXTAS (Fragile X-Associated
Tremor/Ataxia Syndrome) e da falha ovariana precoce (FOP).
Na década de 80, algumas investigações registraram 5% de casos de meninos com
SXF e autismo e, posteriormente, diversos autores confirmaram que 2% a 6% dos meninos com
autismo têm SXF, e aproximadamente 30% dos meninos com SXF têm autismo (Nonell, 2006).
Entretanto, as características autistas presentes nas pessoas com SXF estão estabelecidas numa
178
realidade casual e não causal e, portanto, sugere-se que a comparação das alterações de
comportamento entre ambas seja mais bem investigada.
A FXTAS é uma doença que também apresenta registros relacionados a SXF. É
neurodegenerativa, causa graves temores progressivos e problemas de equilíbrio, como
manifestações de instabilidade no andar, deficiência no uso de talheres, entre outros objetos.
Estudos nos Estados Unidos, Holanda e Austrália registraram a ocorrência da FXTAS em 20% a
30% dos homens com pré-mutação (Martha, 2003). A FXTAS não tem cura, porém o diagnóstico
pode ajudar a proporcionar tratamento farmacológico e a inclusão de outras terapias adequadas à
condição dos pacientes.
Acreditava-se que as mulheres não eram acometidas pela FXTAS. No entanto, em
2004 foram descritas cinco portadoras de pré-mutação que também apresentavam sintomas de
ataxia e tremor. Entretanto, não apresentavam a demência que acomete cerca de 20% dos homens
com a mesma condição (Reis, 2006).
Estudos recentes verificaram a presença de falha ovariana precoce (FOP) que
produz a menopausa precoce (MP) em mulheres portadoras da pré-mutação. A FOP é uma
patologia clínica na qual os ovários deixam de funcionar antes dos 40 anos (Queiroz, 2006). Em
geral, a média de idade da menopausa está situada entre os 45 e 55 anos, e das mulheres com a
FOP se dá entre 35 e 45 anos (Mínguez, 2006). A menopausa precoce ocorre em cerca de 24%
das mulheres com SXF, portadoras da pré-mutação (Martha, 2003). Novos estudos ainda
precisam ser validados, pois faltam explicações científicas para responder à questão de algumas
mulheres apresentarem a FOP, e outras não. Por isso é extremamente útil e necessário descobrir a
razão dessas manifestações clínicas para o planejamento da vida reprodutiva e aconselhamento
genético adequado.
179
Conforme, Boy et al. (2001) em função de sua variabilidade fenotípica, a SXF é
uma doença subdiagnosticada na população pediátrica. Desta forma, torna-se importante definir
critérios clínicos para identificar os indivíduos que devam ser selecionados para efetuar testes
genéticos com fins de diagnóstico específico.
Os diagnósticos clínicos indicam um conjunto de sinais e sintomas sugestivos.
Entretanto, não podem confirmar o diagnóstico da SXF. Assim, é necessário realizar uma
investigação molecular para definir o nº de cópias CGG contido no promotor do gene FMR1, em
indivíduos que apresentem deficiência mental de causas desconhecidas ou autismo,
hiperatividade, déficit cognitivo, características físicas ou de comportamento relacionadas a SXF,
ou ainda, uma história familiar de SXF. Adicionalmente, os diagnósticos disponíveis para a SXF
incluem a análise cromossômica ou cariótipo e os diagnósticos moleculares PCR e Southern
Blotting ou seqüenciamento.
O teste cromossômico é realizado através da análise prévia dos cromossomos,
conhecida como cariótipo, onde se tenta identificar a falha (sitio frágil) no cromossomo X,
observando a região de braço longo, mediante a cultura de linfócitos T em curto prazo (48 à 72h)
em meios deficientes em folato (Roubicek et al., 1998). Nessas condições, cerca de 10 a 40% das
metáfases exibem o sítio frágil no cromossomo X em homens com mutação completa. No
entanto, em indivíduos normais e portadores da pré-mutação os índices de positividade são
próximos e a variabilidade individual ainda apresenta-se como um fator de confusão durante a
análise. O teste cromossômico, portanto, não é muito confiável, pois não permite diagnosticar
indivíduos portadores da pré-mutação e, portanto, não é recomendado para o diagnóstico da SXF,
devido à reduzida especificidade, baixa sensitividade e pouca reprodutibilidade (Maddalena et
al., 2001).
180
O diagnóstico definitivo da SXF somente poderá ser estabelecido por exame
molecular a partir da detecção da mutação do gene FMR1. A importância do reconhecimento
clínico e do diagnóstico molecular específico vem do fato de que teoricamente todos os casos são
hereditários e familiais (Pena and Sturzeneker, 1999). O exame pode ser feito de duas maneiras:
PCR (do inglês Polymerase Chain Reaction = reação da polimerase em cadeia) e Southern
Blotting (Martha, 2003). O método de diagnóstico pela PCR é preferencialmente utilizado porque
permite determinar com precisão o número exato de repetições de CGG para alelos normais, da
zona gray e das pré-mutações. Para a execução do exame é necessário apenas o uso de pequenas
quantidades de DNA, que podem ser obtidas através de amostras de sangue, de esfregaço bucal,
de fio de cabelo, ou através da amniocentese. Neste último caso, as amostras do líquido
amniótico deverão ser coletadas entre a 15ª e 17ª semanas.
As mutações completas têm grandes repetições CGG e são muito difíceis de serem
amplificadas, pois os fragmentos produzidos pela PCR, conhecidos como produtos da PCR,
geralmente são mais curtos, variando num máximo de 100 a 120 repetições CGG (Mínguez,
2006). Assim, na análise por PCR em homens, a ausência de amplificação sugere a mutação
completa, e o resultado precisa ser confirmado por Southern blotting (Martha, 2003). Nas
mulheres com a suspeita de mutação-completa, a análise Southern blotting é essencial, pois na
PCR elas terão um único fragmento amplificado, o que pode ser confundido com o resultado
obtido em pessoas sem mutação.
O Southern Blotting é o método de escolha para identificar a mutação completa e a
pré-mutação, revelando o estado de metilação do gene. O diagnóstico pela técnica de SB é
confiável para pacientes do sexo feminino e masculino e permite visualizar de forma direta o
tamanho das seqüências repetitivas tanto em indivíduos normais como em pré-mutados.
Entretanto, o SB não permite determinar de forma precisa seqüências repetitivas de tamanho
181
pequeno, que são importantes quando necessitamos distinguir as seqüências normais das pré-
mutadas (Reynoso, 2003).
É necessário que seja aplicada a combinação das técnicas PCR e SB para os casos
estudados de SXF, especialmente, quando uma técnica ou outra tenha sido realizada
individualmente e não tenha apresentado um resultado conclusivo (Glover et al., 2001). A
combinação das duas técnicas permitirá a determinação do número exato de repetições CGG e
também o padrão de metilação da região promotora do gene (Solera et al., 2003). O uso
combinado das duas metodologias permitirá determinar com segurança superior a 99% quem é
portador da pré-mutação do gene FMR1 e quem possui a mutação completa (Marta, 2003).
A SXF tem caráter hereditário e caso o resultado do exame tenha sido positivo terá
implicações que poderão envolver outros membros da família, portanto, será necessária uma
investigação minuciosa para identificar os indivíduos que possivelmente herdaram o gene FMR1
alterado, pois o mesmo, poderá levar às mutações que causam todos os sintomas da SXF. É
importantíssimo, que a família procure por um serviço de aconselhamento genético tão logo seja
estabelecido o diagnóstico definitivo, pois o profissional envolvido (aconselhador genético), além
de comunicar ao paciente e a família sobre a realidade do quadro clínico de sua doença, a partir
de uma ampla investigação de todos os fatos genéticos envolvidos; contribuirá também de forma
fundamental com as informações sobre a transmissão da SXF, auxiliando decisivamente um casal
a planejar seu futuro, de forma a prevenir a recorrência da síndrome na família.
O aconselhador genético redirecionará terapias avançadas, tornando-as mais
específicas e compatíveis com as peculiaridades da doença, e conseqüentemente, influenciará de
forma eficiente o tratamento e as estratégias de intervenção. Quanto mais cedo for iniciado o
aconselhamento genético, maior será a probabilidade de se melhorarem os resultados no futuro, e
finalmente, revelar-se-á de crucial importância para as gerações atuais e futuras de uma família.
182
Muitas famílias poderão se beneficiar com o diagnóstico definitivo, acompanhado de
aconselhamento genético, pois terminará com um período de enormes incertezas, marcará o fim
de uma peregrinação desgastante, ouvindo opiniões pouco convincentes (Martha, 2003), e
principalmente, libertando-as de recomendações contraditórias.
A avaliação e análise estabelecidas no aconselhamento genético, além de fornecer
apoio familiar que poderá ajudar a criança no desenvolvimento de suas aptidões cognitivas e na
redução da severidade dos problemas de comportamento, poderão também, apresentar
contribuições significativas para o entendimento das características da SXF de modo geral,
podendo levar, inclusive, à descoberta de novas formas de tratamento, e conseqüentemente a
possíveis mediações de intervenções biológicas. As intervenções de especialistas capacitados
para trabalharem com a síndrome, contribuem significativamente para minimizar os problemas
ocasionados e para auxiliar as pessoas com SXF a desenvolverem o máximo de suas
potencialidades.
Atualmente, o tratamento é orientado no sentido de tratar dos sintomas, pois,
melhorando os sintomas, indiscutivelmente, melhora-se a qualidade de vida das pessoas afetadas.
Tratamentos medicamentosos, educacional e ocupacional estão sendo realizados com bastante
êxito e, comprovadamente, têm beneficiado as pessoas no convívio familiar, escolar e social. Não
há um tratamento medicamentoso específico para a SXF. Entretanto, muitas são as estratégias
para aliviar os problemas comportamentais e emocionais, a exemplo de hiperatividade, mudanças
de humor, agressividade, impulsividade, ansiedade, depressão, déficit emocional, entre outros
(Barbato, 2006). O tratamento dos sintomas é a única forma de amenizar o quadro evidenciado
pelo comportamento e aspectos físicos da pessoa com SXF.
As pessoas portadoras da SXF conseguirão melhor integração social, a partir de
um tratamento adequado que envolverá o acompanhamento clínico de diversas especialidades em
183
áreas, como: pediatria, neurologia ou psiquiatria, psicoterapia, psicopedagogia, fonoaudiologia,
fisioterapia, entre outras. Os atendimentos sob atuação desses profissionais poderão minimizar,
ou mesmo reduzir, os efeitos indesejáveis da doença, e conseqüentemente, melhorar as condições
de vida dos portadores. A finalidade desses atendimentos é chegar a bons resultados em
linguagem, cuidados pessoais, atividades de vida diária, habilidades sociais, desempenho
acadêmico, trabalho e lazer (Martha, 2003).
Indiscutivelmente, podemos afirmar que a SXF representa um problema de saúde
pública gravíssimo e que merece atenção especial. Infelizmente, é desolador constatar que a
população encontra-se completamente sem qualquer esclarecimento, e totalmente distante de
aproveitar dos benefícios oriundos da oferta do diagnóstico da SXF porque o serviço não é
oferecido pelo SUS.
Ao analisarmos o sistema político de saúde no Brasil, é notada a insuficiência da
resposta governamental à problemática dos defeitos congênitos. Embora os dados nacionais
estejam facilmente disponíveis nas bases de dados da saúde, é possível que os mesmos ainda não
tenham vindo à tona devido à não sensibilização do corpo técnico do Ministério da Saúde
(Horovitz, 2006).
Segundo a OMS (2004), cerca de 5% das gestações no Brasil evoluem para o
nascimento de bebês com algum tipo de problema genético. O impacto dos defeitos congênitos
no Brasil vem aumentando progressivamente, tendo passado da quinta para a segunda causa dos
óbitos em menores de um ano entre 1980 e 2000, apontando para a necessidade de estratégias
específicas na política de saúde (Horovitz, 2005). A mortalidade infantil é um importante
indicador de saúde de um país, por estar associado a fatores como saúde materna, qualidade e
acesso a serviços de saúde, condições sócio-econômicas e práticas de saúde pública (Horovitz,
2005).
184
É fundamental que os profissionais da saúde saiam da condição de espectadores e
busquem de fato estratégias políticas, uma vez, que esse aumento progressivo de mortalidade,
demonstra que as doenças congênitas não são “raras” e, definitivamente, precisam ser
controladas. Por outro lado, a saúde pública encontra-se definitivamente comprometida com a
dimensão dos conhecimentos atingidos pelos avanços da genética, tanto em nível de detecção de
doenças, como nas formas de tratamento já elucidadas, uma vez que todas as doenças possuem
um componente genético, seja ele hereditário ou resultante da resposta do corpo a estímulos
ambientais como vírus ou toxinas. Embora os estudos genéticos se desenvolveram
gradativamente nos últimos anos com a contribuição dos avanços tecnológicos, a pouca ação em
saúde pública no campo da genética ainda é observada (Diniz et al., 2005).
As grandes conquistas da genética incluem diversos diagnósticos de síndromes, de
cânceres de colo retal, rins, pâncreas, pulmões, mama, pescoço, além do aconselhamento
genético, e da engenharia genética. Conforme Braga (2004), a pouca ação de saúde pública no
campo da genética suscita questionamentos a respeito dos caminhos percorridos desde a
produção do conhecimento científico adquirido, até a elaboração e a execução das políticas
públicas voltadas para sua aplicação.
De acordo com Krauss-Silva (2004), as tecnologias têm sido usadas de forma
racional, no sentido de tornar o sistema de saúde mais eficiente para o objetivo de proteger e
recuperar a saúde da população.
Os geneticistas reconhecem que a implantação dos serviços em genética no SUS
apresenta muitas dificuldades, entre elas, um investimento de alto custo. Entretanto, há de se
colocar em evidência, que o papel do gestor é o de promover um estudo sistemático dos
problemas, com o objetivo propor soluções e definir prioridades; e o do geneticista é o de cobrar
atitudes, baseado nos conhecimentos adquiridos ao longo de muitos anos de pesquisas, e na
185
necessidade de aplicação desses conhecimentos em benefício da população. Um aspecto que não
deve ser deixado de lado na reflexão sanitária é o que diz respeito à definição das prioridades nos
investimentos do Estado, incluindo o estudo da destinação, alocação, distribuição e controle dos
recursos financeiros dirigidos ao setor (Garrafa et al. 1997).
Diante dos impedimentos e da escassez de recursos é necessário que os
responsáveis estabeleçam uma mudança de mentalidade, envolvendo pré-disposição para reflexão
e análise, compreensão de compromisso social, ponderação e competência para administrar.
Obviamente, tudo isso requer o engendramento de idéias fundamentadas à consciência do que é
necessário para uma vida digna, e, sobretudo do que é direito social.
As ações de saúde devem atender às necessidades da população, abreviando o
sofrimento dos pacientes, e para isso, é necessário uma efetiva avaliação do tipo de atendimento
médico que está ao alcance da maioria dos cidadãos e qual o tipo de problema de saúde os aflige
(Llerena, 2004). Entretanto, notamos uma pré-disposição à incapacidade ou à intolerância
reflexiva por parte dos gestores de saúde, ao estabelecerem alto nível de complexidade quando
tratam da avaliação da disponibilidade dos serviços em genética na rede pública. Não podemos
negar que os problemas enfrentados na saúde pública sejam bastante complexos, porém o
abandono psicológico-administrativo não parece ser a melhor saída, porque, obrigatoriamente, as
políticas públicas devem estar voltadas para o bem social.
Contudo, mesmo diante dessa deliberada resistência, não podemos deixar de
emitir um grito pela dignidade das pessoas doentes. Trata-se de resgatar-lhes o direito a uma
melhor qualidade de vida, assegurar-lhes condições básicas de tratamento. Em outras palavras,
fazer com que os gestores compreendam que o sofrimento dos doentes é intolerável e que
relembrem que o SUS foi criado com a obrigação de prestar atendimento médico em qualquer
especialidade.
186
Uma questão importante a ser colocada é se a função dos gestores está em ajudar a
propor soluções, e garantir o direito à Constituição, ou pretender impedimentos?
Há de se reconhecer novamente que a declarada falta de recursos, impõe-se como
o principal entrave para o desenvolvimento de políticas públicas adequadas, entretanto, muitas
vezes, paradoxalmente, caracteriza-se de forma positiva, quando usada como um escudo para os
descompromissados gestores justificarem a permanência do caos, negarem as propostas de
inovação e impedirem projetos de reestruturação.
Podemos afirmar que nos encontramos terrivelmente abatidos por uma indignação,
frente a um sistema, intrinsecamente enfermo, que detém por direito de poder (?), discursos
meramente teóricos, cheio de delongas, caminhando em direção contrária ao doente que o
procura na tentativa de que seja amenizado de alguma forma o seu sofrimento. Obviamente, o
SUS acaba por se tornar alvo de críticas, devido ao desconforto, e ao desagrado que provoca,
quando alguém necessita de seus serviços.
A SXF, em termos de saúde pública, é uma doença que implica em alto custo
econômico e social, e tão importante quanto a magnitude do gasto, é a forma de organização do
sistema de saúde e suas condições de acesso (Zucchi et al., 2000). E em relação ao seu
diagnóstico molecular é importante afirmar que se trata de uma questão de total interesse público,
pois, é um distúrbio hereditário que causa retardo mental, de prevalência com alto risco de
repetição na irmandade e, portanto, é bastante evidente que as gerações futuras poderão estar
comprometidas.
Podemos ressaltar também, que o diagnóstico definitivo da SXF, permite que
famílias evitem desperdícios decorrentes da realização inadequada de exames inespecíficos. Tais
benefícios justificam o investimento necessário para que esse tipo de serviço seja oferecido pelo
SUS, resultando num saldo final extremamente positivo.
187
O diagnóstico da SXF é oferecido pelos laboratórios privados em diversos estados
do país, sendo amplamente divulgado como um diagnóstico conclusivo, e de grande importância
para as pessoas que apresentam um quadro sugestivo da doença. Posto isto, é indiscutível que o
diagnóstico é essencial para toda a população, e não somente para uma minoria que dispõe dos
recursos para pagar o exame.
É absolutamente revoltante, que a rede pública não ofereça o serviço, mesmo o
exame sendo considerado imprescindível para fins da correta avaliação da constatação da doença
e para se decidir sobre a possibilidade de tratamentos que podem melhorar a qualidade de vida
dos doentes. Os gestores da saúde devem empreender investigações sistemáticas e rigorosas
acerca da necessidade da implementação do diagnóstico na rede pública, e finalmente, apresentar
uma ação efetiva como benefício à sociedade, pois já está bastante evidente que o sofrimento das
pessoas com a SXF precisa ser atenuado, e que o governo, por direito dos cidadãos, deve
garantir-lhes o atendimento.
Sabemos que o progresso científico-tecnológico representa um enorme impacto
positivo sobre o bem estar social. Sendo assim, a administração da saúde deve se pautar na
racionalização de medidas de ordem prática que visem o devido aproveitamento dessas
oportunidades tecnológicas.
De acordo com Braga (2004), se num determinado contexto faltavam o
conhecimento científico e o desenvolvimento tecnológico, a seguir, quando esses avanços estão
disponibilizados, outros requerimentos, agora do campo das políticas públicas, irão se impor,
atuando como fatores determinantes da persistência do atraso na aplicação prática dos
conhecimentos adquiridos (Braga et al. 2004).
É bastante evidente, que conhecimento e tecnologia para o diagnóstico e o
tratamento da SXF já se encontram disponibilizados, pois é de ampla divulgação que os
188
diagnósticos são oferecidos pela rede de saúde privada, e trazem enormes benefícios à vida
prática das pessoas que podem pagar pelos serviços.
Já elucidamos que devido ao fator genético envolvido na SXF, há freqüentemente
um risco aumentado de que a condição se repita nos filhos de pais portadores, portanto, a
população em fase reprodutiva necessita reconhecer medidas preventivas e a saúde pública tem a
responsabilidade de prestar serviços que viabilizem essa prevenção.
A saúde pública marcha em direção contrária à triste realidade vivida pelas
pessoas doentes, pois se encontra, mergulhada em afirmações platônicas (mundo das idéias),
esperando de forma incondicional os recursos serem suficientes para viabilizarem os serviços que
são essenciais para a população.
Sabemos que os recursos nunca serão suficientes para resolver todos os
problemas, e é um erro primário dos gestores da saúde esperarem os cofres cheios de dinheiro,
para promoverem o milagre da distribuição.
A grande responsabilidade dos profissionais que administram a saúde consiste em
pensarem soluções que possibilitem o maior número de serviços possíveis, dando prioridade
àqueles em que o conhecimento esteja elucidado, e as ferramentas já disponibilizadas, pois
diversos trabalhos científicos de excelente qualidade foram realizados, e os pesquisadores
aguardam a população se utilizar desses novos benefícios.
Não é possível que a saúde pública se mantenha negligente ao dificultar a
aplicabilidade dos conhecimentos e das tecnologias em benefício da população, desconsiderando
o custo elevado de financiamentos envolvidos nas pesquisas e desmerecendo o árduo trabalho de
muitos anos dos pesquisadores.
189
Afinal, para quê desenvolver tantas pesquisas se os resultados do conhecimento
adquirido não podem ser aplicados? Para quê desenvolver tanta tecnologia confiável se não é
repassada à população?
O SUS, regido pelo princípio de integralidade, tem como dever, realizar todas as
ações necessárias para a promoção, proteção e recuperação da saúde de todos, entretanto, só
poderá cumprir com esse compromisso, quando realmente incorporar as tecnologias já existentes,
promover campanhas de fatores de riscos genéticos, orientar sobre formas de transmissão,
disponibilizar exames e avaliações genéticas, entre outros serviços.
Há muito que se fazer em genética na saúde pública em benefício da população, e
cabe ao Governo, dirimir os entraves burocráticos, formar profissionais geneticistas, e criar as
leis para controles do uso das tecnologias disponíveis. Enfim, cumprir com o compromisso social
de promover a saúde a todos.
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(1/2): 127-150, 2000.
Agradecimentos:
PROPE - Programa de Pesquisa da Universidade Católica de Goiás
pela bolsa de estudos oferecida para o desenvolvimento e conclusão do estudo.
(a) Aluno do Programa de Pós-graduação Strictu Sensu em Genética da Universidade Católica de Goiás.
Autor da dissertação que deu origem ao manuscrito em sua presente forma.
(b) Co-orientador. Auxiliou no desenvolvimento do estudo.
(c) Orientador. Responsável pela revisão editorial durante a elaboração do artigo
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