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ESPASMOS INFANTIS E VACINAÇÃO CONTRA COQUELUCHE
M. H. BELLMAN
*
E. M. Ross
D. L. MILLER
†
Departamento de Medicina Comunitária, Hospital da Escola Médica Middlesex, Londres.
Sumário A possível participação da vacinação contra coqueluche e de outros
fatores na etiologia dos espasmos infantis foram investigados através da análise de
269 casos notificados ao Estudo Nacional de Encefalopatia Infantil. Em 34% dos
casos um fator antecedente que pode ter causado os espasmos infantis foi
identificado; os mais comuns desses foram a hipóxia perinatal (38 casos) e esclerose
tuberosa (16 casos). A análise de caso-controle não mostrou associação
significativa entre os espasmos infantis e a vacinação contra coqueluche nos 28 dias
antes do início. Houve, entretanto, algum agrupamento de casos vacinados com as
vacinas contra difteria-tétano-coqueluche ou difteria-tétano nos 7 dias antes do
início. O excesso comparado com os controles foi compensado por um déficit
correspondente sobre o período restante até o 28º dia. É sugerido que essas
vacinas não causam espasmos infantis, porém podem desencadear seu início
naquelas crianças nas quais o distúrbio está destinado para se desenvolver.
INTRODUÇÃO
Os espasmos infantis são uma manifestação de uma forma única de epilepsia
caracterizada por explosão de contrações musculares mioclônicas da cabeça ou
membros.
1
O eletroencefalograma mostra ondas lentas de alta voltagem de
característica caótica conhecidas como hipsarritmia,
2
e o desenvolvimento de muitas
crianças afetadas é retardado,
3,4
O distúrbio parece ser uma resposta do cérebro
infantil a vários insultos neurológicos graves.
5,6
Alguns casos são secundários a
infecções ou distúrbios degenerativos conhecidos; a vacinação contra coqueluche
tem sido postulada como um outro fator possível, embora em muitos casos não seja
encontrada a causa definitiva.
5,7-21
Na visão da controvérsia em torno da suposta
participação da vacinação contra coqueluche na etiologia dessas e outras doenças
neurológicas graves
22
e a perda subseqüente da confiança pública na vacina,
23
o
Estudo Nacional de Encefalopatia Infantil (NCES) foi determinado para investigar a
associação.
24,25
Os resultados mostraram um pequeno excesso de risco de
desenvolvimento de uma doença neurológica grave em crianças dentro de 7 dias
da vacinação contra pertussis comparado com os controles pareados. Agora
apresentamos uma análise mais detalhada dos casos de espasmos infantis e suas
relações com a vacinação contra pertussis e outros fatores etiológicos.
INDIVÍDUOS E MÉTODOS
Todos os pediatras, neurocirurgiões e médicos de doenças infecciosas na Inglaterra,
Escócia e Gales, foram solicitados a notificar o NXES de todos os pacientes de 2 a
35 meses de idade admitidos no hospital com um dos grupos definidos de distúrbio
*
Endereço atual: Departamento de Neurologia, Hospital para Crianças Doentes, Great Ormond Street,
Londres WC1N 3JH.
†
Atual Professor de Medicina Comunitária, Hospital da Escola Médica St Mary, Londres W2 1PG
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Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
E-mail: Edson.m[email protected]
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2
neurológico severo agudo, incluindo os espasmos infantis, durante os 3 anos de
1976 a 1979. Para cada caso índice, 2 indivíduos controles foram selecionados,
pareados pela idade, sexo e área de residência. Uma história clínica foi fornecida
pelo médico notificante e os registros de vacinação para os casos e controles foram
obtidos de seus clínicos gerais e médicos comunitários locais. Sempre que possível
as crianças com espasmos infantis foram visitadas em domicílio por um membro da
equipe de pesquisa do NCES, o qual obteve mais detalhes da doença
(particularmente relacionado a data de início) através de familiares e desenvolveu
uma avaliação padrão do desenvolvimento e neurológica.
As crianças com espasmos infantis foram classificadas em uma das três categorias
convencionais. 92 crianças com um antecedente de distúrbio ou mesmo que não
possa ter sido um fator causal foram classificadas como sintomáticas, 163 crianças
sem causa ou anormalidade aparente na história passada ou na investigação foram
classificadas como criptogênicas, e 14 crianças sem fator antecedente definido
porém cujos progressos do desenvolvimento neurológico antes do início dos
espasmos infantis não tenha sido inteiramente normal foram classificadas como
duvidosas. A categoria sintomática foi mais dividida em grupos perinatal e pós-natal
(segundo quando o fator antecedente foi presumido
5
) e um grupo com condições
congênitas ou genéticas.
RESULTADOS
1.182 casos de doenças neurológicas graves que atenderam aos critérios para
inclusão foram notificadas ao NCES. Dessas, 269 foram diagnósticas como
espasmos infantis. Houve uma ligeira preponderância masculina geral (148 garotos
e 121 garotas) e nas categorias sintomáticos (54/28) e duvidosos (10/4), porém
isto foi desprezível na categoria criptogênica (84/79).
A figura mostra a distribuição etária das crianças no início dos espasmos infantis em
cada grupo etiológico. A maioria das crianças tinha menos de 12 meses de idade.
A idade modal no início dos casos sintomáticos foi ligeiramente mais baixa que
aquela do grupo criptogênico.
Casos Sintomáticos
No grupo sintomático os fatores antecedentes foram identificados como perinatais
em 49 casos. A hipóxia perinatal (incluindo pacientes com hipóxia anteparto ou
intraparto, manifestada pela asfixia ao nascer, ou insuficiência respiratória neonatal)
formaram o maior grupo (38 casos). 4 crianças tiveram hemorragia intracraniana, 3
hipocalcemia, 2 icterícia grave, e 1 crianças septicemia como fator antecedente. 1
criança recém-nascida teve infecção por citomegalovírus (CMV), diagnosticada por
isolamento urinário.
9% dos casos sintomáticos tiveram como causa pós-natal - a meningite em 4 casos,
encefalite em 2, e hipóxia cerebral aguda em 2. No subgrupo congênito/genético
(35 casos) o diagnóstico primário mais comum foi esclerose tuberosa (16 casos).
Outros distúrbios genéticos mais raros incluíram síndrome de Down em 2, doença
de Niemann-Pick em 1, e uma doença neurodegenerativa familiar não identificada
em 1. As anormalidades congênitas do sistema nervoso central (14 casos) incluíram
hidrocefalia, microcefalia, e agenesia do corpo caloso. 1 criança teve doença
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cardíaca congênita cianótica grave que presumivelmente levou a lesão cerebral por
hipóxia.
Idade no início dos espasmos infantis.
Vacinação
Uma vacinação foi considerada como fator causal pelos familiares da criança ou
um médico local em 10 casos – 9 após a administração da vacina contra difteria-
tétano-coqueluche (DTP) e 1 após a administração da vacina contra difteria-tétano
(DT). O tempo entre a vacinação e o início dos espasmos infantis nesses casos foi
usualmente não especificado e variou de menos de 24 horas a 3 semanas. Para o
propósito do NCES, a imunização nunca foi considerada como um fator causal e
esses casos não foram, desta forma, incluídos no grupo sintomático a menos que
outro fator causal fosse identificado.
A tabela 1 compara as histórias vacinais de casos de espasmos infantis e controles
pareados. Para os casos a história é relacionada a data do início dos espasmos
infantis baseado em todas as informações disponíveis provenientes de médicos e
familiares, porém sem o conhecimento da história de vacinação. Para os controles a
data de referência foi a data na qual suas idades eram exatamente a mesma que a
cão das crianças índices no início dos espasmos infantis. Quase 91% dos espasmos
infantis não tinham sido vacinados com a vacina DTP nos 28 dias antes do início e
parece improvável que qualquer vacinação precoce possa ter tido uma participação
causal. Por comparação, 87% dos controles não tinham sido imunizados com a
vacina DTP nos 28 dias antes da data de referência. Esta diferença não é
significativa, nem são as diferenças entre as proporções de casos e controles
vacinados em qualquer dos períodos de 7 dias a 28 dias. Uma comparação caso-
controle similar com respeito a vacina DT também não mostrou diferenças
significativas.
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TABELA I – ASSOCIAÇÃO COM VACINAÇÃO: 262 CASOS E 524 CONTROLES
Nº
Dias da vacinação para a data de referência*
-
0-6 7-13 14-20 21-28
Casos restantes
DTP
Todos os casos 9 (3-4) 5 (1-9) 5 (1-9) 5 (1-9) 238 (90-8)
Controles 15 (2-9) 17 (3-2) 19 (3-6) 17 (3-2) 456 87-0)
Risco relativo
†
1-21 o-56 0-39 0-55
DT
Todos os casos 8 (3-1) 4 (1-5) 4 (1-5) 3 (1-1) 243 (92-7)
Controles 11 (2-1) 11 (2-1) 10 (1-9) 13 (2-5) 479 (91-4)
Risco relativo
†
1-27 0-71 0-79 0-46
* Data de referência: para os casos – data do início dos espasmos infantis, para os controles – data quando o
controle tinha a mesma idade que o caso pareado no início dos espasmos infantis.
†
Calculado de acordo com Miettinen.
26
Uma história de distúrbio do desenvolvimento neurológico é amplamente
considerado como uma contra-indicação para a vacinação contra coqueluche
27
e,
assim, essas crianças podem ser seletivamente excluídas da vacinação com DTP.
Sua inclusão na análise acima pode viciar a comparação caso-controle contra a
detecção de uma associação entre o início dos espasmos infantis e vacinação
recente com DTP. Uma análise confinada a crianças previamente normais, definiu
25
como não tendo detectado defeito congênito do sistema nervoso central, nenhuma
história de convulsões não febris, nenhum problema neurológico persistindo além
do primeiro mês de vida, e o progresso do desenvolvimento intelectual e motor
normal, foi desta forma realizado (esses casos não são necessariamente sinônimos
do grupo criptogênico). Os resultados (tabela II) são amplamente similares àqueles
para todos os casos. Cerca de 90% dos casos previamente normais não tinham sido
imunizados com vacina DTP ou DT nos 28 dias antes do início e as diferenças entre
as proporções de casos e controles vacinados para cada período de 7 dias não
foram significativos. Entretanto, houve um excesso de crianças com espasmos
infantis que foram vacinados nos 7 dias antes da data de referência comparados
com os controles, enquanto que nas 3 semanas seguintes houve um déficit de caos
comparado com os controles. Embora essas diferenças não tenham sido
significativas, elas foram discretamente acentuadas e foram aparentes para as
vacinas DTP e DT.
TABELA II – ASSOCIAÇÃO COM VACINAÇÃO: 152 CASOS PREVIAMENTE NORNAIS E 304
CASOS CONTROLES PAREADOS
Nº (%)
Dias da vacinação para a data de referência
- 0-6 7-13 14-20 21-28
Casos
restantes
DTP
Casos previamente normais 7 (4-6) 1 (0-7) 3 (2-0) 4 2-6) 137 (90-1)
Controles 6 (2-0) 10 (3-3) 11 (3-6) 6 (2-0) 271 (89-1)
Risco relativo 2-46 0-3 0-52 1-48
DT
Casos previamente normais 4 (2-6) 1 (0-7) 2 (1-3) 1 (0-7) 144 (94-7)
Controles 4 (1-3) 5 (1-6) 4 (1-3) 7 (2-3) 284 (93-4)
Risco relativo 2-0 0-4 1-0 0-3
As categorias etiológicas dos casos de espasmos infantis associados com a
vacinação nos 28 dias antes do início são mostradas na tabela III. Dois terços do
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grupo associado a DTP foram criptogênicos comparados com apenas um terço do
grupo associado a DT. A maioria dos casos sintomáticos em ambos os grupos
vacinais teve fatores antecedentes perinatais adversos; esses incluíram 6 dos 16
casos de tuberose esclerótica. Como os espasmos infantis estiveram freqüentemente
apresentando sintomas de esclerose tuberosa esses pacientes não tiveram contra-
indicação identificada para a vacinação contra coqueluche e foram assim
encontrados em ambos os grupos de DTP e DT.
DISCUSSÃO
As dificuldades de avaliação da possível participação da vacinação contra
coqueluche como uma causa de doença neurológica aguda vem sendo revisada.
28
Vários tipos de evidências necessitam ser examinados antes que qualquer conclusão
firme possa ser alcançada. A vacinação contra coqueluche tem sido citada como
uma causa de espasmos infantis em muitos relatórios publicados.
5,7,8,10-20
Na
maioria dos 71 casos desse relatório, o tempo entre a vacinação e os espasmos foi
menos que 7 dias. Na maioria dos casos citados a vacina usada incluiu os toxóides
tetânico e diftérico como também o antígeno pertussis. O componente pertussis foi
considerado como a causa dos espasmos infantis por causa de sua associação com
outros tipos de doenças neurológicas,
11,15,18
que não foram registradas após a
injeção de toxóides diftérico e tetânicos isolados. O organismo da Bordetella
pertussis contém muitos fatores tóxicos
29
e sob condições excepcionais a vacina
contra coqueluche parece ser neurotóxica em alguns animais.
30,31
A principal característica epidemiológica que leva a sugerir uma relação causal
entre a vacina contra coqueluche e os espasmos infantis foi o aparente
agrupamento de casos nos poucos dias após a imunização. Entretanto, os
espasmos infantis iniciando vários meses após a vacinação contra coqueluche têm
também sido atribuídos a vacina.
14,32
A idade mais comum do início dos espasmos,
sem consideração da imunização, está dentro do período quando a maioria das
crianças recebem os procedimentos primários das vacinações infantis (3-12 meses),
como é mostrado pelos casos do NCES (figura). Assim, uma coincidência temporal
seria esperada em um certo número de casos. A incidência de casos de espasmos
infantis associados a vacina e sua distribuição etária antes e após a redução da
idade da vacinação na Dinamarca e Japão não alterou, sugerindo que uma
associação causal foi improvável e que a relação na maioria dos casos foi
eventualidade cronológica.
21,33-35
A análise dos casos de espasmos infantis do NCES mostra, distinto de outras
encefalopatias estudadas pelo NCES,
24
nenhuma associação significativa entre os
espasmos e a administração de vacina contra coqueluche nos 7 dias anteriores.
Como a data exata do início dos espasmos pode ser difícil de determinar, a
comparação caso-controle foi extensiva a 28 dias antes do início e, novamente,
nenhuma associação significativa foi demonstrada. Entretanto, o pequeno excesso
no número de casos sobre o esperado pela comparação com os controles em 7
dias após a vacinação com as vacinas DTP e DT seguido por um déficit
correspondente nas próximas 3 semanas sugere que, em alguns casos, a vacinação
pode desencadear o início do espasmo ou atrair a atenção para os sintomas em
crianças destinadas a mostrar a condição abertamente dentro de um curto tempo.
Essa idéia apóia a visºao de Millichap et al.
8
e Melchior.
21
Considerando que este
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efeito foi visto após a DT como também após a vacina DTP é, presumivelmente,
uma resposta não específica. O número de casos envolvidos, entretanto, foi apenas
uma pequena proporção (menos de 10%) do grupo total de pacientes com
espasmos infantis.
Como seria esperado se a atenção estivesse sendo dada as contra-indicações
recomendadas para a vacina DTP, a maioria dos casos associados a DTP foi
criptogênico, enquanto que a maioria dos casos associados a DT esteve no grupo
sintomático. Uma alta proporção de casos em pacientes com esclerose tuberosa e
síndrome de Down esteve associada a vacina. Este achado sugere que os espasmos
infantis, que são esperados ocorrerem com freqüência excepcional nesses pacientes
na ausência de imunização,
36,37
foram desencadeados ao invés de causados pelas
vacinas.
Concluímos através dos resultados do NCES que a vacinação contra coqueluche
não é um fator causal direto de espasmos infantis em crianças com cérebros
estruturalmente normais, porém pode precipitar o início de espasmos naquelas
crianças nas quais o distúrbio já está destinado para se desenvolver.
Agradecemos aos vários hospitais e médicos pediatras comunitários, clínicos gerais,
e visitadores da saúde em toda a Inglaterra que colaboraram com o NCES através
da notificação de casos, fornecendo informações, e visitando crianças em domicílio;
e a todos os membros da equipe do NCES pelas várias contribuições. O VCES foi
apoiado por uma subvenção do Departamento de Saúde e Seguridade Social.
A correspondência deve ser endereçada a E.M.R., Departamento de Medicina
Comunitária, Horace Joules Hall, Central Middlesex Hospital, Londres NW 10 7NS.
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Este documento traduzido trata-se de uma colaboração da Coordenação Geral
do Programa Nacional de Imunizações – CGPNI/CENEPI/FUNASA/MS, a todos
que se dedicam às ações de imunizações.
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