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MARIA ANGÉLICA BARON MAGALHÃES
REPERCUSSÕES LOCAIS E SISTÊMICAS DA
ISQUEMIA GÁSTRICA EXPERIMENTAL
TESE DE MESTRADO
Faculdade de Medicina.
Universidade Federal de Minas Gerais.
Belo Horizonte, Minas Gerais.
2010
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II
MARIA ANGÉLICA BARON MAGALHÃES
REPERCUSSÕES LOCAIS E SISTÊMICAS DA
ISQUEMIA GÁSTRICA EXPERIMENTAL
Tese apresentada ao Programa de Pós–
Graduação em Ciências Aplicadas à Cirurgia e
Oftalmologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Minas Gerais, como
requisito parcial para a obtenção do grau de
Mestre em Medicina.
Área de concentração: Resposta inflamatória na
agressão tecidual
ORIENTADOR: Prof. Dr. Andy Petroianu
Co-orientador: Alfredo José Afonso Barbosa
2010
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III
REPERCUSSÕES LOCAIS E SISTÊMICAS DA ISQUEMIA GÁSTRICA
EXPERIMENTAL
MARIA ANGÉLICA BARON MAGALHÃES
Nível: Mestrado
Data da defesa: _08 / 02_/_2010____
Tese apresentada ao Programa de Pós–Graduação em Ciências Aplicadas à
Cirurgia e Oftalmologia do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Minas Gerais.
Comissão Examinadora formada pelos Professores:
Prof. Dr. Alberto Schanaider
Prof. Dr. Sávio Lana Siqueira
Prof. Dr. Andy Petroianu - Orientador
___________________________________________________________________________
Prof. Dr. Cláudio Leo Gelape (suplente)
Belo Horizonte, 2010.
IV
AGRADECIMENTOS – AUXÍLIOS INSTITUCIONAIS
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Reitor: Prof. Dr. Ronaldo Tadêu Pena
Vice-Reitora: Profa. Dra. Heloísa Maria Murgel Starling
Pró-Reitor de Pós-Graduação: Prof. Dr. Jaime Arturo Ramirez
Pró-Reitor de Pesquisa: Prof. Dr. Carlos Alberto Pereira Tavares
FACULDADE DE MEDICINA
Diretor: Prof. Dr. Francisco José Penna
Vice-Diretor: Prof. Dr. Tarcizo Afonso Nunes
Coordenador do Centro de Pós-Graduação: Prof. Dr. Carlos Faria Santos Amaral.
Chefe do Departamento de Cirurgia: Prof. Dr. Marcelo Eller Miranda
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências
Aplicadas à Cirurgia e à Oftalmologia: Prof. Dr. Edson Samesima Tatsuo
Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Cirurgia e à
Oftalmologia:
Prof. Dr. Alcino Lázaro da Silva
Prof. Dr. Edson Samesima Tatsuo
Prof. Dr. Marcelo Dias Sanches
Prof. Dr. Márcio Bittar Nehemy
Prof. Dr. Marco Aurélio Lana Peixoto
Prof. Dr. Tarcizo Afonso Nunes
Representante Discente: Juliano Alves Figueiredo
V
Aos meus pais, Josi e Cândido, por tudo que
fizeram para que eu chegasse aonde me
encontro.
À minha avó Otília e meu padrinho Luis, por
todo carinho e dedicação, tão importantes na
minha formação, como pessoa e profissional.
VI
AGRADECIMENTOS
Ao grande amigo Juliano Alves Figueiredo, pela ajuda, amizade e dedicação, tão importantes e
indispensáveis em todos os momentos.
Ao amigo Luiz Ronaldo Alberti, pelo carinho e ajuda prestada na avaliação estatística, e por
todas as dicas indispensáveis à realização do trabalho.
Ao Professor Alfredo José Afonso Barbosa, pelos ensinamentos de histologia e pelo carinho
dedicado em cada momento.
Ao amigo Dr. Ricardo Gonçalves, por todas as valiosas dicas e pela ajuda na tradução para o
inglês.
Ao Dr. André Rossetti Portela, pelo apoio e ajuda com as fotos do experimento.
À Professora Fabíola de Oliveira Paes Leme e à Renata Peixoto, funcionária do Laboratório de
Análises Clínicas da Escola de Veterinária da UFMG, por todo auxílio na realização dos
exames hematológicos.
Ao grupo de pesquisa “Avanços em Medicina”, em especial ao “clube do bolinha”, queridos
amigos e companheiros que de alguma forma participaram e ajudaram na confecção deste
trabalho. Argos Soares Filho, Daniel Cruz Ferreira dos Reis, Davi Machado e Fábio Gontijo
Rodrigues.
À Fernanda Césari Barros, funcionária do Laboratório de Patologia da Faculdade de Medicina
da UFMG, pela ajuda prestada na confecção das lâminas para histopatologia.
Aos colegas da banca de pré-defesa, Denny Fabrício Magalhães, Juliano Alves Figueiredo e
Augusto Barbosa Reis, pelas dicas fundamentais à conclusão do trabalho.
Ao funcionário da técnica cirúrgica, Roque Marques da Silva, e aos funcionários do Biotério
da Faculdade de Medicina da UFMG, Marcelo Moreira de Jesus e Derlim Severiano de Paula,
pela dedicação e ajuda com os animais.
À Maria do Rosário de Fátima Vasconcelos, funcionária da Biblioteca da Faculdade de
Medicina da UFMG, pela ajuda na pesquisa bibliográfica.
A todos os funcionários do Centro de Pós-Graduação e do Departamento de Cirurgia da
Faculdade de Medicina da UFMG, que se mostraram disponíveis e acessíveis sempre que
precisei.
A todas as funcionárias responsáveis pela limpeza da técnica cirúrgica da Faculdade de
Medicina da UFMG, pela ajuda com a limpeza e cuidados com os animais.
Ao CNPq e FAPEMIG, pelos financiamentos que tornaram possível este projeto.
VII
ÍNDICE
AGRADECIMENTOS – AUXÍLIOS INSTITUCIONAIS......................................................IV
AGRADECIMENTOS.............................................................................................................VI
ÍNDICE DAS TABELAS ....................................................................................................IX
ÍNDICE DAS FIGURAS .................................................................................................. XIII
1. RESUMO....................................................................................................................... 1
ABSTRACT ...................................................................................................................3
2. INTRODUÇÃO ............................................................................................................. 6
2.1. ASPECTOS ANATÔMICOS DO ESTÔMAGO .................................................... 6
2.2. ASPECTOS MORFOLÓGICOS DO ESTÔMAGO ............................................... 7
2.3. VASCULARIZAÇÃO DO ESTÔMAGO............................................................... 8
2.4. APLICAÇÕES CIRÚRGICAS DA ANATOMIA VASCULAR DO ESTÔMAGO
...............................................................................................................................................11
2.5. FATORES QUE PODEM CAUSAR ISQUEMIA GÁSTRICA............................ 13
2.6. FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA................................................................... 15
2.7. SÍNDROME DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA E FALÊNCIA DE
MÚLTIPLOS ÓRGÃOS .................................................................................................. 18
3. OBJETIVOS ................................................................................................................ 23
4. RELEVÂNCIA............................................................................................................ 24
5. MATERIAL E MÉTODO............................................................................................ 25
5.1. ÉTICA.................................................................................................................. 25
5.2. ANIMAIS UTILIZADOS E CUIDADOS GERAIS.............................................. 25
5.3. DISTRIBUIÇÃO DOS ANIMAIS........................................................................ 25
5.4. TÉCNICA ANESTÉSICA E CIRÚRGICA .......................................................... 26
VIII
5.5. CUIDADOS PÓS-OPERATÓRIOS.......................................................................... 29
5.6. REOPERAÇÃO E REMOÇÃO DOS ÓRGÃOS .................................................. 29
5.7. PREPARAÇÃO DAS PEÇAS PARA HISTOPATOLOGIA ................................ 32
5.8. AVALIAÇÃO ESTATÍSTICA............................................................................. 33
6. RESULTADOS............................................................................................................ 34
6.1. EVOLUÇÃO........................................................................................................ 34
6.2. AVALIAÇÃO HEMATOLÓGICA ...................................................................... 34
6.3. AVALIAÇÃO MACROSCÓPICA E MICROSCÓPICA...................................... 42
7. DISCUSSÃO ............................................................................................................... 52
8. CONCLUSÕES ........................................................................................................... 61
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................................... 62
10. ANEXOS ................................................................................................................. 75
IX
ÍNDICE DAS TABELAS
Tabela 1 – Valores (média ± erro-padrão da média) de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito e
plaquetas, dosados nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o
tempo estabelecido de isquemia (B) ............................................................................. 34
Tabela 2 – Valores (média ± erro-padrão da média) de neutrófilos, monócitos, eosinófilos e
basófilos, dosados nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o
tempo estabelecido de isquemia (B) ............................................................................. 35
Tabela 3 – Valores (média ± erro-padrão da média) de linfócitos e leucócitos totais dosados
nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)................................................................................................................. 36
Tabela 4 – Valores (média ± erro-padrão da média) de ALT, AST, FA e GGT séricos dosados
nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)................................................................................................................. 37
Tabela 5 – Valores (média ± erro-padrão da média) de BBD, BBI e Albumina séricos dosados
nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)................................................................................................................. 38
Tabela 6 – Valores (média ± erro-padrão da média) de amilase e lipase dosados nos coelhos
dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia
(B) ............................................................................................................................... 39
Tabela 7 – Valores (média ± erro-padrão da média) de ureia e creatinina dosados nos coelhos
dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia
(B) ............................................................................................................................... 40
X
Tabela 8 – Valores (média ± erro-padrão da média) de creatinina quinase dosados nos coelhos
dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia
(B) ............................................................................................................................... 40
Tabela 9 – Valores (média ± erro-padrão da média) de cálcio, potássio e lactato, dosados nos
coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)................................................................................................................. 41
Tabela 10 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 1
(Controle)..................................................................................................................... 75
Tabela 11 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 2 (3
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B).................. 75
Tabela 12 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 3 (6
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B).................. 76
Tabela 13 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 4 (12
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B).................. 76
Tabela 14 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, uréia e creatinina,
dos animais do Grupo 1 (Controle)............................................................................... 77
Tabela 15 – Valores individuais de cálcio, potássio, lactato, FA, amilase, lipase, CK e GGT
dos animais do Grupo 1 (Controle)............................................................................... 77
Tabela 16 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, dos animais do
Grupo 2 (3 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B) 77
Tabela 17 – Valores individuais de ureia, creatinina, cálcio, potássio, lactato e FA, dos
animais do Grupo 2 (3 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)................................................................................................................. 78
Tabela 18 – Valores individuais de amilase, lipase, CK e GGT dos animais do Grupo 2 (3
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B).................. 78
XI
Tabela 19 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, dos animais do
Grupo 3 (6 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B) 78
Tabela 20 – Valores individuais de ureia, creatinina, cálcio, potássio, lactato e FA, dos
animais do Grupo 3 (6 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)................................................................................................................. 79
Tabela 21 – Valores individuais de amilase, lipase, CK e GGT dos animais do Grupo 3 (6
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B).................. 79
Tabela 22 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, dos animais do
Grupo 4 (12 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
..................................................................................................................................... 79
Tabela 23 – Valores individuais de ureia, creatinina, cálcio, potássio, lactato e FA, dos
animais do Grupo 4 (12 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)................................................................................................................. 80
Tabela 24 – Valores individuais de amilase, lipase, CK e GGT dos animais do Grupo 4 (12
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B).................. 80
Tabela 25 – Avaliação histológica de estômago, fígado, rins, baço, pâncreas, pulmão e
cérebro dos animais do Grupo 1 (Controle) .................................................................. 80
Tabela 26 – Avaliação histológica do estômago (antro, corpo e fundo) dos animais do Grupo
2 (3 horas), após o tempo estabelecido de isquemia...................................................... 81
Tabela 27 – Avaliação histológica do estômago (antro, corpo e fundo) dos animais do
Grupo 3 (6 horas), após o tempo estabelecido de isquemia ........................................... 82
Tabela 28 – Avaliação histológica do estômago (antro, corpo e fundo) dos animais do
Grupo 4 (12 horas), após o tempo estabelecido de isquemia ....................................... 833
Tabela 29 – Avaliação histológica do fígado, baço, pâncreas e rins dos animais do Grupo 2
(3 horas), após o tempo estabelecido de isquemia......................................................... 84
XII
Tabela 30 – Avaliação histológica do fígado, baço, pâncreas e rins dos animais do Grupo 3 (6
horas), após o tempo estabelecido de isquemia. ............................................................ 85
Tabela 31 – Avaliação histológica do fígado, baço, pâncreas e rins dos animais do Grupo 4
(12 horas), após o tempo estabelecido de isquemia....................................................... 86
Tabela 32 – Avaliação histológica do pulmão e cérebro dos animais do Grupo 2 (3 horas),
após o tempo estabelecido de isquemia......................................................................... 87
Tabela 33 – Avaliação histológica do pulmão e cérebro dos animais do Grupo 2 (3 horas),
após o tempo estabelecido de isquemia......................................................................... 87
Tabela 34 – Avaliação histológica do pulmão e cérebro dos animais do Grupo 4 (12 horas),
após o tempo estabelecido de isquemia......................................................................... 88
XIII
ÍNDICE DAS FIGURAS
Figura 1 – Anatomia vascular do estômago............................................................................ 9
Figura 2 – Punção da artéria da orelha direita do coelho com cateter n° 24, após dilatação da
artéria com gaze embebida com xilol (A), para coleta do sangue (B). ........................... 27
Figura 3 – Ligadura e secção dos vasos da curvatura maior do estômago...............................28
Figura 4 - Identificação do vasos da curvatura menor do estômago ........................................28
Figura 5 – Ligadura e secção de artéria e veia gástrica esquerda, na curvatura menor do
estômago...................................................................................................................... 29
Figura 6 – Aspecto final do estômago, após ligadura e secção da arcada vascular gástrica.... 29
Figura 7 – Órgãos retirados para estudo macro e microscópico, após o período estabelecido de
isquemia gástrica - Estômago, Fígado, Pulmão, Cérebro, Rins, Baço, Pâncreas. ........... 32
Figura 8 – Reoperação do coelho 13 (Grupo 4). Notar hiperemia e espessamento de peritônio
(seta). ........................................................................................................................... 43
Figura 9 – Aspecto macroscópico do estômago do Coelho 7 (Grupo 3), após 6 horas de
isquemia gástrica.......................................................................................................... 44
Figura 10 – Aspecto macroscópico da mucosa gástrica do Coelho 3 (Grupo 2), após 3 horas
de isquemia gástrica. .................................................................................................... 44
Figura 11 – Aspecto macroscópico da mucosa gástrica do Coelho 9 (Grupo 3), após 6 horas
de isquemia gástrica. .................................................................................................... 44
Figura 12 – Necrose hemorrágica subtotal (seta maior) e congestão de vasos (seta menor) da
mucosa do corpo gástrico do Coelho 13 (Grupo 4). ...................................................... 46
Figura 13 - Necrose hemorrágica da mucosa do corpo gástrico (seta) do Coelho 15 (Grupo 4)
...........................................................................................................................................46
XIV
Figura 14 – Aspecto macroscópico do fígado do Coelho 12 (Grupo 4), após 12 horas de
isquemia gástrica. Notar áreas de coloração pálida (setas)...............................................47
Figura 15 – Aspecto macroscópico do fígado do Coelho 13 (Grupo 4), após 12 horas de
isquemia gástrica. Notar áreas de coloração pálida (setas)...............................................47
Figura 16 – Necrose centro-lobular (seta) no Coelho 3 (Grupo 2)...........................................48
Figura 17 – Áreas de necrose (seta maior) e infiltrado inflamatório (setas menores) de fígado
do Coelho 14 (Grupo 4)....................................................................................................48
Figura 18 – Degeneração hidrópica-vacuolar (seta) na região corticomedular do rim do
Coelho 1 (Grupo 2) ...................................................................................................... 49
Figura 19 – Dilatação de vasos (setas) do parênquima renal no Coelho 7 (Grupo 3) ............. 49
XV
ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS
a. – artéria
ADP – adenosina difosfato
ALT – alanina aminotransferase
AMP – adenosina monofosfato
ANOVA –análise de variância
AST – aspartato aminotransferase
ATP – adenosina trifosfato
BBD – bilirrubina direta
BBI – bilirrubina indireta
CE – células endoteliais
CID – coagulação intravascular disseminada
CK – creatinina quinase
cm – centímetros
CTI – Centro de Tratamento Intensivo
DVG – dilatação volvo gástrico
EDTA – ácido etilenodiamino tetra-acético
et al – e colaboradores
FA – fosfatase alcalina
FCH – fator de crescimento hepático
GGT – gama-glutamil transpeptidase
HCl – ácido clorídrico
HE – hematoxilina e eosina (coloração histológica)
IL – interleucina
kg – kilograma
mEq/l – miliequivalentes por litro
mg – miligramas
ml – mililitros
mm – milímetros
n – número
PT – proteínas totais
PTH – paratormônio
PVPI – polivinipirrolidona
SDMO – síndrome da disfunção de múltiplos órgãos
SIRS – síndrome da resposta inflamatória sistêmica
TNF – fator de necrose tumoral
v. – veia
1
1. RESUMO
Isquemia gástrica ocorre devido a ausência ou diminuição do fluxo sanguíneo ao
estômago e pode culminar com necrose tecidual, caso a perfusão não seja restabelecida
imediatamente. Como consequência da necrose gástrica, ocorre resposta inflamatória local e
sistêmica. A formação de mediadores inflamatórios desencadeia uma cascata de eventos que
acomete o organismo como um todo, culminando com disfunção de múltiplos órgãos.
O objetivo deste trabalho foi avaliar as alterações locais e sistêmicas decorrentes da
isquemia gástrica.
Foram estudados 20 coelhos machos, distribuídos em 4 grupos (n = 5):
Grupo 1: Controle – laparotomia mediana e remoção dos órgãos para estudo.
Grupo 2: ligadura e secção da vasculatura gástrica. Reoperação após 3 horas.
Grupo 3: ligadura e secção da vasculatura gástrica. Reoperação após 6 horas.
Grupo 4: ligadura e secção da vasculatura gástrica. Reoperação após 12 horas.
De todos os animais, foram colhidas amostras sanguíneas imediatamente antes da
operação e após o tempo determinado de isquemia. Foram avaliadas as funções renal, hepática
e pancreática, além de hemograma, leucograma, creatinina quinase, cálcio, potássio e lactato.
Após a morte dos animais, foram retirados fígado, baço, rins, estômago, pâncreas, pulmão e
cérebro, para estudo macro e microscópico.
Os dados foram apresentados como média ± erro padrão da média. A comparação
entre os valores dos hemogramas e exames bioquímicos foi realizada por ANOVA, seguida
2
pelo teste de Tukey, após verificação da normalidade pelo teste de Kolmogorov Smirnov. A
comparação entre os valores pré e pós operatórios de cada grupo foi realizada pelo teste t de
Student. Para a comparação das alterações microscópicas, utilizou-se o teste exato de Fisher.
Todos os resultados foram considerados significativos para uma probabilidade de
significância superior a 95% (p < 0,05).
Ocorreu diminuição de linfócitos nos grupos 2, 3 e 4 e de leucócitos totais nos grupos
2 e 3. Observou-se elevação de ALT nos grupos 2 e 3, de FA no Grupo 3 e de GGT no Grupo
4. Ocorreu diminuição de albumina no Grupo 4 e elevação de BBI nos grupos 3 e 4. Houve
aumento de ureia, lactato e CK nos grupos 2, 3 e 4, e diminuição de cálcio no Grupo 4.
Áreas significativas de degeneração hepática foram observadas em todos os animais
do Grupo 2 e em quatro animais do Grupo 3. Todos os animais do Grupo 4 apresentaram
sinais de necrose hepatocelular. Todos os coelhos do Grupo 2 apresentaram áreas de
degeneração de túbulos renais e todos dos grupos 2 e 3 apresentaram dilatação de vasos da
região cortiço-medular renal. Observou-se congestão esplênica em dois animais dos Grupos 2
e 3, e em quatro animais do Grupo 4. Edema cerebral ocorreu em dois animais do Grupo 3 e
em quatro animais do Grupo 4. No pulmão, foi observada hiperinsuflação alveolar em 4
animais dos grupos 2 e 3 e em todos animais do Grupo 4. 100% dos animais operados
apresentaram extensas áreas de necrose de mucosa do corpo e fundo gástricos. Nos grupos 3 e
4, houve necrose da camada muscular em três e quatro animais, respectivamente. Necrose
hemorrágica gástrica foi observada em três animais do Grupo 3 e do Grupo 4. Nossos
resultados permitem concluir que desvascularização do estômago por tempo superior a 3
horas causa necrose hemorrágica e comprometimento da função e morfologia gástricas, e
acarreta lesões graves ao fígado, edema cerebral, vasodilatação renal e peritonite.
3
Descritores: estômago, isquemia, necrose, inflamação sistêmica, disfunção de múltiplos
órgãos.
ABSTRACT
Gastric ischaemia is provoked by the absence or decreasing of the blood flow to the
stomach and may be followed by tissue necrosis, when perfusion is not immediately
reestablished. As result of gastric necrosis, local and systemic inflammatory response always
occurs. The inflammatory mediators induce to a cascade of events in the whole body,
followed by multiple organ dysfunction.
The purpose of this study was to evaluate local and systemic disturbances due to
gastric ischaemia.
This study was performed on 20 male rabbits, divided into 4 groups (n = 5):
Group 1: Control - laparotomy and removal of organs for study.
Group 2: ligation and section of the gastric vasculature. Reoperation after 3 hours and
removal of organs for study.
Group 3: ligation and section of the gastric vasculature. Reoperation after 6 hours and
removal of organs for study.
Group 4: ligation and section of the gastric vasculature. Reoperation after 12 hours and
removal of organs for study.
Of all animals, blood samples were taken immediately before surgery and after the
established time of ischemia. Renal, liver and pancreas functions were assessed by mean of
4
blood count and laboratorial exams. The whole liver, spleen, kidneys, stomach, pancreas, lung
and brain were removed for macroscopic and microscopic analysis.
The data were presented as mean ± standard error of mean. The comparison between
the values of blood counts and biochemical tests was performed by ANOVA followed by
Tukey test, after verification of normality by the Kolmogorov Smirnov. The comparison
between the pre and post operative of each group was performed by Student t test. To
compare the microscopic changes, we used the Fisher exact test. All results were considered
significant for a probability of significance greater than 95% (p < 0.05).
As results it was found a decreasing on lymphocytes in groups 2, 3 and 4 and total
leukocytes in groups 2 and 3, increasing of ALT in groups 2 and 3, of FA in Group 3 and
GGT in Group 4. It was a decreasing of albumin in Group 4 and elevation of BBI in groups 3
and 4. An increasing of urea, lactate and CK were observed in groups 2, 3 and 4, and
reduction of calcium in Group 4.
Significant areas of hepatic degeneration were observed in all animals in Group 2 and
four animals in Group 3. All animals in Group 4 showed signs of hepatocellular necrosis. All
rabbits in Group 2 showed areas of degeneration of renal tubules and all of the groups 2 and 3
showed dilation of blood vessels in the corticomedullary region of the kidney. Splenic
congestion occurred in two animals in groups 2 and 3, and four animals in Group 4. Brain
edema occurred in two animals in Group 3 and four animals in Group 4. In the lung, alveolar
hyperinflation was observed in 4 animals in groups 2 and 3 and in all animals in Group 4.
100% of the animals with gastric ischaemia showed extensive areas of necrosis of the mucosa
of the gastric body and bottom. In groups 3 and 4, there was necrosis of the muscle layer of
three and four animals, respectively. Gastric necrosis was observed in three animals in Group
3 and Group 4. In conclusion, desvascularization of the stomach during more than 3 hours
5
provokes necrosis and impaired gastric function and morphology, and causes serious injury to
the liver, brain edema, pancreatic dysfunction, platelets reduction, lymphopenia, renal
vasodilation and peritonitis.
Key words: stomach, ischemia, necrosis, systemic inflammation, multiple organ dysfunction
6
2. INTRODUÇÃO
Isquemia gástrica ocorre devido a diminuição ou interrupção do fluxo sanguíneo ao
estômago e tem como causa fatores obstrutivos e não-obstrutivos. Caso a isquemia não seja
corrigida imediatamente, lesões irreversíveis podem ocorrer, culminando com necrose e
disfunção do órgão. A necrose gástrica desencadeia um processo inflamatório local que se
estende a outros órgãos e sistemas. A resposta inflamatória sistêmica pode prolongar-se,
dando início à síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO), uma das principais causas
de mortalidade em CTI. Apesar de muitas vezes estar associada a infecção, sua evolução é
largamente determinada por um conjunto de processos inflamatórios e coagulativos, que
comprometem a perfusão e oxigenação orgânica e colocam em risco a vida do paciente.
2.1. ASPECTOS ANATÔMICOS DO ESTÔMAGO
A anatomia do estômago do coelho é semelhante à do homem.
O estômago está localizado na região cranial do abdome, à esquerda da linha mediana.
Sua distensão e motilidade impedem que ele fique totalmente fixado
78
. Entretanto, na cárdia e
no piloro, ligamentos o mantêm fixo.
Há divergências entre autores quanto à classificação das regiões macroscópicas do
estômago. Alguns descrevem três termos para classificá-las – fundo, corpo e piloro. Para
outros, entretanto, o estômago é subdividido, macroscopicamente, em cinco regiões – cárdia,
fundo, corpo, antro e piloro. Para CRAIGIE, o estômago do coelho é subdividido em quatro
regiões – corpo, fundo, piloro e cárdia
20
. A cárdia situa-se na sua junção do esôfago com o
estômago. O corpo constitui a maior parte e, tanto ele quanto o fundo, armazenam alimento e
líquido. O antro, localizado na transição entre o corpo e o piloro, macera os alimentos até
7
pequenas partículas. O piloro é um óstio muscular que controla o esvaziamento gástrico, de
acordo com o tamanho das partículas alimentares, e previne o refluxo duodenogástrico.
2.2. ASPECTOS MORFOLÓGICOS DO ESTÔMAGO
A parede do estômago é formada por quatro camadas – muscular, mucosa, submucosa
e serosa.
Em sua maior extensão, a camada muscular compreende uma tripla camada de
músculo liso. A camada interna, geralmente mais desenvolvida, é circular, a média é
longitudinal e a externa é elíptica. Essa musculatura faz parte do sincício que percorre todo o
tubo digestório, desde o esfíncter esofágico superior até o esfíncter sigmoideorretal.
A mucosa é o revestimento epitelial do estômago. Há uma única camada de células
epiteliais revestindo o lúmen, juntamente com glândulas que se abrem para a luz do órgão. Na
cárdia, essas glândulas produzem principalmente muco, cuja principal função é a lubrificação
alimentar. As glândulas do fundo e do corpo contêm células parietais (produtoras de ácido),
células principais (produtoras de enzimas), células produtoras de muco e células endócrinas.
No antro e no piloro, as glândulas excretam principalmente muco; além delas, existem células
endócrinas – principalmente as células G, que produzem gastrina, que estimula a liberação de
ácido clorídrico pelas células parietais. Enquanto o estômago está vazio, a mucosa possui
pregas, mas torna-se lisa quando o órgão se distende.
A serosa constitui um delgado revestimento mesotelial aderido à camada muscular, na
face externo do estômago, constituindo o peritônio visceral.
8
2.3. VASCULARIZAÇÃO DO ESTÔMAGO
Além das operações que tratam afecções gástricas, o estômago é utilizado em diversos
procedimentos que visam ao tratamento de outros órgãos, como na correção cirúrgica da
hipertensão porta, em gastrectomias parciais e totais, esofagectomias, dentre outras. Por isso,
faz-se necessário maior conhecimento da arquitetura vascular desse órgão a fim de evitarem
complicações de origem vascular
14, 47
.
A irrigação sanguínea do estômago provém, principalmente, das seguintes artérias:
gástrica esquerda, gástrica direita, frênica inferior esquerda, esplênica, gastro-omental
esquerda, gastro-omental direita, esplenogástricas e gástricas curtas
46
. As anastomoses
vasculares são tão intensas que apenas um desses vasos, isoladamente, é capaz de nutrir o
órgão completamente se houver condições vasculares adequadas
5
.
A arquitetura venosa assemelha-se à arterial, uma vez que as veias distribuem-se na
parede gástrica sobrepondo-se e drenando as respectivas áreas arteriais
5
. A principal via de
drenagem sanguínea do estômago é a veia gástrica esquerda para a porta
1,5
.
CARVALHO & PETROIANU apontaram a importância do conhecimento
anatomotopográfico da veia gástrica esquerda em operações abdominais
13
. No tratamento
cirúrgico da hipertensão porta e em todas as intervenções gástricas, é imprescindível o pleno
conhecimento da anatomia vascular a fim de evitar acidentes, sangramentos e isquemias, com
necrose do órgão ou formação de fístulas. A veia gástrica esquerda apresenta importância na
drenagem de esôfago, estômago e parte do fígado, pois drena ampla área do estômago e, em
alguns casos, o piloro gastroduodenal e o lobo hepático caudado
11, 81, 112
.
9
Figura 1 – Anatomia vascular do estômago
Artéria Gástrica Esquerda
A artéria gástrica esquerda foi apontada como a principal fonte de suprimento
sanguíneo do estômago
121
. Origina-se, geralmente, no tronco celíaco, e segue para o
estômago, penetrando no terço médio da curvatura menor
20, 46, 108
. Emite ramos para as
superfícies dorsal e ventral do estômago
20
. (FIGURA 1)
Ao aproximar-se da curvatura gástrica menor, emite ramos para o fígado, parte
abdominal do esôfago, cárdia e fundo gástrico
104, 108
. Fornece, ainda, três a cinco ramos para
a o corpo do estômago
85
. Termina seu trajeto anastomosando-se à artéria gástrica direita, para
constituir a arcada anastomótica da curvatura menor do estômago. A artéria gástrica esquerda,
ADAPATAÇÃO
:
www.
emedicine.medscape.com
Artéria gástrica esquerda
Artéria
hepática
Artéria gástrica direita
a. e v. gastroduodenal
Aorta abdominal
a. gastro-
omental dir
Baço
Estômago
Piloro
Artéria Celíaca
a. e v. esplênicas
Ducto pancreático
Jejuno
Veia
porta
Duodeno
Arteria
Mesentérica
inferior
Pâncreas
Ramos do
omento maior
Artéria
omental esquerda
Artéria gástrica
curta
Cólon transverso
Cólon descendente
a. e v. mesentérica
superior
Artéria pancreático-
duodenal inferior
Artéria ileocólica
Artéria pancreático-
duodenal superior
10
juntamente com seus ramos, formam o plexo vascular submucoso. Ela faz parte do principal
pedículo vascular do estômago
46
.
Artéria Frênica Inferior Esquerda
Também originada do tronco celíaco em 90% dos casos, ou diretamente da aorta
abdominal. Contribui com mais de 50% da vascularização arterial do estômago
46
.
Artéria Esplênica
A principal atuação desta artéria, oriunda do tronco celíaco, é a irrigação do baço.
Também irriga parte do corpo e da cauda pancreática
46
. Essa artéria emite ramos colaterais
para a área gástrica posterior, denominados artérias gástricas curtas
20, 108
. Continua seu trajeto
através do omento maior
20
. Seu território de atuação só é menor que o abrangido pela artéria
gástrica esquerda. (FIGURA 1)
Artérias Gastro-omentais Direita e Esquerda
A a. gastro-omental direita surge como terminal ou continuação da artéria
gastroduodenal. Ela irriga a parede posterior da parte inicial do duodeno e margeia a curvatura
maior do estômago, de onde emite vários ramos gástricos e omentais. Seu calibre diminui
progressivamente à medida que avança ao longo da curvatura maior, onde pode unir-se com a
artéria gastro-omental esquerda
20, 46
. (FIGURA 1)
A a. gastro-omental esquerda possui sítio de origem variável, mas é geralmente
oriunda do ramo polar inferior do baço ou da própria artéria esplênica
20, 46
. No coelho, essa
artéria margeia a curvatura maior do estômago
20
. Apresenta área de irrigação cerca de duas
11
vezes maior que o da artéria gastro-omental esquerda. Quando não houver união entre as
artérias gastro-omentais, o território da gastro-omental esquerda é pequeno
46
.
Artéria Gástrica Direita
Surge geralmente como segundo ramo da artéria hepática comum e apresenta trajeto
margeando a curvatura menor do estômago
20
. Por ser responsável pela irrigação do piloro,
área adjacente do antro gástrico e início do duodeno, recebe também o nome de artéria
pilórica. (FIGURA 1)
2.4. APLICAÇÕES CIRÚRGICAS DA ANATOMIA VASCULAR DO
ESTÔMAGO
As operações sobre o estômago acompanham-se da necessidade de conhecer sua
arquitetura vascular, a fim de evitar complicações no trans e pós-operatório. Regiões arteriais
são áreas que apresentam irrigação do tipo terminal. No entanto, o estômago não possui essa
característica, uma vez que apresenta muitas anastomoses. Mesmo assim, complicações como
fístula, necrose e deiscência de ferida cirúrgica decorrem de fenômenos isquêmicos
46
.
O estômago possui um amplo sistema de arcadas vasculares, o que não permite
definir, com clareza, a área e distribuição de um único vaso. As anastomoses são tão
frequentes que uma única artéria poderia nutrir todo o estômago
4
.
Alguns autores afirmaram que a inconstância e a precariedade das anastomoses entre
as artérias gastro-omentais contribui para a ocorrência de casos de necrose do estômago,
quando usado em procedimentos plásticos
42, 46, 84
.
12
A artéria gástrica esquerda é a principal responsável pelo suprimento sanguíneo do
estômago
121
. Dela, originam-se 12 ramos para toda parede gástrica. Na sua ausência, a área
menos irrigada é a curvatura menor
114
.
Para alguns autores, a artéria gástrica direita não desempenha papel fundamental e
pode ser seccionada se impedir o alongamento do estômago em gastroplastias
46
. A irrigação
do corpo gástrico é assegurada pela artéria gástrica esquerda. O maior problema está no fundo
gástrico, onde a irrigação depende das artérias esplenogástricas.
O fundo é menos vascularizado que outros segmentos do estômago. Por esse motivo,
quando possível, deve-se realizar anastomose esofagogástrica na parede anterior do corpo e
não no fundo
38
.
MALAFAIA e colaboradores estudaram os territórios de atuação das artérias gástricas,
objetivando determinar o melhor ponto de ressecção da curvatura maior para anastomose com
o esôfago e a região a ser retirada com maior segurança, sem prejudicar a viabilidade da
anastomose. Esses autores observaram que a anastomose direta do esôfago com o fundo
gástrico apresenta risco de complicações vasculares em 86% dos casos
71
.
Estudos foram realizados com o objetivo de avaliar o efeito da desvascularização do
estômago na viabilidade gástrica. Em cães, observou-se que apenas a desvascularização total
de ambas as curvaturas levou os animais a óbito por gangrena do órgão
9
. Posteriormente,
outro trabalho verificou que a preservação das artérias esofágicas e a remanescência de apenas
um pequeno ramo da artéria gástrica esquerda, manteve o fluxo venoso suficiente para
garantir a vitalidade do estômago
4
.
Em humanos, a ligadura das artérias hepática, esplênica e gástrica esquerda foi
realizada com objetivo de diminuir a evolução da hipertensão porta, sem resultar em isquemia
13
gástrica
8
. Além disso, a desvascularização parcial do estômago, juntamente com a
esplenectomia total ou subtotal, são procedimentos utilizados no tratamento da hipertensão
porta
127
.
Lesões hemorrágicas agudas da mucosa gastroduodenal representam outras indicações
para desvascularização do estômago, a qual é realizada mediante ligadura simultânea de
quatro artérias gástricas
96, 97, 118
.
2.5. FATORES QUE PODEM CAUSAR ISQUEMIA GÁSTRICA
A verdadeira incidência de necrose isquêmica do estômago após gastrectomia parcial
ainda permanece desconhecida. Em 1966, apenas 20 casos foram citados em uma revisão
sobre o assunto
98
. A necrose da parte gástrica remanescente foi relatada em dois pacientes de
uma série de 604 gastrectomias parciais
60
, e em quatro casos de uma série de 2000 operações
gástricas
124
. Deiscências anastomóticas gastroentéricas e fístulas são suas principais
complicações
60, 98
.
Isquemia gástrica também é complicação de outras operações abdominais. Uma das
técnicas utilizadas na correção cirúrgica da hipertensão porta, por exemplo, é a
desvascularização venosa parcial do estômago. Em alguns casos, esse procedimento pode
provocar isquemia e necrose gástrica. Em 1977, HARRISON e colaboradores descreveram
quatro casos de fistula gástrica após esplenectomia e coletou outros 14 relatos da literatura
49
.
A ligadura dos vasos esplenogástricos resulta em diminuição do fluxo sanguíneo ao fundo do
estômago. Por outro lado, grande parte das necroses da parede gástrica não decorre da
desvascularização, mas de erro cirúrgico, ao ligar-se a parede gástrica em vez de o vaso. O
trauma operatório, juntamente com a isquemia, aparecem como importantes fatores
predisponentes dessa complicação
103
. Além dessas operações, as gastroplastias apresentam
14
altos índices de complicações supostamente de natureza vascular
46, 103
. Porém, não se podem
afastar distúrbios relacionados à técnica operatória, como trauma excessivo, espasmo
vascular, etc.
Anastomoses esofagogástricas apresentam risco maior de deiscência do que aquelas
realizadas em outras partes do tudo digestório. A ligadura das artérias gástricas curtas,
gástrica esquerda e gastro-omental esquerda é necessária para mobilização do estômago até a
região cervical, para reconstrução esofagogástrica em pacientes submetidos a esofagectomia
68
. Essa desvascularização pode provocar isquemia do fundo gástrico e culminar com
deiscência anastomótica.
Neoplasias, estenoses inflamatórias e traumas, com repercussões sobre o trânsito
digestivo, são indicações para ressecções gástricas ou derivações gastrojejunais
92, 117
, que
podem culminar com isquemia parcial ou total do estômago.
Em cães, uma causa comum de isquemia gástrica é a síndrome da dilatação e volvo
gástrico (DVG). Volvo gástrico é definido como a rotação do estômago em torno de seu eixo
em mais de 180
o
, gerando oclusão do órgão e de seus vasos
111
. Ocorre mais frequentemente
em cães de grande porte e tem prevalência em animais idosos, podendo ocorrer em qualquer
raça e idade. Geralmente, a dilatação precede o volvo. Em muitos casos, o baço gira junto
com o estômago, em torno de seu próprio pedículo, com consequente isquemia esplênica. A
DVG provoca compressão da veia cava abdominal e veia porta. O débito cardíaco e a pressão
arterial diminuem, podendo ocorrer isquemia e hipoxia do miocárdio, seguida de inflamação e
necrose cardíacas. A redução no fluxo sanguíneo arterial causa isquemia gástrica
78
. O
aumento da pressão intragástrica, a hipertensão porta, a trombose venosa e a ruptura de
capilares resultam em edema, congestão e hemorragia da mucosa gástrica. Infarto e necrose
ocorrem, geralmente, ao longo da curvatura maior e corpo do estômago
65
. Em muitos casos, a
15
gastrectomia parcial é um procedimento necessário ao tratamento dessa afecção. Lesões à
mucosa gástrica, perfuração e necrose são complicações comuns da DGV e decorrem de
isquemia desse órgão.
A mucosa de órgãos esplâncnicos é especialmente sensível a hipoxia tecidual e ocorre
devido a diminuição de fluxo sanguíneo arterial, obstrução venosa ou por espasmo vascular
32
.
A necrose inicia-se nas vilosidades e estende-se em direção à serosa
77
. Sua extensão depende
da intensidade e duração da isquemia. A necrose da mucosa aumenta a permeabilidade
capilar, permite a translocação bacteriana e absorção de endotoxinas, enzimas digestivas e
produtos de degradação celular
88
, podendo desencadear sepse e falência de múltiplos órgãos
31
. Isquemia da mucosa é potencialmente letal e deve ser tratada rapidamente.
Isquemia representa grande desafio médico, uma vez que, se não tratada
adequadamente, inevitavelmente acarreta necrose tecidual.
2.6. FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA
A redução no aporte ou utilização de oxigênio causa alteração na homeostase celular
3,74
. Portanto, é fácil entender que a hipoxia é uma das principais causas da disfunção
orgânica
105
.
Lesões de isquemia podem desencadear alterações sistêmicas nocivas ao organismo. O
processo de isquemia e hipoxia inicia-se com a oclusão de uma artéria. Quando esse processo
se desenvolve lenta e progressivamente, o organismo pode desenvolver circulação colateral
(neovascularização), para compensar a isquemia do tecido acometido
100, 125
.
16
Por outro lado, quando a isquemia ocorre abruptamente, no caso de embolia arterial ou
ligadura cirúrgica, a hipoxia tecidual é mais grave e, caso não seja restabelecido o fluxo
sanguíneo prontamente, pode culminar com alterações sistêmicas graves e colocam em risco a
integridade do órgão e a vida do paciente
125
.
Isquemia gástrica ocorre como resultado da oclusão arterial por trombo ou embolismo
e, em outros casos, de processos não oclusivos, em que o fluxo sanguíneo ao estômago
diminui, como na insuficiência cardíaca, sepse, após administração de digitálicos e agentes
alfa-adrenérgicos
79, 109
. O tronco celíaco é um dos vasos mais acometidos, mas qualquer
artéria gástrica pode estar envolvida nesse processo
15
.
Apesar de menos frequente, a oclusão venosa pode ser tão grave quanto a arterial e ser
causada por trombose venosa, processos infecciosos e inflamatórios, além de coagulopatias
95
.
Experimentos em ratos mostraram que a oclusão da veia mesentérica cranial provocou menor
redução no metabolismo celular que a oclusão da artéria homônima. Entretanto, hemorragia e
lesões teciduais desencadearam um processo irreversível de danos
61
. Em humanos, a
trombose das veias mesentéricas culmina em infarto hemorrágico e lesões irreversíveis
79
.
A isquemia de origem arterial priva as células e os tecidos do suprimento de oxigênio
e, consequentemente, o metabolismo energético e a respiração celular, por meio da
fosforilação oxidativa, ficam comprometidos. Esse fato determina a depleção celular de níveis
de adenosina trifosfato (ATP) e acarreta alterações na homeostase
43
. Quando a tensão de
oxigênio diminui no interior das células, ocorre interrupção da fosforilação oxidativa,
cessando a geração de ATP. Para manter seu funcionamento, a célula passa a produzir ATP a
partir do metabolismo anaeróbico, gerando apenas 3 ATP por unidade de glicogênio, ao invés
dos 32 ATP obtidos pela respiração aeróbica. Após três horas de isquemia, os níveis de ATP
celular diminuem drasticamente. Nessa fase, começa a haver acúmulo de metabólitos tóxicos,
17
como ácido lático e fosfatos inorgânicos. Esses produtos acarretam lesões celulares graves
que podem tornar-se irreversíveis, caso o processo persista
44
.
Como a fonte energética celular está esgotada, a bomba de Na
+
começa a falhar,
havendo acúmulo de Na
+
intracelular, com influxo de solutos, edema celular e de organelas
125
. Quando o processo é corrigido e o fluxo sanguíneo restaurado antes que danos
irreversíveis se instalem, o metabolismo energético é restabelecido e os metabólitos são
removidos, com recuperação do funcionamento normal das células
19, 43
.
Com a persistência da isquemia, a oclusão arterial tende a propagar-se, obstruindo
possíveis circulações colaterais que, juntamente com o edema tecidual e celular, dificultam
ainda mais o retorno do fluxo sanguíneo
87
. A partir desse estádio, as alterações celulares
tornam-se irreversíveis. Ocorre vacuolização de mitocôndrias e ruptura de organelas, com
consequente liberação de enzimas proteolíticas, que degradam progressivamente os
componentes celulares, causando a morte da célula
19
.
A isquemia prolongada também pode dificultar a reperfusão mediante empilhamento
de células sanguíneas em capilares e do tampão de neutrófilos
123
. Além disso, o aumento do
fluido intersticial e do volume celular causam elevação da resistência vascular, contribuindo
para o impedimento da perfusão tecidual adequada
90
. Casos graves de isquemia podem ainda
desencadear lise celular e rabdomiólise
125
, com liberação de mioglobina e potássio na
circulação
56
. A mioglobina, a creatinina quinase (CK), o lactato e as toxinas podem causar
nefropatia, insuficiência renal e morte
125
.
Alternativamente, a hipoxia tecidual pode originar-se da má utilização de oxigênio
celular em condições de aporte adequado. A esse processo dá-se o nome de hipoxia citopática
33
. Não se pode determinar o período seguro de isquemia para cada órgão ou tecido. A
18
tolerância tecidual à hipoxia é variável e multifatorial, dependendo das necessidades
metabólicas de cada célula, da circulação colateral e de fatores humorais locais
90, 102
.
2.7. SÍNDROME DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA E
FALÊNCIA DE MÚLTIPLOS ÓRGÃOS
Vários trabalhos têm sido desenvolvidos com intuito de prolongar e melhorar a
sobrevida de pacientes críticos. Técnicas de ressuscitação cardiorrespiratória, hemodiálise,
ventilação mecânica, monitorização cardíaca, entre outras, ampliam a sobrevivência em
Centros de Tratamento Intensivo (CTI). No início do século XX, a mortalidade decorrente de
trauma abdominal grave, por exemplo, girava em torno de 100% e reduziu a 2% a 3% na
secunda metade desse século
99
.
Avanços na Medicina Intensiva permitiram melhor entendimento de doenças que antes
eram vistas como processos isolados, como a síndrome da angústia respiratória, falência renal
aguda, choque, dentre outras. Há 25 anos, era difícil compreender que desordens como essas
pudessem causar danos sistêmicos graves
6
, o que inicialmente era descrito como falência de
múltiplos órgãos e mais recentemente denominado síndrome da disfunção de múltiplos órgãos
– SDMO
36
.
A SDMO é considerada uma das principais causas de morte em CTI
26, 106
.
Anormalidades bioquímicas e celulares são observadas em pacientes com SDMO, o que torna
difícil definir com clareza a patogenia dessa síndrome
74
. De fato, não está claro se ela é uma
doença única com grande variedade de sintomas clínicos ou a manifestação de vários
processos independentes
74
.
19
INFECÇÃO SISTÊMICA
Inicialmente, era comum associar SDMO a infecções sistêmicas ou localizadas, como
peritonite
36
ou pneumonia
7
. Entretanto, estudos recentes mostraram que a infecção, apesar de
frequente em pacientes com SDMO, não está necessariamente presente e muitas vezes
acompanha, ao invés de preceder, o desenvolvimento da síndrome
73,116
. De fato, a infecção
pode ser considerada uma manifestação, e não uma causa da SDMO
74
. Produtos bacterianos,
como endotoxinas, estão associados ao surgimento dessa síndrome. Culturas sanguíneas
negativas sugerem que a absorção de endotoxinas pelo trato digestório e pulmões desempenha
papel importante na SDMO, embora esse processo ainda não esteja elucidado
74
.
A morbidade decorrente de infecção cresce indiretamente, devido à ativação da
cascata inflamatória ou da coagulação intravascular disseminada – CID. Entretanto, produtos
bacterianos podem afetar diretamente o funcionamento celular e induzir a apoptose,
comprometendo a viabilidade sistêmica
23
.
INFLAMAÇÃO SISTÊMICA
Grande parte dos pacientes que desenvolvem SDMO apresenta sinais de inflamação
sistêmica
101
. Apesar de ser difícil diferenciar as manifestações clínicas da inflamação
daquelas causadas por um processo infeccioso, é possível observar que a intensidade da
resposta inflamatória, mais do que a presença ou ausência de infecção, é o maior determinante
da sobrevivência em CTI
75
. Grande número de mediadores inflamatórios estão associados à
expressão e, consequentemente, à morbimortalidade na síndrome da resposta inflamatória
sistêmica – SIRS
74
.
Estudos realizados em pacientes críticos mostraram que aumento nos níveis
circulantes de citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina 6 (IL-6), em
20
resposta a estímulo inflamatório, estão associadas a disfunção orgânica e risco de morte
89
.
Entretanto, o papel dessas moléculas na patogenia da SDMO ainda não está claro
74
. Sabe-se
que o TNF e outros mediadores podem ativar a cascata de efeitos inflamatórios, por exemplo,
ativando a expressão da enzima óxido nítrico sintetase
41
, o que resulta em maior liberação de
óxido nítrico e, consequentemente, nos efeitos secundários sobre a resistência vascular
periférica e fluxo capilar. Simultaneamente, ocorre ativação de neutrófilos tóxicos, induzindo
a liberação de radicais de oxigênio e enzimas proteolíticas
30
. Estudos sugerem que a
imunodeficiência é mais importante que a intensidade do processo inflamatório
119
, uma vez
que, nesse caso, a resposta humoral e expressão celular ficam prejudicadas
17
. Tentativas de
neutralizar a ação de interleucinas e do TNF durante a manifestação da sepse reduziram de
3,5% a 5% a mortalidade de pacientes críticos
72
. Esses resultados sugerem que a morbidade
decorrente da sepse resulta da cascata de efeitos desencadeados pelas citocinas
74
.
Em 2002, MIYAZAWA e colaboradores estudaram a resposta celular imunológica na
insuficiência renal aguda de origem isquêmica
82
. O trabalho revelou um influxo de
neutrófilos e linfócitos não apenas no rim pinçado, mas também em sinusoides hepáticos,
simultaneamente a disfunção hepática. Esses achados sugerem que a resposta celular
imunológica sistêmica afeta vários órgãos durante a isquemia renal e desempenha papel
importante na SDMO.
A regulação extrarrenal da insuficiência renal aguda foi avaliada por KIELAR e
colaboradores
em 2002
59
. Essa regulação pode ser resultado do aumento nos níveis
circulantes de citocinas, como o TNF-α e fatores de crescimento produzidos por outros
órgãos, como o fator de crescimento hepático. Simultaneamente, ocorre resposta inflamatória
em resposta à isquemia renal, que resulta em lesões secundárias e acomete outros órgãos
22
.
21
KADKHODAEE e colaboradores, em 2009, estudaram os efeitos da isquemia renal
sobre o fígado
57
. Segundo esses autores, isquemia renal superior a 30 minutos, seguida de
uma hora de reperfusão, desencadeia aumento de TNF-α e IL-10 no fígado. Além disso,
cortes histológicos do fígado evidenciaram sinais de congestão, vacuolização, picnose
nuclear, coagulação de citoplasma e infiltrado leucocitário, e corroboraram a hipótese de que
isquemia renal superior a 30 minutos desencadeia alterações hepáticas graves.
APOPTOSE
Apoptose consiste num processo fisiológico pelo qual ocorre morte celular
programada e sua transformação em barreira-membrana que serão fagocitadas por
macrófagos, sem que haja ativação de processo inflamatório
50
. A apoptose é fundamental ao
desenvolvimento embriológico, maturação imunitária, crescimento e envelhecimento,
renovação celular e resolução da inflamação
50
. A expressão da apoptose está alterada em
pacientes críticos. A apoptose de linfócitos e células intestinais está aumentada
55, 113
,
enquanto a de neutrófilos está diminuída
16
. Apoptose excessiva associa-se ao
desenvolvimento de doença hepática
37
, renal
29
e cardíaca
62
e tentativas de controlar esse
processo possibilitam melhores resultados em experimentos clínicos.
COAGULOPATIAS
Mecanismos que controlam a expressão do processo inflamatório estão ligados àqueles
que controlam a coagulação e várias evidências apontam a falha no processo de coagulação
como uma das principais causas de disfunção orgânica
74
. GANDO e colaboradores
afirmaram que as primeiras evidências de CID predizem a disfunção orgânica, e que um
22
número inferior a 80.000 plaquetas tem sensibilidade de 83,3% e especificidade de 100%
quanto ao diagnóstico da SDMO
39
.
A coagulopatia no paciente crítico é complexa e se relaciona com diversos fenômenos
descritos anteriormente. A coagulação inicia-se com a expressão do fator tecidual da
membrana de células endoteliais e monócitos, processo que pode ser induzido por
endotoxinas
45
e citocinas
28
. Esse fator ativa a expressão de outros fatores de coagulação que
convertem a protrombina em trombina, que, por sua vez, transforma o fibrinogênio em
fibrina. Apesar de a fibrina desempenhar papel importante na coagulação e isolamento de
microorganismos dentro de abscessos, a coagulação intravascular impede o fluxo de oxigênio
aos tecidos, o que incita a resposta inflamatória secundária à hipoxia tecidual
74
. É comum que
pacientes críticos apresentem alterações no controle da coagulação e fibrinólise, o que pode
desencadear um quadro de coagulação exacerbada, culminando com a SDMO
66
.
23
3. OBJETIVOS
Avaliar alterações morfológicas macroscópicas e histológicas do estômago após
diferentes tempos de isquemia induzida por oclusão de toda vascularização gástrica.
Criar um modelo experimental para estudo das síndromes da inflamação sistêmica e
disfunção de múltiplos órgãos a partir da necrose gástrica induzida por ligadura e secção
vascular.
Verificar aspectos das repercussões sistêmicas da isquemia gástrica e suas alterações
morfológicas no fígado, baço, rins, pâncreas, pulmão e cérebro.
24
4. RELEVÂNCIA
Este trabalho faz parte de uma linha de pesquisa que estuda as lesões de isquemia em
cirurgias gastrintestinais eletivas e de urgência, bem como suas repercussões sistêmicas, o que
caracteriza a síndrome da resposta inflamatória sistêmica e pode desencadear a falência de
múltiplos órgãos.
Os resultados dessa investigação poderão trazer dados úteis ao diagnóstico da
isquemia gástrica, possibilitando melhor conduta terapêutica, incluindo a cirúrgica, nos
pacientes submetidos a operações gástricas, nas quais possa ocorrer isquemia do órgão.
A compreensão dos fatores que culminam com a falência de múltiplos órgãos é
essencial ao desenvolvimento de estratégias eficazes para sua prevenção ou diminuição de sua
intensidade, considerado uma das principais causas de morbimortalidade em pacientes de
CTI.
Novas pesquisas e aplicações clínicas poderão ser propostas, visando à redução nas
taxas de complicações sistêmicas em cirurgias gastrointestinais.
25
5. MATERIAL E MÉTODO
5.1. ÉTICA
Este trabalho foi realizado de acordo com a Lei 11.794, de 8 outubro de 2008
35, 52, 93
, e
foi aprovado pela Câmara do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Minas Gerais e pelo Comitê de Ética em Experimentação Animal da
Universidade Federal de Minas Gerais – CETEA / UFMG, sob número 7/2008.
5.2. ANIMAIS UTILIZADOS E CUIDADOS GERAIS
Foram estudados 20 coelhos (Oryctogalus cuniculus) da raça Nova Zelândia Branca.
Os animais, provenientes da Fazenda Experimental da Escola de Veterinária da UFMG, foram
mantidos em gaiolas individuais, onde receberam ração comercial para coelhos (Socil®, Pará
de Minas, MG) e água à vontade. Eles permaneceram em adaptação e observação do estado
de saúde por 20 dias. Realizou-se um exame minucioso em cada coelho a fim de garantir a
ausência de sinais de doença, o que poderia comprometer o andamento do experimento.
Todos os coelhos estavam com três meses de idade e com peso médio de 2793 ± 247
gramas. No pré-operatório, os animais foram mantidos em jejum alimentar de 12 horas.
5.3. DISTRIBUIÇÃO DOS ANIMAIS
Os coelhos foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos:
Grupo 1 (n = 5): animais submetidos a remoção dos órgãos para estudo.
26
Grupo 2 (n = 5): animais submetidos a laparotomia mediana, ligadura e secção da
vasculatura gástrica, seguida de laparorrafia. Reoperação (tópico 5.6) após três horas, para
estudo dos órgãos.
Grupo 3 (n = 5): animais submetidos a laparotomia mediana, ligadura e secção da
vasculatura gástrica, seguida de laparorrafia. Reoperação (tópico 5.6) após seis horas, para
estudo dos órgãos.
Grupo 4 (n = 5): animais submetidos a laparotomia mediana, ligadura e secção da
vasculatura gástrica, seguida de laparorrafia. Reoperação (tópico 5.6) após doze horas, para
estudo dos órgãos.
5.4. TÉCNICA ANESTÉSICA E CIRÚRGICA
Todos os procedimentos foram feitos nas dependências do Laboratório de Cirurgia
Experimental do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da UFMG, obedecendo
às normas técnicas de assepsia e antissepsia.
Antes de iniciar o procedimento, uma amostra de 5 ml de sangue foi coletada de todos
os animais através de punção venosa em uma das orelhas (FIGURA 2). Esse sangue foi
distribuído em dois frascos. O primeiro, com EDTA, para hemograma; o segundo era
destinado a exames de bioquímica sérica – ureia, creatinina, fosfatase alcalina (FA), aspartato
aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transpeptidase
(GGT), proteínas totais, albumina, bilirrubina direta e indireta, creatinina quinase (CK),
amilase, lipase, potássio, lactato e cálcio total.
27
Figura 2 – Punção da artéria da orelha direita do coelho com cateter n° 24, após
dilatação da artéria com gaze embebida com xilol (A), para coleta do sangue (B).
A anestesia foi induzida com injeção, na região glútea, de cloridrato de xilazina a 2%
(Calmiun®, Agener União, São Paulo), na dose de 10 mg/kg, associado a cloridrato de
quetamina a 10%, (Dopalen®, Vetbrands, São Paulo) na dose de 60 mg/kg. Quando
necessário, foi aplicado adicionalmente um quarto da dose inicial do anestésico
34, 35
. Durante
todo o período anestésico, foram observadas as frequências cardíaca e respiratória, além da
movimentação voluntária dos coelhos, com vista a detectar possíveis complicações.
Após tricotomia do abdome, realizou-se antissepsia com solução de
polivinilpirrolidona (PVPI®) degermante seguida por solução alcoólica de iodo a 2 % e
colocação de campos operatórios.
A B
Foto gentilmente cedida pelo Dr. Argos Soares Filho
28
Os animais do Grupo 1 foram submetidos a toracolaparotomia mediana e craniotomia,
avaliação geral das cavidades abdominal, torácica e craniana, identificação e remoção do
estômago, fígado, rins, baço, pâncreas, pulmão e cérebro.
Em todos os outros animais, através de laparotomia mediana, realizou-se ligadura e
secção de todos os vasos gástricos, com fio seda 2-0, deixando o órgão fixado apenas pelo
esôfago e duodeno (FIGURAS 3 a 6). Em seguida, a laparorrafia foi feita com suturas
contínuas em dois planos, aponeurose, com fio de seda 2-0 (Ethicon, São Paulo) e pele, com
náilon 4-0 (Nylon®, Ethicon, São Paulo). No Grupo 2, decorridas três horas pós-operatórias,
os animais foram novamente anestesiados e reoperados para exploração e remoção dos órgãos
a serem estudados. No Grupo 3, a reoperação se deu 6 horas após a laparorrafia e, no Grupo 4,
12 horas após.
3
4
Figura 3 – Ligadura e secção dos vasos
da curvatura maior do estômago.
Figura 4 – Identificação dos vasos da
curvatura menor do estômago.
29
5.5. CUIDADOS PÓS-OPERATÓRIOS
Após o ato cirúrgico e durante todo o período de acompanhamento, os coelhos
receberam ração e água previamente filtrada em recipientes próprios, ad libitum e foram
mantidos em gaiolas individuais, em condições adequadas de higiene, ventilação e
iluminação. A analgesia foi realizada por meio de injeção subcutânea de dipirona (Analgex®,
Agener União, São Paulo), na dose de 25 mg/kg, logo após a laparorrafia.
5.6. REOPERAÇÃO E REMOÇÃO DOS ÓRGÃOS
Ao final do período de acompanhamento, nova amostra sanguínea foi coletada em uma
das orelhas dos animais para realização dos mesmos exames anteriormente descritos. Todos
os coelhos foram submetidos a reoperação sob anestesia com sobredose de quetamina
(100mg/kg). Em seguida, através de toracolaparotomia mediana e craniotomia, as cavidades
5
6
Figura 5 – Ligadura e secção de artéria e
veia gástrica esquerda, na curvatura
menor do
estômago.
Figura 6 – Aspecto final do estômago,
após ligadura e secção da arcada
vascular gástrica.
30
torácica, abdominal e craniana, bem como seus órgãos, foram cuidadosamente estudados.
Retiraram-se os estômagos íntegros, preservando as junções com o duodeno e com o esôfago,
além dos rins, fígado, pâncreas, baço, cérebro e um fragmento do pulmão esquerdo. Os
animais morreram em função da hemorragia ocorrida durante a retirada dos órgãos.
ESTÔMAGO
Os estômagos foram abertos pela curvatura maior e, em seguida, lavados
cuidadosamente com água corrente. Os aspectos macroscópicos do órgão foram avaliados e
três fragmentos da parede removidos: um na região antral, outro no corpo e um terceiro no
fundo. Na análise histológica, deu-se ênfase à presença de edema, congestão, hemorragia,
necrose, infiltrado inflamatório e deposição de fibrina.
FÍGADO
Os fígados também foram cuidadosamente estudados e três fragmentos removidos –
dois aleatoriamente em porções macroscopicamente normais e um retirado de região
supostamente alterada, quando fosse percebida.
Fragmentos hepáticos foram avaliados quanto à presença de congestão
parenquimatosa, sinais de degeneração celular, infiltrado inflamatório e necrose.
RINS
Após avaliação macroscópica do rim eutópico, foram removidas as cápsulas renais.
Um fragmento de todo o parênquima foi aleatoriamente retirado do rim esquerdo e outro do
rim direito para análise histológica. Esses fragmentos foram avaliados quanto à presença de
dilatação vascular, congestão parenquimatosa e degeneração celular.
31
PÂNCREAS E BAÇO
Pâncreas e baço foram cuidadosamente estudados, seguindo-se à remoção de dois ou
três fragmentos aleatórios de cada órgão. Nos fragmentos esplênicos foram estudados sinais
de congestão, hemorragia e deposição de material fibrinoleucocitário. O estudo microscópico
do pâncreas teve por objetivo avaliar sinais de degeneração celular e infiltrado leucocitário na
gordura peripancreática e no parênquima.
PULMÃO
O pulmão foi avaliado enquanto ainda na cavidade torácica e um fragmento foi
retirado no lobo caudal do lado esquerdo. Sua avaliação microscópica teve por objetivo
estudar sinais de edema e hiperinsuflação alveolar.
CÉREBRO
O cérebro foi removido por inteiro através de craniotomia. Em seguida, um fragmento
foi aleatoriamente removido na região do córtex. O estudo histológico do órgão teve por
objetivo avaliar sinais de edema.
Em todos os órgãos estudados, diagnóstico de necrose foi dado a partir da
identificação, à microscopia, de sinais de cariólise, picnose nuclear, coagulação de citoplasma
e perda do arcabouço celular. Alterações não relacionadas ao procedimento cirúrgico não
foram consideradas no estudo.
32
Figura 7 – Órgãos retirados para estudo macro e microscópico, após o período
estabelecido de isquemia gástrica - Estômago, Fígado, Pulmão, Cérebro, Rins, Baço,
Pâncreas.
5.7. PREPARAÇÃO DAS PEÇAS PARA HISTOPATOLOGIA
Os fragmentos retirados foram fixados em solução de formaldeído a 4% (formol a
10%). Em seguida, os fragmentos fixados foram preparados para inclusão em parafina, sendo
mergulhados consecutivamente em álcool a 70%, álcool a 80%, álcool a 90% e álcool
absoluto, durante uma hora para cada solução. O álcool absoluto foi trocado duas vezes,
totalizando três horas de contato com as amostras. Esses fragmentos foram transferidos para
recipientes com xilol, onde ficaram durante duas horas para diafanização, sendo essa solução
trocada após a primeira hora. Em seguida, eles foram alocados em recipientes com parafina e
levados para uma estufa a vácuo onde permaneceram por uma hora. Na próxima etapa, os
fragmentos foram incluídos em blocos de parafina histológica (Histosec). Posteriormente,
33
foram feitos cortes teciduais de 4 µm nos blocos de parafina, utilizando micrótomo rotativo
(LEICA, modelo RM2125, Germany). Os cortes foram fixados sobre lâminas de vidro e
corados com hematoxilina e eosina (HE) para estudo histológico de rotina.
5.8. AVALIAÇÃO ESTATÍSTICA
Os dados foram apresentados como média ± erro padrão da média. A comparação
entre os valores dos hemogramas e exames bioquímicos foi realizada por repeated measures
ANOVA (Análise de Variância) para amostras repetidas, seguida pelo teste de comparação
múltipla de Tukey, após verificação da normalidade dos dados pelo teste de Kolmogorov
Smirnov. A comparação entre os valores pré e pós-operatórios nos animais de cada grupo foi
realizada pelo teste t de Student para amostras pareadas. Para a comparação das alterações
microscópicas entre os grupos, utilizou-se o teste exato de Fisher.
Os testes estatísticos foram realizados utilizando o software Prism® versão 3-0 e Epi-
Info® versão 3.5.1. Todos os resultados foram considerados significativos para uma
probabilidade de significância superior a 95% (p < 0,05)
2
.
34
6. RESULTADOS
6.1. EVOLUÇÃO
Todos os animais, com exceção de um, recuperaram-se espontaneamente das
operações e sobreviveram durante todo o período do experimento, sem intercorrências. Um
animal do Grupo 2 (Coelho 4) morreu no pós-operatório e, por isso, foi retirado do estudo e
substituído por outro coelho.
6.2. AVALIAÇÃO HEMATOLÓGICA
A Tabela 1 mostra os valores de eritrograma e plaquetas, obtidos nos coelhos dos
grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação e após o tempo de isquemia.
As tabelas 10 a 13 (APÊNDICE) mostram os valores de hemograma e leucograma
individuais de cada grupo do experimento.
Tabela 1 – Valores (média ± erro-padrão da média) de eritrócitos, hemoglobina,
hematócrito e plaquetas, dosados nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação
(A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
GRUPO
Eritrócitos
(milhões/mm³)
Hemoglobina
(g %)
Hematócrito
(%)
Plaquetas
(mil/ mm³)
A B A B A B A B
1
7,4±0,5
---
13,8±0,50
---
37,4±1,7 ---
435,4±118,7
---
2
7,2±0,6
6,9±0,7
13,5±1,0 12,7±1,0
36,4±2,6 34,8±3,2
422,5±156,0
296,0±149,0
3
7,1±0,7
7,1±0,9
13,7±1,4 13,2±1,3
36,2±3,4 34,8±3,3
434,2±113,8
343,4±133,6
4
7,4±0,5
6,7±1,1
13,3±0,55
11,8±1,5
37,2±2,4 33,8±5,0
538,2±289,3
268,4±119,0
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
35
Não houve diferença entre os grupos quanto aos valores de eritrócitos (p = 1,000),
hemoglobina (p = 1,154) e hematócrito (p = 1,000). Comparando os quatro grupos entre si,
observa-se que não houve variação nos valores de plaquetas (p = 0,844). Entretanto, ao
avaliar-se o pré e pós-operatório, verifica-se diminuição nos valores de plaquetas no pós-
operatório do Grupo 3 (p = 0,0112) e do Grupo 4 (p = 0,0324).
A tabela 2 mostra os valores de neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos obtidos
nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4.
Tabela 2 – Valores (média ± erro-padrão da média) de neutrófilos, monócitos,
eosinófilos e basófilos, dosados nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e
após o tempo estabelecido de isquemia (B)
GRUPO
Neutrófilos
(/mm³)
Monócitos
(/mm³)
Eosinófilos
(/mm³)
Basófilos
(/mm³)
A B A B A B A B
1
1103
±945
---
216±
153
---
74
±107
---
00
±00
---
2
1797
±1522
3209
±2049
415
±369
176
±174
167
±102
184
±131
21
±46
104
±159
3
1876
±1893
3400
±1439
251
±178
187
±182
486
±411
552
±519
126
±175
23
±52
4
2165
±416
4824
±4365
357
±225
333
±222
333
±405
278
±156
00
±00
00
±00
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
Não houve diferença quanto aos valores de neutrófilos (p = 0,192), monócitos (p =
1,000), eosinófilos (p = 0,0660) e basófilos (p = 0,2002) entre os grupos.
36
A Tabela 3 mostra os valores de linfócitos e leucócitos totais dosados nos coelhos dos
grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação e após a isquemia gástrica.
Tabela 3 – Valores (média ± erro-padrão da média) de linfócitos e leucócitos totais
dosados nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo
estabelecido de isquemia (B)
GRUPO LINFÓCITOS LEUCÓCITOS TOTAIS
A B A B
1
10031 ± 1748 ---- 11426 ± 2385
---
2
8792 ± 3444 3209 ± 1570 11182 ± 2610
6882 ± 3275
3
9725 ± 1326 4383 ± 2241 12240 ± 896 8549 ± 1859
4
7657 ± 1130 3416 ± 877 10512 ± 1836 8852 ± 4677
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
Não houve diferença entre os grupos 2, 3 e 4 quanto aos valores de leucócitos totais (p
= 0,2405). No entanto, comparando cada grupo antes e depois da operação, observa-se
diminuição de leucócitos nos grupos 2 (p = 0,0150) e 3 (p = 0,0191). No Grupo 4, não houve
variação no pós-operatório (p = 0,5864). No último, apenas um animal (Coelho 15)
apresentou leucocitose no pós-operatório (Tabela 13 – APÊNDICE). Observou-se diminuição
de linfócitos após isquemia gástrica nos animais do Grupo 2 (p = 0,0183), Grupo 3 (p =
0,0056) e Grupo 4 (p = 0,0037).
As tabelas 4 a 9 mostram os valores dos exames bioquímicos dos grupos 1, 2, 3 e 4.
As tabelas 14 a 24 (APÊNDICE) mostram os valores individuais de bioquímica sérica
dos animais dos grupos 1, 2, 3 e 4.
37
Tabela 4 – Valores (média ± erro-padrão da média) de ALT, AST, FA e GGT séricos
dosados nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo
estabelecido de isquemia (B)
GRUPO
ALT
(UI/ l)
AST
(UI/ l)
FA
(UI/ l)
GGT
(UI/ l)
A B A B A B A B
1
91,8
± 9,2
---
34,2
± 4,8
---
104,4
± 39,6
---
5,6
± 1,8
---
2
135,8
± 23,2
158,8
± 19,8
32,4
± 12,5
20,2
± 12,55
99,4
±23,6
104,8
± 25,9
5,9
± 4,8
6,4
± 3,6
3
115,6
± 16,0
151,0
± 46,2
40,2
± 6,3
138,0
± 264
141,6
± 44,2
138,0±2
1,5
5,4
± 2,2
5,9
± 2,0
4
96,8
± 20,0
35,0
± 45,6
44,8
± 10,6
776,2
± 1320,4
146,0
± 41,6
290,0
± 194,2
5,2
± 2,9
17,6
± 13,4
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
ALT – Alanina aminotransferase
AST – Aspartato aminotransferase
FA – Fosfatase alcalina
GGT – Gama-glutamil transpeptidase
Houve aumento de ALT nos grupos 2 e 3, quando comparados com o Grupo 1 (p =
0,0001). Já no Grupo 4, esses valores foram semelhantes ao Grupo 1 (p > 0,05).
Não houve diferença entre o Grupo 1 e os demais grupos quanto aos valores de AST
(p = 0,2583).
Observou-se aumento gradativo de FA com o aumento no tempo de isquemia.
Entretanto, esse valor só foi significativo quando o tempo de isquemia gástrica foi superior a
6 horas (Grupo 3), quando comparado ao Grupo Controle (p = 0,0293).
38
Comportamento semelhante ocorreu com os valores de GGT. Houve elevação dessa
enzima apenas no Grupo 4 (p = 0,0465). Comparando o Grupo 1 aos grupos 2 e 3, não houve
diferença.
A tabela 5 mostra os valores de bilirrubinas (direta e indireta) e albumina dos grupos
1, 2, 3 e 4.
Tabela 5 – Valores (média ± erro-padrão da média) de BBD, BBI e Albumina séricos
dosados nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo
estabelecido de isquemia (B)
GRUPO BBD
(mg/dl)
BBI
(mg/dl)
Albumina
(g/dl)
A B A B A B
1
0,25±0,50
---
0,18±0,17
---
3,70 ±0,28
---
2
0,26±0,11
0,20±0,11
0,54±0,23
0,52 ± 0,27
4,18±0,16
3,28±0,37
3
0,46±0,30
0,55±0,40
0,96±0,81
1,29 ± 0,61
3,72±0,23
3,50±0,26
4
0,18±0,03
0,34±0,10
0,87±0,43
1,93 ± 1,53
2,70±0,86
2,42±0,54
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
BBD – Bilirrubina Direta
BBI – Bilirrubina Indireta
Houve aumento de BBI nos grupos 3 e 4 (p = 0,0456) comparando com o Grupo 1. Os
grupos 3 e 4 não foram diferentes entre si (p > 0,05). Não houve variação de BBD entre os
grupos (p = 0,1105). Entretanto, comparando-se o pré e o pós-operatório de cada grupo,
observa-se aumento de BBD no Grupo 4 (p = 0,038). No Grupo 2, houve diminuição (p =
0,010) e no Grupo 3 não houve diferença entre os valores de pré e pós-operatório (p =
0,2793).
39
Observa-se diminuição de albumina no Grupo 4 em relação ao Grupo 1 (p = 0,0354).
Comparando os demais grupos entre si, verifica-se que não houve diferença (p > 0,05).
A Tabela 6 mostra os valores de amilase e lipase dos grupos 1, 2, 3 e 4.
Tabela 6 – Valores (média ± erro-padrão da média) de amilase e lipase dosados nos
coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)
GRUPO AMILASE
(UI/ l)
LIPASE
(UI/ l)
A B A B
1
240,6 ± 37,6
---
77,5 ±15,2
---
2
323,8 ± 49,9
542,2 ± 135,0
64,5 ± 13,9
71,6 ± 12,6
3
240,4 ± 57,9
379,8 ± 158,9
93,3 ± 36,4
159,8 ± 74,6
4
298,8 ± 148,0
543,4 ± 352,3
45,4 ± 12,7
111,6 ± 85,2
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
Apesar de as médias terem sido maiores nos grupos 2, 3 e 4 de que no Grupo 1, não
houve diferença nos valores de amilase (p = 0,0715) e lipase (p = 0,1873). Comparado o pré e
o pós-operatório de cada grupo, observa-se aumento de amilase no pós-operatório do Grupo 2
(p = 0,0291). Já nos grupos 3 (p = 0,1167) e 4 (p = 0,2869) esses valores não sofreram
alteração. Houve elevação de lipase no pós-operatório do Grupo 3 (p = 0,0405), mas não
houve variação nos grupos 2 (p = 0,3390) e 4 (p = 0,1395).
A Tabela 7 mostra os valores de ureia e creatinina nos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da
operação e após isquemia gástrica.
40
Tabela 7 – Valores (média ± erro-padrão da média) de ureia e creatinina dosados nos
coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)
GRUPO UREIA
(mg/dl)
CREATININA
(mg/dl)
A B A B
1
39,2 ± 4,5
---
1,7 ± 0,2
---
2
49,8 ± 2,2
63,4 ± 14,2
1,5 ± 0,4
2,3 ± 0,8
3
44,8 ± 5,1
63,8 ± 21,8
1,5 ± 0,2
2,4 ± 0,8
4
39,6 ± 5,0
74,4 ± 20,4
1,4 ± 0,3
1,9 ± 0,3
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
Verifica-se aumento de ureia nos grupos 2, 3 e 4, comparando ao Grupo 1 (p =
0,0062). Entretanto, não houve diferença entre os grupos 2, 3 e 4 (p > 0,05).
Não houve variação de creatinina entre os grupos (p = 0,4109), apesar da tendência ao
aumento desse metabólito nas primeiras horas de isquemia gástrica.
A tabela 8 mostra os valores de creatinina quinase obtidos nos grupos 1, 2, 3 e 4.
Tabela 8 – Valores (média ± erro-padrão da média) de creatinina quinase dosados nos
coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)
GRUPO Creatinina Quinase (CK)
(UI/l)
A
B
1
1180 ± 428
----
2
3500 ± 1630
23890 ± 11655
3
2050 ± 374
21760 ± 3409
4
2100 ± 1318
34320 ± 13652
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
41
Observa-se aumento de CK no pós-operatório dos animais dos grupos 2 (p = 0,0117),
3 (p = 0,0001) e 4 (p = 0,0055). Na comparação entre os grupos, não houve variação entre os
grupos 2, 3 e 4 (p > 0,05).
A Tabela 9 mostra os valores séricos de cálcio total, potássio e lactato dos animais dos
grupos 1, 2, 3 e 4.
Tabela 9 – Valores (média ± erro-padrão da média) de cálcio, potássio e lactato, dosados
nos coelhos dos grupos 1, 2, 3 e 4, antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de
isquemia (B)
GRUPO CÁLCIO
(mEq/l)
POTÁSSIO
(mEq/l)
LACTATO
(mEq/l)
A B A B A B
1
14,70±0,65
---
4,97 ± 0,49
---
41,50±8,16
---
2
14,36±1,67
12,74±2,05
5,17±0,77
4,92±1,14
81,06±20,87
69,05±15,93
3
15,52±0,81
12,64±0,38
4,69±1,08
3,55± 0,64
54,81±9,47
69,64±22,27
4
10,70±2,83
9,76±3,11
4,72±1,18
5,62± 0,82
50,70±18,90
70,73±21,96
Grupos: 1 – Controle
2 – Isquemia gástrica de 3 horas
3 – Isquemia gástrica de 6 horas
4 – Isquemia gástrica de 12 horas
Observa-se diminuição gradativa de cálcio com o aumento do tempo de isquemia (p =
0,0022), mas essa diminuição só foi significativa no Grupo 4 (p < 0,05). Nos grupos 1, 2 e 3,
os valores não diferem entre si (p > 0,05).
Apesar da tendência à diminuição de potássio nos grupos 2, 3 e 4, esses valores não
foram significativos (p = 0,0952). Comparando o pré e pós-operatório de cada grupo, observa-
se que não houve diferença no Grupo 2 (p = 0,546), Grupo 3 (p = 0,0691) e Grupo 4 (p =
0,1912).
42
Verifica-se aumento gradativo de lactato com o aumento no tempo de isquemia (p =
0,0089). Entretanto, só houve diferença em relação ao Grupo 1 e Grupo 2. Entre os demais
grupos, essa variação não foi significativa (p > 0,05).
6.3. AVALIAÇÃO MACROSCÓPICA E MICROSCÓPICA
As tabelas 25 a 34 (APÊNDICE) mostram as características microscópicas de cada
órgão estudado de todos os animais.
CAVIDADE ABDOMINAL
À segunda laparotomia, a cavidade abdominal dos animais dos grupos 2 e 3 manteve-
se com aspecto normal. Em dois animais do Grupo 4 (Coelho 13 e Coelho 15), observou-se
hiperemia do peritônio e omento (FIGURA 8).
43
Figura 8 – Reoperação do coelho 13 (Grupo 4). Notar hiperemia e espessamento de
peritônio (seta).
ESTÔMAGO
Ao exame macroscópico, todos os estômagos estavam alterados, com coloração
escurecida, tanto na serosa quanto na mucosa (FIGURAS 9 a 11). As regiões mais acometidas
foram fundo e corpo, com alterações em todos os coelhos operados. Em dois animais do
Grupo 2 (Coelho 2 e Coelho 3) a região antral estava pouco congesta e em um animal do
Grupo 3 (Coelho 9), havia congestão intensa dessa área. Nos outros animais, o antro tinha
aparência macroscópica normal. Em todos os animais do Grupo 3 e do Grupo 4, houve
alterações macroscópicas em todas as regiões do estômago.
44
Figura 9 – Aspecto macroscópico do estômago do Coelho 7 (Grupo 3), após 6 horas de
isquemia gástrica.
10
11
9
Figura 10 – Aspecto macroscópico da
mucosa gástrica do Coelho 3 (Grupo
2), após 3 horas de isquemia gástrica,
evidenciando necrose da mucosa
(seta).
Figura 11 – Aspecto macroscópico da
mucosa gástrica do Coelho 9 (Grupo
3), após 6 horas de isquemia gástrica,
evidenciando necrose da mucosa
(seta).
45
MICROSCOPIA
As alterações morfológicas do estômago de cada animal estão descritas nas tabelas 25
a 28 (APÊNDICE).
No estômago, as alterações morfológicas aumentaram gradativamente com o aumento
no tempo de isquemia. No Grupo 1, não foram encontradas alterações morfológicas. Edema e
congestão foram alterações frequentes observadas em praticamente todos os animais na
mucosa, submucosa e muscular das três regiões.
No Grupo 2, o antro sofreu apenas congestão de mucosa em dois animais. Observou-
se necrose de mucosa de corpo e fundo em todos os animais e apenas um desenvolveu necrose
de muscular da região fúndica.
Necrose de mucosa antral foi observada em um coelho dos grupos 3 e 4.
No Grupo 3, observou-se necrose de mucosa de corpo e fundo em todos os animais
operados, sendo que, em três desses, foi evidenciada hemorragia. Necrose hemorrágica
(infarto hemorrágico) também ocorreu na submucosa dessas regiões em um animal e em dois
a necrose atingiu até a camada muscular.
Observou-se necrose de mucosa de corpo e fundo em todos os animais do Grupo 4.
Necrose hemorrágica ocorreu em três desses (FIGURAS 12 e 13). Nesse grupo, houve
necrose da camada muscular de corpo e fundo em três e quatro animais, respectivamente.
Infiltrado inflamatório foi observado na serosa gástrica em 60% dos animais do Grupo 4.
46
FÍGADO
Em quatro animais do Grupo 2, os fígados preservaram seu aspecto macroscópico
normal. Em um animal (Coelho 3), foi observada região do lodo direito com coloração pálida.
No Grupo 3, foram observadas alterações hepáticas em três animais. O Coelho 8 apresentou
área de coloração escurecida no terço médio do lobo central; no Coelho 9 foram encontradas
áreas pálidas difusas no fígado e no coelho 10 o órgão apresentava lobulação evidente. Em
todos os animais do Grupo 4, houve alterações macroscópicas evidentes, com extensas áreas
pálidas em várias regiões do parênquima (FIGURAS 14 e 15).
1
2
1
3
Figura 12 – Necrose hemorrágica
subtotal (seta maior) e congestão de
vasos (seta menor) da mucosa do corpo
gástrico do Coelho 13 (Grupo 4). HE
50X
Figura 13 – Necrose hemorrágica da
mucosa do corpo gástrico (seta) do
Coelho 15 (Grupo 4). HE 100 X
47
MICROSCOPIA
As características microscópicas do fígado de cada animal operado estão dispostas nas
tabelas 25 e 29 a 31 (APÊNDICE).
Houve diferença entre os grupos quanto às alterações microscópicas encontradas (p =
0,0010). Os animais do Grupo 1 não apresentaram alterações hepáticas. Foram encontradas
extensas áreas de degeneração hidrópica-vacuolar em todos os animais dos grupos 2 e 4 e em
quatro animais do Grupo 3 (FIGURA 16). Observou-se congestão de vasos em todos os
animais dos grupos 2 e 4 e em três animais do Grupo 3. Necrose hepatocelular ocorreu em um
animal do Grupo 2 e em todos os coelhos do Grupo 4. (FIGURA 17).
14
1
5
Figura 14 – Aspecto macroscópico do
fígado do Coelho 12 (Grupo 4), após
12 horas de isquemia gástrica. Notar
áreas de coloração pálida (setas).
Figura 15 – Aspecto macroscópico do
fígado do Coelho 13 (Grupo 4), após
12 horas de isquemia gástrica. Notar
áreas de coloração pálida (setas).
48
RINS
Os rins apresentaram características macroscópicas normais em todos os animais
estudados.
MICROSCOPIA
As características microscópicas dos rins de cada animal operado estão dispostas nas
tabelas 25 e 29 a 31 (APÊNDICE).
Os animais dos grupos 1 e 4 não apresentaram alteração histológica dos rins. No
Grupo 2, todos os animais apresentaram sinais de degeneração de túbulos renais na região
corticomedular (p = 0,0001) (FIGURA 18). Todos os animais dos grupos 2 e 3, apresentaram
dilatação de vasos na região cortico-medular (p = 0,0001) (FIGURA 19). Na avaliação
histológica, observou-se aumento do diâmetro dos vasos dos animais desses grupos em
relação ao observado na mesma região dos animais do Grupo Controle.
16
17
Figura 16 – Necrose centro-lobular (seta)
no Coelho 3 (Grupo 2). HE 100X
Figura 17 – Áreas de necrose (seta maior)
e infiltrado inflamatório (setas menores)
de fígado do Coelho 14 (Grupo 4). HE
100 X
49
BAÇO
Os baços estavam congestos em dois animais do Grupo 2, três animais do Grupo 3 e
em quatro animais do Grupo 4.
MICROSCOPIA
As características microscópicas dos baços dos animais operados estão descritas nas
tabelas 25 e 29 a 31 (APÊNDICE).
Observou-se diferença entre os grupos quanto à presença de alterações morfológicas
do baço (p = 0,0320). Os animais do Grupo 1 não apresentaram alterações esplênicas. No
Grupo 2, dois animais apresentaram congestão do parênquima com focos de hemorragia. No
Grupo 3, observou-se congestão do parênquima em dois animais e infiltrado inflamatório em
outros dois. Já no Grupo 4, quatro animais apresentaram congestão esplênica mais deposição
18
19
Figura 18 – Degeneração hidrópica-
vacuolar (seta) na região corticomedular
do rim do Coelho 1 (Grupo 2). HE 100X
Figura 19 – Dilatação de vasos (setas) do
parênquima renal no Coelho 7
(Grupo 3). HE 100X
50
de fibrina na cápsula. Nos demais coelhos, não foram observadas alterações morfológicas
nesse órgão.
CÉREBRO
Os cérebros tiveram aparência macroscópica normal em todos os animais operados.
MICROSCOPIA
As características microscópicas do cérebro de cada animal operado estão dispostas
nas tabelas 25 e 32 a 34 (APÊNDICE).
Nos grupos 1 e 2, não foram encontradas alterações morfológicas no cérebro. Já nos
grupos 3 e 4, alterações compatíveis com edema cerebral estavam presentes em 40% e 80%
dos animais, respectivamente. A análise microscópica revelou diferença entre os grupos (p =
0,0149).
PULMÃO
À macroscopia, os pulmões apresentaram características normais.
MICROSCOPIA
As características microscópicas dos pulmões de cada animal operado estão dispostas
nas tabelas 25 e 32 a 34 (APÊNDICE).
51
Não foram encontradas alterações morfológicas do pulmão nos animais do Grupo 1.
Nos grupos 2 e 3, quatro animais apresentaram hiperinsuflação alveolar e, no Grupo 4, essa
alteração foi observada em todos os coelhos operados (p = 0,0015). Em um animal do Grupo
3, o fragmento pulmonar para histologia foi perdido.
PÂNCREAS
Os pâncreas dos animais operados mantiveram seu aspecto macroscópico inalterado.
MICROSCOPIA
As características microscópicas do pâncreas dos animais operados estão descritas nas
tabelas 25 e 29 a 31 (APÊNDICE).
Nos grupos 1 e 2, não foram encontradas alterações histológicas relevantes no
pâncreas. Observou-se infiltrado leucocitário na gordura peripancreática em dois coelhos do
Grupo 3 e em quatro animais do Grupo 4 (p = 0,0149). Em três animais do Grupo 4 ocorreu
deposição de polimorfonucleares na parênquima pancreático (p = 0,0141).
52
7. DISCUSSÃO
Optou-se pelo coelho como animal de experimentação a partir da observação de sua
anatomia, da viabilidade do procedimento cirúrgico sem a necessidade de material especial e
da facilidade de manuseio e por ser um animal dócil e tranquilo. O número de animais foi
escolhido tendo em vista o número mínimo significativo necessário à realização do
experimento.
Utilizou-se quetamina associada a xilazina por sua capacidade de induzir estado de
sedação, imobilidade e analgesia com efeito de anestesia dissociativa, com segurança e fácil
controle do plano anestésico
34, 35
Este trabalho pertence a uma linha de pesquisa que avalia as repercussões da síndrome
da resposta inflamatória sistêmica. Também faz parte de um estudo mais amplo que estuda a
patogênese da síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (SDMO).
A SDMO é uma das principais causas de morte em CTI e, apesar do grande número de
trabalhos realizados na área, muitos dos mecanismos envolvidos permanecem desconhecidos.
No presente estudo, foram avaliadas algumas repercussões da isquemia gástrica em órgãos
vitais, como cérebro, pâncreas, fígado, rins, baço e pulmão. O modelo de necrose utilizado foi
escolhido em função do número crescente de complicações isquêmicas no estômago e por esta
ser uma doença de prognóstico precário e com alta morbimortalidade.
A desvascularização do estômago foi realizada próxima à parede gástrica, tomando o
cuidado de não afetar a vascularização de órgãos adjacentes, o que poderia interferir nos
resultados pós-operatórios. A escolha do fígado, rins, pâncreas, pulmão, cérebro e baço para
estudo pós-isquemia gástrica se deu por se tratarem de órgãos vitais, frequentemente
envolvidos na síndrome da resposta inflamatória sistêmica.
53
Valores de bioquímica sérica e as alterações microscópicas encontradas no fígado
revelaram comprometimento funcional e morfológico do órgão. Houve alteração em
praticamente todos os marcadores de função hepática (tabelas 15 a 24 – APÊNDICE). Vários
trabalhos comprovaram o acometimento hepático consequente a sepse e inflamação sistêmica.
As primeiras lesões ao órgão decorrem de hipoperfusão e alterações vasculares
106
. Vários
mecanismos estão envolvidos na patogênese desse quadro. Durante o choque, o débito
cardíaco diminui
27
. Ocorre deformação de hemácias, aumento da permeabilidade vascular e
da apoptose de células endoteliais (CE). Além disso, há alteração do tono vasomotor,
agregação plaquetária e leucocitária, além de ativação da cascata de coagulação, resultando
em deposição de fibrina e formação de microtrombos
107
. Todos esses mecanismos agem em
conjunto causando hipoxia tecidual. Estudos sugerem que, durante a sepse ou choque, ocorre
redução de 50% na perfusão hepática e mesentérica
51
. Além disso, ocorre aumento na
produção de mediadores inflamatórios, como interleucinas 6 e 10, proteínas inflamatórias e
fator de necrose tumoral, que agem diretamente no parênquima hepático, causando
degeneração e morte de hepatócitos
57
. As células de Kupfer, macrófagos do fígado, são
apontadas como causadoras de lesão direta ao órgão
53
. Antígenos e outras moléculas
inflamatórias contribuem para ativação dessas células
10
. Uma vez ativadas, as células de
Kupfer liberam mediadores inflamatórios tóxicos e vasoativos, que provocam alterações
morfológicas locais
106
e amplificação dos efeitos citotóxicos e quimiotáticos
25
. As células
endoteliais hepáticas produzem substâncias vasoativas, como prostaciclinas e óxido nítrico,
que regulam o tono vascular local. Quando há edema e ruptura dessas células, ocorre
liberação de albumina, plasma e agentes inflamatórios no espaço intersticial, resultando em
lesão hepática estrutural e funcional direta
106
. Além disso, a aderência de plaquetas e
leucócitos aos sinisóides hepáticos, que ocorre na sepse e inflamação sistêmica, causa lesão
direta ao órgão. A liberação e expressão de moléculas de adesão endotelial é mediada por
54
citocinas proinflamatórias
63, 122
. As células endoteliais ativadas atuam na expressão de
selectinas P e E que, por sua vez, estimulam a agregação leucocitária e plaquetária aos
sinusóides e desencadeia uma cascata de efeitos nocivos ao fígado, perpetuando as lesões
hepáticas
21, 69, 70
. Todo esse processo provoca redução no número de plaquetas circulantes,
com consequente trombocitopenia, uma complicação frequente na SIRS e um dos indicadores
de SDMO
39
. No presente estudo, houve redução nos valores de plaquetas após seis horas de
isquemia gástrica. Mecanismos envolvidos na regulação do processo inflamatório estão
intimamente ligados àqueles que controlam a coagulação e vários estudos apontam a falha no
processo de coagulação como um dos determinantes da disfunção orgânica
74
.
No presente estudo, observou-se aumento de ALT, FA, GGT e BBI. Esses achados
sugerem lesão de hepatócitos, o que foi confirmado pela microscopia. Embora não tenha
havido elevação significativa de AST, ocorreram valores extremos em alguns animais dos
Grupos 3 e 4 (como apresentado nas tabelas 19 e 22 - APÊNDICE). AST é encontrada em
fígado, músculo esquelético, rins, cérebro, pulmões, pâncreas, baço e leucócitos. Portanto,
valores aumentados dessa aminotransferase podem estar associados a lesões em outros
órgãos. A diminuição nos valores de albumina nos animais dos grupos 3 e 4 reforçam a
hipótese de lesão ao fígado, uma vez que a síntese dessa proteína está comprometida na
disfunção hepática
27
.
Por outro lado, o fígado é apontado como coadjuvante na regulação da falência renal
aguda. Estudos sugerem que órgãos extrarrenais, como fígado, pulmão, baço, cérebro e tecido
linfóide, atuam como reguladores da disfunção renal
59
. Esse processo é mediado por
citocinas, como TNF-α, IL-6 e IL-10 e fator de crescimento hepático (FCH), produzidas por
esses órgãos. A isquemia de um órgão resulta em aumento nos níveis circulantes de IL-6
58
.
Os mecanismos envolvidos na produção de IL-6 por órgãos isquêmicos não estão claros.
Estudos sugerem que a IL-6 estimula o fígado a produzir IL-10
59, 67
, que, por sua vez, atua no
55
sentido de minimizar as agressões ao rim
83
. Esta hipótese poderia explicar as alterações
renais observadas neste estudo, com destaque paras as lesões morfológicas encontradas nos
grupos 2 e 3. Apesar disso, verifica-se aumento gradativo de ureia. Este fato mostra que,
mesmo havendo fatores de regulação extrarrenais, o rim sofrerá as consequências da
inflamação sistêmica.
Outra alteração observada no rim, assim como no fígado e baço, foi a vasodilatação,
como descrito anteriormente. Ela é um problema frequente em pacientes com sepse e choque,
e uma causa importante de hipoperfusão e falência de múltiplos órgãos. Nessas condições, o
volume intravascular efetivo reduz e contribui para a instabilidade hemodinâmica. Ocorre
diminuição do tono vascular venoso e arterial com consequente congestão de vasos. As
mudanças no tono variam entre os leitos vasculares, gerando distribuição diferenciada do
fluxo sanguíneo. A resposta às catecolaminas está diminuída, apesar de sua maior liberação na
circulação, com ativação do sistema renina-angiotensina
110
. Supõe-se que os mecanismos
envolvidos na patogênese desse processo sejam os mesmos em todos os tipos de choque
distributivo. Ocorre aumento da síntese de óxido nítrico (NO), gerando vasodilatação e
hipotensão
115
. Além disso, há deficiência relativa de vasopressina, que parece ser devido,
pelo menos em parte, à depleção desse hormônio na neuro-hipófise
64
. Por último, alterações
no potencial de membrana de células de músculo liso vascular, mediante ativação dos canais
de potássio sensíveis a ATP, desempenham papel importante no processo de vasodilatação
sistêmica, porém, esse mecanismo permanece pouco compreendido
86
.
A vasodilatação sistêmica tem como consequência, dentre outras citadas, o
comprometimento cerebral. Nesse estudo, sinais de edema cerebral foram observados.
Isquemia cerebral geralmente é acompanhada por edema
80
. Durante o choque, o organismo
lança mão de condutas para preservar a perfusão de coração e cérebro. Dessa forma, o fluxo
sanguíneo é direcionado a esses órgãos, em detrimento de outros, como intestino, pele e
56
tecido adiposo
76
. Com a progressão do choque, mecanismos compensatórios entram em
falência, culminando com hipoperfusão cerebral. Estudos sugerem que períodos de baixa
perfusão cerebral são acompanhados de rápida diminuição de sódio, cloro e cálcio no meio
extracelular
54, 120
. Por diferença de gradiente osmótico, ocorre influxo de água para o meio
intracelular, com consequente edema da substância nervosa. Há acúmulo de ácido láctico e
outros componentes vasoativos, como AMP e ADP, o que é agravado pelo edema, agregação
de plaquetas e leucócitos
80
.
Aumento nos valores de lactato sanguíneo
125
e cálcio intracelular
12
são apontados
como causas de lesão celular. A redução na oxigenação sistêmica acarreta aumento do lactato
sérico, como observado neste trabalho. Em decorrência da hipoxia tecidual, ocorre
interrupção da fosforilação oxidativa, cessando a produção de ATP. As células iniciam
metabolismo anaeróbico, a fim de manter a produção energética. Após três horas de isquemia,
ocorre redução drástica de ATP, com acúmulo de substâncias tóxicas, como o ácido láctico
44
.
Hipocalcemia, também observada nesse trabalho, é outro achado frequente em
pacientes críticos, especialmente em sepse e choque
12
. Estudos sugerem que secreção
insuficiente de PTH, síntese diminuída de vitamina D3 e maior utilização de cálcio pelas
células estejam envolvidas na patogênese da hipocalcemia. Porém, o mecanismo ainda não foi
elucidado
126
.
Hipercalemia é causa importante de óbito na SIRS e no choque. No presente estudo,
não houve variação nos valores de potássio. Quando ocorrem morte e lise celular, o potássio
presente no interior das células extravasa para o meio vascular, elevando os níveis séricos
desse íon
24
. Portanto, quanto maior a destruição celular, maiores serão as taxas de potássio
circulantes. Provavelmente, o tempo de acompanhamento dos animais nesse trabalho foi
insuficiente para que ocorresse hipercalemia.
57
Níveis séricos elevados de bilirrubina indireta, ou não-conjugada, como encontrado
nos grupos 3 e 4, podem também estar associados a hemólise, lesão de citocromos e aumento
nos níveis circulantes de mioglobina
40
. No presente estudo, não houve variação nos valores
de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito, volume globular médio e concentração de
hemoglobina, sugerindo que não houve hemólise ou perdas sanguíneas significativas durante
o ato operatório. Dosagens elevadas de creatinina quinase (CK), tal como observado nos
grupos 2, 3 e 4, confirmam a hipótese de lesão muscular e rabdomiólise, com consequente
aumento nos níveis circulantes de mioglobina
125
. CK é uma enzima presente em células de
músculo liso e esquelético sensível a lesão muscular
18, 48
. Em condições normais, essa enzima
é encontrada na corrente sanguínea em baixas doses. Quando ocorre lesão muscular, enzimas
intracelulares, incluindo a CK, extravasam para o meio extracelular, elevando os níveis
séricos de CK
48
.
A redução nos valores de leucócitos totais encontrada nos grupos 2, 3 e 4 após a
isquemia gástrica explica-se pelo fato de ter ocorrido marginação dessas células para o
estômago, rins, fígado, pâncreas e baço, como observado na microscopia. Vários trabalhos
relatam a presença de neutrófilos e outros polimorfos no sítio de isquemia e em órgãos
remotos. Em 2002, MIYAZAWA e colaboradores provocaram isquemia renal em ratos por
pinçamento da artéria renal esquerda e estudaram o acúmulo de células nos rins e outros
órgãos
82
. O trabalho revelou aumento no número de neutrófilos não apenas no rim pinçado,
mas também no rim oposto, fígado e baço. Essa migração leucocitária para o local de lesão
provoca redução no número de leucócitos circulantes, como observado neste estudo. Além
disso, a presença de polimorfos e fibrina na serosa de estômago e baço, bem como na gordura
peripancreática, sugere a existência de peritonite fibrinoleucocitária. Trabalhos realizados
anteriormente demonstraram que a laparotomia, por si, não provocou reação inflamatória
intensa suficiente para desencadear peritonite
14, 91
. No presente trabalho, a peritonite
58
observada seria decorrente da translocação bacteriana consequente à necrose gástrica e perda
da barreira membrana. Nesta pesquisa, um grupo controle poderia ter sido realizado a fim de
avaliar a reação inflamatória no peritônio após laparotomia. Entretanto, por determinação do
comitê de ética, esse estudo não foi desenvolvido e optou-se por citar trabalhos já publicados
anteriormente. A agregação leucocitária no parênquima pancreático contribui para disfunção
do órgão, como observado neste estudo. O real mecanismo envolvido no processo não esta
claro, mas supõe-se que seja o mesmo daquele responsável pela lesão hepática.
No pulmão, as lesões por hiperinsuflação encontradas provavelmente devem-se à
hiperventilação desenvolvida pelos animais imediatamente antes da morte. Como descrito,
após anestesia, os órgãos eram retirados ainda em vida, a fim de preservar as características
próprias, sem quaisquer fatores que pudessem interferir na sua morfologia. Com isso, os
animais desenvolviam hipovolemia e, consequentemente, hiperventilação compensatória, que
por sua vez causava ruptura de alvéolos.
As alterações gástricas observadas no experimento mostraram que as lesões foram
mais intensas com o maior tempo de isquemia. A isquemia de origem arterial priva as células
do suprimento de oxigênio e, consequentemente, o metabolismo energético e a respiração
celular ficam comprometidos. Com isso, ocorre depleção dos níveis de ATP e
comprometimento da homeostase. Após três horas de isquemia, ocorre acúmulo de
metabólitos tóxicos que acarretam lesões celulares graves. Caso a isquemia persista, o quadro
se torna irreversível, culminando com necrose do órgão
44
. Por outro lado, a oclusão venosa
pode ser tão grave quanto a arterial
95
. A estase venosa acarreta congestão e lesões teciduais
irreversíveis
61
, que culminam com infarto hemorrágico
79
. Órgãos providos de ricas
anastomoses, como o estômago, quando submetidos a isquemia grave, desenvolvem
geralmente infarto hemorrágico. Isso se dá em função do abundante número de micro vasos
que, mesmo diante de obstrução de grandes vasos, continuam a derramar pequenas
59
quantidades de sangue no tecido, insuficientes para sua nutrição e oxigenação, porém,
suficientes para causar o aspecto hemorrágico.
Este trabalho demonstrou que a isquemia gástrica, mesmo em tempo tão curto, é capaz
de causar lesões graves ao estômago e órgãos remotos. Os resultados encontrados sugerem
que as lesões isquêmicas do intestino, bem mais frequentes que as do estômago, podem causar
as mesmas alterações sistêmicas. Por isso, a realização de pesquisas na área é necessária.
Além disso, outros fatores relacionados devem ser avaliados. Culturas sanguíneas, aferição da
pressão arterial e temperatura corporal, avaliação da atividade de macrófagos, dosagem de
citocinas e avaliação histológica de outros órgãos envolvidos na SIRS, como coração e
intestino, são importantes para maior compreensão a cerca da patogênese da síndrome.
Outro fator que pode culminar com perda da função e vitalidade do estômago é a
ingestão de substâncias cáusticas. Em 2001, PETROIANU e colaboradores estudaram a ação
do hidróxido de sódio (NaOH) sobre o estômago de ratos
94
. O trabalho revelou grave
comprometimento do estômago, com dilatação gástrica intensa, aderências a fígado, omentos
e pâncreas. À microscopia, observou-se necrose de mucosa e submucosa, entremeada por
infiltração bacteriana, tecido de granulação e polimorfonucleares. Em alguns casos, a necrose
atingiu as três camadas, causando perfuração gástrica. Esse problema acompanha-se de muitas
complicações e culmina com a necessidade de gastrectomia parcial ou total. As repercussões
sistêmicas desse quadro podem ser tão graves quanto as observadas no presente trabalho e
devem ser estudadas.
Nesta fase, cabe estudar métodos mecânicos, bioquímicos e farmacológicos para
prevenir e minimizar os efeitos sistêmicos da isquemia e necrose gástrica, tais como a
remoção cirúrgica do órgão necrosado, o uso de anti-inflamatórios esteroidais e não-
esteroidais para atenuar a cascata inflamatória, antibióticos e medicamentos que atuem
prevenindo a ação de radicais livres, como vitaminas C e E e selênio.
60
O trabalho realizado constitui um modelo relevante para estudo de lesões em órgãos e
tecidos a distância. A literatura pertinente à linha de pesquisa em questão é escassa e os
mecanismos envolvidos na patogênese da síndrome da resposta inflamatória sistêmica
precisam ser mais bem esclarecidos. A criação de modelos experimentais para avaliação das
síndromes inflamatória sistêmica e dos distúrbios funcionais de múltilos órgãos é
fundamental. O modelo desenvolvido neste trabalho parece ser original e abre portas para o
estudo da fisiopatologia da SIRS e dos mediadores inflamatórios envolvidos no processo, os
quais contribuem para o desenvolvimento da disfunção orgânica.
61
8. CONCLUSÕES
Ligadura arterial e venosa gástricas por tempo superior a 3 horas acarreta necrose
hemorrágica e outras lesões graves que comprometem a vitalidade e função do estômago.
Isquemia gástrica prolongada causa lesões hepáticas graves, vasodilatação renal,
edema cerebral, disfunção pancreática, linfopenia, trombocitopenia e peritonite.
Isquemia do estômago induzida por ligadura e secção de sua vasculatura constitui um
modelo eficaz de estudo das síndromes da inflamação sistêmica e disfunção de múltiplos
órgãos.
6
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75
10. APÊNDICE
Tabela 10 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 1
(Controle)
Coelho→ C1 C2 C3 C4 C5
Eritrócitos
6,91 6,81 7,89 7,40 7,89
Hemoglobina
13,0 13,7 14,2 13,8 14,4
Hematócrito
35 37 39 37 39
VCM
50,65 54,3 49,4 50 49,4
HCM
18,8 20,1 18,1 18,7 18,3
CHCM
37,14 37,02 36,4 37,3 36,9
Plaquetas
319.000 466.000 452.000 330.000 610.000
Leucócitos
9.180 11.800 13.900 8.750 13.500
Segmentados
367 1.298 1.112 175 2.565
Linfócitos
8.537 10.266 12.649 8.312 10.395
Monócitos
275 - 139 262 405
Eosinófilos
- 236 - - 135
Basófilos
- - - - -
Bastonetes
- - - - -
-- células não visualizadas
VCM – Volume Corpuscular Médio
HCM – Hemoglobina Corpuscular Média
CHCM – Concentração média de hemoglobina corpuscular
Tabela 11 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 2 (3 horas),
antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Coelho→ 1 2 3 5 6
A B A B A B A B A B
Eritrócito
6,35 6,12 7,10 6,73 7,42 6,25 7,44 7,49 7,92 7,80
Hemoglobina
11,7 11,1 13,9 13,2 14,2 12,2 13,4 13,4 14,2 13,60
Hematócrito
32 30 37 37 39,0 33 37,0 37,0 37,0 37,0
VCM
50,3 49 52,1 54,9 52,5 52,8 53,0 52,0 51,0 50,0
HCM
18,4 18,1 19,6 19,6 19,1 19,6 18,0 17,9 17,9 17,4
CHCM
36,5 37 37,5 35,6 36,41 36,9 33,8 34,1 35,3 35,0
Plaquetas
(x 1000)
282 317 560 410 375 178 281,6 462 614 112
Leucócitos
7310 3980 12900 9360 11300 9870 10300 2760 14100 8440
Neutrófilos
1608 2109 129 5522 4294 4935 1545 526 1410 2954
Linfócitos
5410 1473 12255 2715 5763 4639 7931 2153 12549 5064
Monócitos
146 199 258 468 1017 99 515 28 141 85
Eosinófilos
146 80 258 281 226 198 206 26 - 338
Basófilos
- 119 - 375 - - 103 26 - -
Bastonetes
- - - - - - - - - -
-- células não visualizadas
VCM – Volume Corpuscular Médio
HCM – Hemoglobina Corpuscular Média
CHCM – Concentração média de hemoglobina corpuscular
OBS: coelho 4 morreu e por isso foi retirado do estudo
76
Tabela 12 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 3 (6 horas),
antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Coelho→ 7 8 9 10 11
A B A B A B A B A B
Eritrócito
6,43 6,11 6,15 6,32 7,33 8,33 7,42 7,13 7,86 7,41
Hemoglobina
12,4 11,8 12,0 12,5 15,2 15,2 14,5 13,7 14,3 13,1
Hematócrito
35 32 31,0 31,0 37,0 39,0 38,0 36,0 40,0 36,0
VCM
54,4 52,3 50,4 49,0 50,4 46,8 53,00 53,0 50,0 50,0
HCM
19,2 19,2 19,5 19,7 20,8 18,3 19,60 19,3 118,2 17,6
CHCM
35,4 36,8 38,7 40,3 41,0 38,9 37,2 36,6 36,4 35,1
Plaquetas
(x 1000)
449 359 270 121 435 406 591 476 426 357
Leucócitos
12900 8450 11700 8000 11800 11700 12000 6820 13800 7760
Neutrófilos
645 2620 351 1600 2714 3393 840 3956 4830 5432
Linfócitos
11481 5408 10530 6000 8614 6552 9720 1705 8280 2250
Monócito
129 253 351 - - 468 360 136 414 78
Eosinofilos
646 169 468 400 236 1170 1080 1023 - -
Basófilos
- - - - 354 117 - - 276 -
Bastonetes
- - - - - - - - - -
-- células não visualizadas
VCM – Volume Corpuscular Médio
HCM – Hemoglobina Corpuscular Média
CHCM – Concentração média de hemoglobina corpuscular
Tabela 13 – Valores individuais de hemograma e leucograma dos animais do Grupo 4 (12
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Coelho→ 12 13 14 15 16
A B A B A B A B A B
Eritrócitos
6,90 * 7,55 7,94 8,0 * 7,48 5,12 6,92 6,33
Hemoglobina
13,5 * 13,1 12,8 14,1 * 13,2 9,2 12,6 11,8
Hematócrito
36,0 * 38,0 39,0 41,0 * 36,0 26,0 35,0 32
VCM
52,1 * 50,3 49,1 51,2 * 48,1 50,7 50,5 50,5
HCM
19,5 * 17,4 16,1 17,7 * 17,6 17,9 18,2 18,7
CHCM
37,5 * 34,4 32,8 34,3 * 36,6 35,3 36,0 36,8
Plaquetas
(x 1000)
266 162 791 369 187 154 773 415 674 242
Leucócitos
10800 5900 9610 8060 11400 6600 7950 17100 12800 6600
Neutrófilos
2052 2655 1826 4997 2508 1650 1749 12312 2688 2508
Linfócitos
8316 2596 7592 2499 8208 4554 5724 3933 8448 3498
Monócitos
432 118 96 403 456 198 159 684 640 264
Eosinófilos
- 531 95 162 228 199 318 171 1024 264
Basófilos
- - - - - - - - - 330
Bastonetes
- - - - - - - - - -
* material coagulado
-- células não visualizadas
VCM – Volume Corpuscular Médio
HCM – Hemoglobina Corpuscular Média
CHCM – Concentração média de hemoglobina corpuscular
77
Tabela 14 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, uréia e creatinina, dos
animais do Grupo 1 (Controle)
Coelho ALT AST PT
Albumina
BBI BBD Ureia Creat
C1
102 38 7,3 3,8 0,07 0,29 43 2,0
C2
80 30 6,2 3,8 0,01 0,25 41 1,8
C3
85 28 6,1 3,2 0,13 0,17 36 1,5
C4
93 38 6,4 3,8 0,27 0,26 43 1,5
C5
99 37 7,2 3,9 0,44 0,3 33 1,5
Média 91,8 34,20 6,64 3,7 0,18 0,25 39,2 1,66
EP 9,25 4,81 0,57 0,28 0,17 0,5 4,49 0,23
ALT – Alanina aminotransferase
AST – Aspartato aminotransferase
PT – Proteínas totais
BBI – Bilirrubina indireta
BBD – Bilirrubina direta
Tabela 15 – Valores individuais de cálcio, potássio, lactato, FA, amilase, lipase, CK e GGT dos
animais do Grupo 1 (Controle)
Coelho Cálcio Potássio
Lactato FA Amilase
Lipase CK GGT
C1
13,9 4,41 41,77 61 301 102,03 1100 4,9
C2
14,9 4,69 45,24 162 199 65,88 1000 8,1
C3
14,8 5,27 28,44 119 233 78,74 650 3,5
C4
15,7 5,65 41,3 75 244 63,73 1350 6,6
C5
14,5 4,83 50,55 105 226 77,31 1800 4,7
Média 14,7 4,97 41,46 104,4 240,6 77,53 1180 5,56
EP 0,65 0,49 8,16 39,62 37,62 15,23 428,1 1,79
FA – Fosfatase alcalina
CK – Creatinina quinase
GGT – Gama-glutamil transpeptidase
Tabela 16 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, dos animais do Grupo
2 (3 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
ALT AST PT Albumina BBI BBD
coelho A B A B A B A B A B A B
1
117 166 44 3 7,7 6,6 4,1 2,9 0,34 0,25 0,23 0,18
2
155 140 40 38 9,4 7,3 4,3 3,8 0,43 0,42 0,33 0,31
3
148 190 25 20 9,0 6,8 4,4 3,2 0,53 0,40 0,39 0,29
5
105 150 39 23 8,6 7,0 4,1 3,5 0,46 0,74 0,26 0,23
6
154 148 14 17 7,6 6,6 4,0 3,0 0,95 0,82 0,09 0,02
Média
135,8 158,8 32,4 20,2 8,46 6,86 4,18 3,28 0,54 0,52 0,26 0,20
EP 23,18 19,82 12,5 12,55 0,79 0,29 0,16 0,37 0,23 0,27 0,11 0,11
ALT – Alanina aminotransferase
AST – Aspartato aminotransferase
PT – Proteínas totais
BBI – Bilirrubina indireta
BBD – Bilirrubina direta
OBS: coelho 4 morreu e por isso foi retirado do estudo
78
Tabela 17 – Valores individuais de ureia, creatinina, cálcio, potássio, lactato e FA, dos animais
do Grupo 2 (3 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Ureia Creatinina Cálcio Potássio Lactato FA
coelho A B A B A B A B A B A B
1
52 80 1,5 3,2 12,6 10,1 5,41 4,05 72,38 82,10 119 135
2
49 68 1,0 1,3 16,8 14,5 4,81 6,08 81,34 59,79 117 112
3
49 66 1,2 3,0 14,0 12,9 5,38 5,17 106,47 89,06 106 120
5
47 41 1,9 1,5 13,2 11,3 4,10 4,52 51,62 51,00 94 86
6
52 62 1,7 2,5 15,2 14,9 6,19 4,07 93,52 63,33 61 71
Média
49,8 63,4 1,46 2,3 14,36 12,74 5,17 4,92 81,06 69,05 99,4 104,8
EP 2,16 14,2 0,36 0,86 1,67 2,05 0,77 1,14 20,87 15,93 23,67 25,93
FA – Fosfatase alcalina
OBS: coelho 4 morreu e por isso foi retirado do estudo
Tabela 18 – Valores individuais de amilase, lipase, CK e GGT dos animais do Grupo 2 (3
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Amilase Lipase CK GGT
Coelho A B A B A B A B
1
303 360 57,0 70,16 1150 15050 14 10,6
2
257 286 80,60 65,88 4650 27300 4,7 3,4
3
340 515 62,02 88,60 4500 37300 3,0 10,0
5
326 467 46,59 55,16 2450 8900 5,9 4,9
6
393 633 75,16 78,17 4450 30900 1,9 3,1
Média 323,8 452,2 64,47 71,59 3500 23890 5,9 6,4
EP 49,87 135,06
13,94 12,62
1630,18
11655 4,78 3,63
CK – Creatinina quinase
GGT – Gama-glutamil transpeptidase
OBS: coelho 4 morreu e por isso foi retirado do estudo
Tabela 19 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, dos animais do Grupo
3 (6 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
ALT AST PT Albumina BBI BBD
coelho A B A B A B A B A B A B
7
143 223 43 12 7,3 6,0 4,1 3,4 0,28 1,17 0,39 0,49
8
102 125 34 ↓ 6,7 6,4 3,6 3,6 0,92 1,08 0,95 1,06
9
107 171 33 39 7,3 6,7 3,5 3,1 0,05 0,44 0,52 0,89
10
115 110 47 9 7,8 6,5 3,6 3,8 1,94 1,90 0,19 0,14
11
111 126 44 610 7,9 6,4 3,8 3,6 1,61 1,88 0,25 0,20
Média
115,6 151 40,2 138 7,4 6,4 3,72 3,5 0,96 1,29 0,46 0,55
EP 16,05 46,27 6,3 264,1 0,47 0,25 0,23 0,26 0,81 0,61 0,30 0,40
ALT – Alanina aminotransferase
AST – Aspartato aminotransferase
PT – Proteínas totais
BBI – Bilirrubina indireta
BBD – Bilirrubina direta
↓- valor baixo (não medido pelo aparelho)
79
Tabela 20 – Valores individuais de ureia, creatinina, cálcio, potássio, lactato e FA, dos animais
do Grupo 3 (6 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Ureia Creatinina Cálcio Potássio Lactato FA
coelho A B A B A B A B A B A B
7
52 84 1,6 2,5 13,2 12,5 5,31 4,07 69,43 90,35 136 147
8
47 87 1,3 2,0 13,2 12,6 4,07 4,08 46,68 87,47 124 150
9
45 44 1,7 1,5 12,8 13,3 4,27 2,55 46,17 73,29 113 127
10
41 64 1,5 3,7 14,9 12,4 6,26 3,77 54,90 61,51 219 160
11
39 40 1,6 2,1 13,5 12,4 3,57 3,31 56,91 35,61 116 106
Média
44,8 63,8 1,54 2,36 15,52 12,64 4,69 3,55 54,81 69,6 141,6 138
EP 5,11 21,8 0,15 0,82 0,81 0,38 1,08 0,64 9,47 22,3 44,17 21,5
FA – Fosfatase alcalina
Tabela 21 – Valores individuais de amilase, lipase, CK e GGT dos animais do Grupo 3 (6
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Amilase Lipase CK GGT
Coelho
A B A B A B A B
7
288 306 80,02 87,17 2350 23250
4,7 6,8
8
317 514 81,45 122,90
1750 21800
8,9 4,2
9
208 204 50,73 82,88 1850 24450
4,9 3,4
10
190 296 148,8 249,22
1750 15900
3,0 8,1
11
199 579 106,17 206,92
2550 23400
5,3 7,0
Média
240,4 379,8 93,31 159,8 2050 21760
5,36 5,9
EP 57,95 158,9 36,42 74,6 374,1 3409 2,16 2,0
CK – Creatinina quinase
GGT – Gama-glutamil transpeptidase
Tabela 22 – Valores individuais de ALT, AST, PT, Albumina, BBD, BBI, dos animais do Grupo
4 (12 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
ALT AST PT Albumina BBI BBD
coelho A B A B A B A B A B A B
12
120 12 51 80 7,0 5,6 4,2 2,0 1,43 1,58 0,23 0,39
13
95 2 39 600 7,0 5,3 2,3 1,8 1,10 0,95 0,17 0,19
14
85 49 55 1 6,1 5,7 2,0 2,8 0,65 1,34 0,13 0,47
15
71 3 29 3100 6,2 5,1 2,6 2,4 0,30 4,64* 0,18 0,37
16
113 109 50 100 7,0 6,1 2,4 3,1 0,86 1,15 0,18 0,28
Média
96,8 35,0 44,8 776,2 6,6 5,56 2,7 2,42 0,87 1,93 0,18 0,34
EP 20,05 45,6 10,63 1320,4
0,47 0,38 0,86 0,54 0,43 1,53 0,03 0,10
ALT – Alanina aminotransferase
AST – Aspartato aminotransferase
PT – Albumina
BBI – Bilirrubina indireta
BBD – Bilirrubina direta
* - valor superior à média do grupo
80
Tabela 23 – Valores individuais de ureia, creatinina, cálcio, potássio, lactato e FA, dos animais
do Grupo 4 (12 horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Ureia Creatinina Cálcio Potássio Lactato FA
coelho A B A B A B A B A B A B
12
34 86 1,7 2,1 14,40 6,8 4,77 6,26 53,92 93,32 127 550
13
47 89 1,3 2,2 8,3 7,3 3,19 5,36 40,08 77,64 136 283
14
42 61 1,7 1,6 7,5 10,5 4,02 5,60 33,17 64,35 92 72
15
37 91 1,1 1,9 11,1 14,6 6,22 6,50 44,64 82,24 180 405
16
38 45 1,3 1,6 12,2 9,6 5,43 4,40 81,72 36,10 195 140
Média
39,6 74,4 1,42 1,88 10,7 9,76 4,72 5,62 50,70 70,73 146 290
EP 5,03 20,41 0,26 0,27 2,83 3,11 1,18 0,82 18,90 21,96 41,63 194,2
FA – Fosfatase alcalina
Tabela 24 – Valores individuais de amilase, lipase, CK e GGT dos animais do Grupo 4 (12
horas), antes da operação (A) e após o tempo estabelecido de isquemia (B)
Amilase Lipase CK GGT
Coelho
A B A B A B A B
12
239 470 53,02 238,79
2550 25150
5,3 37,5
13
257 274 62,30 72,74 2450 22450
4,0 10,7
14
245 505 38,87 63,88 850 26800
2,8 12,3
15
193 1149 43,44 155,76
750 43300
4,8 24,2
16
560 319 29,44 27,15 3900 53900
10 3,5
Média
298,8 543,4 45,41 111,6 2100 34320
5,22 17,64
EP 148 352,3 12,70 85,2 1318 13652
2,95 13,36
CK – Creatinina Quinase
GGT – Gama-glutamil transpeptidase
Tabela 25 – Avaliação histológica de estômago, fígado, rins, baço, pâncreas, pulmão e cérebro
dos animais do Grupo 1 (Controle)
Estômago
Fígado Rins Baço Pâncreas Pulmão Cérebro
Coelho
C1
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
Coelho
C2
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
Coelho
C3
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
Coelho
C4
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
Coelho
C5
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
81
Tabela 26 – Avaliação histológica do estômago (antro, corpo e fundo) dos animais do Grupo 2
(3 horas), após o tempo estabelecido de isquemia
COELHO
ESTÔMAGO
ANTRO
CORPO
FUNDO
COELHO 1
SAHR
Mucosa: necrose da
metade superficial
Submucosa: congestão
Muscular: congestão
Mucosa: necrose da
metade superficial
Submucosa: congestão
Muscular: congestão
COELHO 2
Mucosa: congestão
moderada
Mucosa: congestão
moderada. Necrose da
metade superficial
Mucosa: congestão
moderada. Necrose da
metade superficial
COELHO 3
Mucosa: congestão
moderada
Mucosa: necrose da
metade superficial
Submucosa: congestão
Muscular: congestão
Mucosa: necrose da
metade superficial
Submucosa: congestão
Muscular: congestão
COELHO 5
SAHR
Mucosa: Congestão.
Necrose da metade
superficial.
Submucosa: congestão
Mucosa: Congestão.
Necrose da metade
superficial.
Submucosa: congestão
COELHO 6
SAHR
Mucosa: Congestão.
Necrose da metade
superficial.
Mucosa: Congestão
acentuada. Necrose da
metade superficial.
Muscular: áreas de
necrose
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
OBS: coelho 4 morreu e por isso foi retirado do estudo
82
Tabela 27 – Avaliação histológica do estômago (antro, corpo e fundo) dos animais do Grupo 3
(6 horas), após o tempo estabelecido de isquemia
COELHO
ESTÔMAGO
ANTRO
CORPO
FUNDO
COELHO 7
SAHR
Mucosa: Necrose da
metade superficial.
Congestão e hemorragia
Submucosa: Áreas de
necrose. Congestão e
hemorragia
Mucosa: Necrose da
metade superficial.
Congestão e hemorragia
Submucosa: Áreas de
necrose. Congestão e
hemorragia
COELHO 8
SAHR
Mucosa: congestão
moderada
Necrose da metade
superficial
Mucosa: congestão
moderada
Necrose da metade
superficial
COELHO 9
Mucosa: Necrose da
metade superficial
Submucosa: congestão
de vasos
Mucosa: necrose da
metade superficial
Submucosa: congestão
Muscular: congestão
Mucosa: necrose da
metade superficial
Submucosa: congestão
Muscular: congestão
COELHO 10
SAHR
Mucosa: Congestão e
hemorragia. Necrose
total.
Muscular: Necrose de
coagulação
Mucosa: Congestão e
hemorragia. Necrose
total.
Muscular: Necrose de
coagulação
COELHO 11
SAHR
Mucosa: Congestão e
hemorragia. Necrose
total.
Muscular: Necrose de
coagulação
Mucosa: Congestão e
hemorragia. Necrose
total.
Muscular: Necrose de
coagulação
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
83
Tabela 28 – Avaliação histológica do estômago (antro, corpo e fundo) dos animais do Grupo 4
(12 horas), após o tempo estabelecido de isquemia
COELHO
ESTÔMAGO
ANTRO
CORPO
FUNDO
COELHO 12
Mucosa: Congestão
pequena.
Muscular: Congestão
pequena.
Serosa: Deposição de
fibrina
Mucosa: Necrose da
metade superficial. Edema
e congestão intensos.
Submucosa: Edema
intenso
Muscular: Congestão.
Necrose. Deposição de
fibrina e PMN
Serosa: deposição de
fibrina e PMN
Mucosa: Necrose total.
Edema e congestão intensos.
Submucosa: Congestão e
edema intensos.
Muscular: Congestão e
sinais de necrose.
COELHO 13
Mucosa: Congestão
pequena.
Muscular: Congestão
pequena.
Serosa: Deposição de
fibrina
Mucosa: congestão intensa.
Necrose total.
Submucosa: Edema
intenso
Serosa: deposição de
fibrina e PMN
Mucosa: congestão intensa.
Necrose total.
Submucosa: Edema intenso
Serosa: deposição de fibrina
e PMN
COELHO 14
Mucosa: Necrose da
metade superficial
Muscular: Presença de
PMN
Serosa: Deposição de
fibrina
Mucosa: necrose da
metade superficial.
Congestão e hemorragia
intensas.
Submucosa: Edema
intenso
Muscular: necrose
Mucosa: necrose da metade
superficial. Congestão e
hemorragia intensas.
Submucosa: Edema intenso
Muscular: necrose
COELHO 15
Mucosa: Congestão e
hemorragia
Submucosa: Edema
Mucosa: Congestão e
hemorragia. Necrose da
metade superficial.
Submucosa: Edema e
congestão.
Muscular: Congestão
Mucosa: Congestão e
hemorragia. Necrose da
metade superficial.
Submucosa: Edema e
congestão.
Muscular: Áreas de necrose
COELHO 16
SAHR
Mucosa: Necrose da
metade superficial.
Hemorragia
Submucosa: Edema e
hemorragia.
Muscular: Necrose de
coagulação, congestão,
depósito de fibrina e
PMN´s.
Serosa: deposição de
fibrina e PMN
Mucosa: Necrose da metade
superficial. Hemorragia
Submucosa: Edema e
hemorragia.
Muscular: Necrose de
coagulação, congestão,
depósito de fibrina e PMN´s.
Serosa: deposição de fibrina
e PMN
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
84
Tabela 29 – Avaliação histológica do fígado, baço, pâncreas e rins dos animais do Grupo
2 (3 horas), após o tempo estabelecido de isquemia.
COELHO
FÍGADO
BAÇO
PÂNCREAS
RINS
COELHO 1
Degeneração hidrópica
vacuolar moderada na
região centro-lobular
(++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Congestão intensa
Focos de hemorragia
na polpa vermelha
SAHR
Sinais de
degeneração
hidrópica/vacuolar
de túbulos renais da
região cortico-
medular
Vasos dilatados
COELHO 2
Degeneração hidrópica
vacuolar moderada na
região centro-lobular
(++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
SAHR
SAHR
Sinais de
degeneração
hidrópica/vacuolar
de túbulos renais da
região cortico-
medular
Vasos dilatados
COELHO 3
Degeneração hidrópica
vacuolar intensa na
região centro-lobular
(+++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Necrose hepatocelular
Congestão intensa
Focos de hemorragia
na polpa vermelha
SAHR
Sinais de
degeneração
hidrópica/vacuolar
de túbulos renais da
região cortico-
medular
Vasos dilatados
COELHO 5
Degeneração hidrópica
vacuolar pequena na
região centro-lobular (+)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
SAHR
SAHR
Sinais de
degeneração
hidrópica/vacuolar
de túbulos renais da
região cortico-
medular
Vasos dilatados
COELHO 6
Degeneração hidrópica
vacuolar pequena na
região centro-lobular (+)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
SAHR
SAHR
Sinais de
degeneração
hidrópica/vacuolar
de túbulos renais da
região cortico-
medular
Vasos dilatados
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
OBS: coelho 4 morreu e por isso foi retirado do estudo
85
Tabela 30 – Avaliação histológica do fígado, baço, pâncreas e rins dos animais do Grupo
3 (6 horas), após o tempo estabelecido de isquemia.
COELHO
FÍGADO
BAÇO
PÂNCREAS
RINS
COELHO 7
Degeneração hidrópica
vacuolar moderada
região centro-lobular
(++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
SAHR
SAHR
Parênquima: SAHR
Vasos dilatados e c/
pouco sangue
COELHO 8
Degeneração hidrópica
vacuolar intensa na
região centro-lobular
(+++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Congestão intensa e
difusa da polpa
vermelha
SAHR
Parênquima: SAHR
Vasos dilatados e c/
pouco sangue
COELHO 9
Degeneração hidrópica
vacuolar moderada
região centro-lobular
(++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Congestão intensa e
difusa da polpa
vermelha
SAHR
Parênquima: SAHR
Vasos dilatados e c/
pouco sangue
COELHO 10
Degeneração hidrópica
vacuolar pequena na
região centro-lobular (+).
Vasos dilatados e vazios
Parênquima: SAHR
Depósito de PMN e
fibrina na cápsula
Deposição de PMN
e fibrina na gordura
peri-pancreática (+)
Parênquima: SAHR
Vasos dilatados e c/
pouco sangue
COELHO 11
SAHR
Parênquima: SAHR
Depósito de PMN e
fibrina na cápsula
Deposição de PMN
e fibrina na gordura
peri-pancreática (+)
Parênquima: SAHR
Vasos dilatados e c/
pouco sangue
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
86
Tabela 31 – Avaliação histológica do fígado, baço, pâncreas e rins dos animais do Grupo
4 (12 horas), após o tempo estabelecido de isquemia.
COELHO
FÍGADO
BAÇO
PÂNCREAS
RINS
COELHO 12
Degeneração hidrópica
vacuolar intensa na
região centro-lobular
(++++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Extensas áreas de
necrose
Congestão intensa da
polpa vermelha
Depósito de fibrina
na cápsula
Deposição de PMN
e congestão da
gordura peri-
pancreática (++)
Pequeno infiltrado
de PMN no
parênquima
SAHR
COELHO 13
Degeneração hidrópica
vacuolar intensa na
região centro-lobular
(++++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Extensas áreas de
necrose
Infiltrado de PMN
Congestão pequena
da polpa vermelha
Depósito de fibrina
na cápsula
Deposição de PMN
e congestão da
gordura peri-
pancreática (++)
Pequeno infiltrado
de PMN no
parênquima
SAHR
COELHO 14
Degeneração hidrópica
vacuolar intensa na
região centro-lobular
(++++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Extensas áreas de
necrose
Infiltrado de PMN
Congestão intensa da
polpa vermelha
Áreas de hemorragia
no parênquima
Depósito de fibrina
na cápsula
Deposição de PMN
na gordura peri-
pancreática (+)
SAHR
COELHO 15
Degeneração hidrópica
vacuolar intensa na
região centro-lobular
(++++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Extensas áreas de
necrose
Infiltrado de PMN
SAHR
SAHR
SAHR
COELHO 16
Degeneração hidrópica
vacuolar intensa na
região centro-lobular
(+++)
Dilatação e congestão
moderada de vasos
Extensas áreas de
necrose
Infiltrado de PMN
Congestão intensa da
polpa vermelha
Depósito de fibrina
na cápsula
Deposição de PMN
e congestão da
gordura peri-
pancreática (++)
Pequeno infiltrado
de PMN no
parênquima
SAHR
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
87
Tabela 32 – Avaliação histológica do pulmão e cérebro dos animais do Grupo 2 (3
horas), após o tempo estabelecido de isquemia.
COELHO
PULMÃO
CÉREBRO
COELHO 1
SAHR
SAHR
COELHO 2
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
SAHR
COELHO 3
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
SAHR
COELHO 5
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
SAHR
COELHO 6
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
SAHR
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
OBS: coelho 4 morreu e por isso foi retirado do estudo
Tabela 33 – Avaliação histológica do pulmão e cérebro dos animais do Grupo 2 (3
horas), após o tempo estabelecido de isquemia.
COELHO
PULMÃO
CÉREBRO
COELHO 7
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
SAHR
COELHO 8
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
SAHR
COELHO 9
--------------------
(material não coletado)
SAHR
COELHO 10
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
Sinais de edema cerebral
pequeno
COELHO 11
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
Sinais de edema cerebral
pequeno
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
88
Tabela 34 – Avaliação histológica do pulmão e cérebro dos animais do Grupo 4 (12
horas), após o tempo estabelecido de isquemia.
COELHO
PULMÃO
CÉREBRO
COELHO 12
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
Sinais de edema cerebral
discreto
COELHO 13
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
Sinais de edema cerebral
pequeno
COELHO 14
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
Sinais de edema cerebral
pequeno
COELHO 15
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
SAHR
COELHO 16
Áreas de hiperinsuflação
alveolar
Sinais de edema cerebral
pequeno
SAHR – Sem alterações histológicas relevantes
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