( PDF ) Repercussões cardiovasculares da ingestão aguda de álcool

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Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde:

Cardiologia e Ciências Cardiovasculares

Repercussões cardiovasculares da ingestão aguda de álcool

Tese de Doutorado

Paulo Fernando Dotto Bau

Orientador: Flávio Dani Fuchs

Co-orientador: Guido Bernardo Aranha Rosito

Porto Alegre

2009

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Livros Grátis

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Dedicatória

À minha esposa Roseane e aos meus filhos Sophia e Felipe, com amor.

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iii

Agradecimentos

Ao meu orientador Prof. Dr. Flávio Danni Fuchs, pela atenção, disponibilidade e

competência na condução dessa Tese;

Ao meu irmão Prof. Dr. Claiton H. D. Bau, pela amizade, estímulo constante e

orientação;

Aos Prof. Dr. Guido A. Rosito e Prof. Dr. Ruy S. Moraes, pela co-orientação

especializada;

Ao Eng. Elton Ferlin, pela competente análise dos dados de Variabilidade da

Frequência Cardíaca;

Aos meus pais, sogros (in memoriam), irmãos, cunhados e sobrinhos, pelo apoio

incondicional;

Aos colegas e funcionários do ICARDIO, Instituto Cardiovascular, pela amizade e

receptividade no uso de sua estrutura para o desenvolvimento do projeto;

Aos colegas do Departamento de Clínica Médica do Centro de Ciências da Saúde

da Universidade Federal de Santa Maria, pela liberação e substituição nas

atividades docentes;

Às secretárias do consultório, pelo imprescindível apoio diário;

Aos professores, colegas e funcionários do Programa de Pós-Graduação em

Ciências da Saúde: Cardiologia e Ciências Cardiovasculares – UFRGS, pelas

sugestões e companheirismo.

Ao Vilceu Niederauer, meu educador físico e aos amigos da Academia Fisiocardio,

pela ótima estrutura disponibilizada.

A todos os amigos que me incentivaram;

Aos indivíduos voluntários desse estudo, pela inestimável cooperação;

ÍNDICE

Lista de Abreviaturas 2

Resumo 3

Abstract 5

Capítulo I 7

Introdução 8

Álcool e doença cardiovascular 8

Efeitos do álcool sobre a pressão arterial (PA) 10

Álcool e função endotelial 12

Efeitos do álcool sobre a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) 15

Referências bibliográficas da introdução 17

Capítulo II 25

Artigo de Revisão: Alcohol consumption, cardiovascular health, and

endothelial function markers

Capítulo III 36

Justificativa 37

Objetivo Geral 38

Objetivos Específicos 38

Capítulo IV 39

Diurnal variation of vascular diameter and reactivity in healthy young men 40

Capítulo V 44

Acute ingestion of alcohol and cardiac autonomic modulation in healthy

volunteers

Capítulo VI 67

Discussão 68

Referências bibliográficas da discussão 72

Anexo 1 74

Termo de consentimento livre e esclarecido

Anexo 2 76

Resolução do comitê de ética em pesquisa - UFRGS

Anexo 3 77

Early and late effects of alcohol ingestion on blood pressure and endothelial

function

Lista de abreviaturas

DAB – diâmetro da artéria braquial

FC – freqüência cardíaca

FMD – vasodilatação mediada pelo fluxo

HDL - lipoproteínas de alta densidade

LDL - lipoproteínas de baixa densidade

MAPA – monitorização ambulatorial da pressão arterial

NFMD – vasodilatação não mediada pelo fluxo

PA – pressão arterial

PAD - pressão arterial diastólica

PAS - pressão arterial sistólica

PNN50 - percentual de diferenças entre intervalos R-R maiores de 50 ms adjacentes

RMSSD - raiz quadrada média das diferenças sucessivas dos intervalos R-R

adjacentes

SDNN - desvio padrão dos intervalos R-R

VFC – variabilidade da freqüência cardíaca

Resumo

Introdução: A pressão arterial (PA), a variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e

o consumo de bebidas têm sido associados com desfechos cardiovasculares, que

têm maior incidência de eventos no período da manhã.

Objetivos: Avaliar em indivíduos jovens e saudáveis a variação em parâmetros

cardiovasculares (diâmetro da artéria braquial - DAB, dilatação mediada pelo fluxo -

FMD, dilatação não mediada pelo fluxo - NFMD, freqüência cardíaca - FC, PA, VFC)

em diferentes momentos do dia. Investigar se a ingestão aguda de álcool tem um

efeito em diferentes horários após consumo sobre vários índices da VFC no domínio

do tempo, e se tal efeito é independente ou não da FC.

Métodos: Os parâmetros foram mensurados em três horários (17h, 22h e 7h) por

ecodoppler da artéria braquial (DAB, FMD, NFMD) e avaliação clínica (PA, FC) em

50 indivíduos saudáveis do sexo masculino, com idades entre 18 e 25 anos (média

de 20,74 anos), A VFC foi avaliada por Holter e comparada entre indivíduos jovens

e saudáveis que consumiram 60g de álcool ou placebo (35 indivíduos por grupo)

durante 17h após a ingestão.

Resultados: O DAB foi menor às 7h quando comparado às 17h e 22h (P < 0.001).

Os valores de FMD não se modificaram ao longo do dia, enquanto o NFMD

aumentou às 7h, quando comparado aos demais horários. A VFC caiu após a

ingestão de álcool, paralelamente a um aumento na freqüência cardíaca. A variação

hora a hora da VFC e FC foram simetricamente opostas, sugerindo que a redução

da VFC seria uma conseqüência da ativação simpática associada ao aumento da

FC.

Conclusões: O estado fisiológico de vasoconstrição após acordar, com reatividade

endotelial e capacidade de dilatação preservada pela manhã, deveria ser

considerado como parte de uma adaptação cardiovascular saudável e levada em

conta nos estudos sobre fatores de risco e disfunção endotelial em uma idade mais

tardia. Os efeitos autonômicos recorrentes da ingestão de álcool, particularmente em

grandes quantidades e por indivíduos com um padrão de consumo abusivo,

poderiam estar relacionados com os efeitos deletérios do álcool sobre o coração. Os

dois conjuntos de resultados desta Tese apontam para a necessidade de mais

estudos controlados em uma faixa etária mais avançada, em indivíduos de ambos os

sexos, hipertensos ou normotensos, para avaliar tanto o risco coronariano matinal

como também os efeitos do consumo de álcool sobre o aumento da PA e potencial

arritmogênico.

Abstract

Introduction: The blood pressure (BP), heart rate variability (HRV) and alcoholic

beverage consumption have been associated with negative cardiovascular outcomes

which in turn have a higher incidence in the morning period.

Objectives: To evaluate in health young men the variation in cardiovascular

parameters (brachial artery diameter - BAD, flow mediated dilation - FMD, non flow

mediated dilation - NFMD, heart rate - HR, BP and HRV) in different times of day. To

verify if an acute ingestion of alcohol has a time-dependent influence over time

domain indices of HRV, and if this effect is independent of heart rate.

Methods: The parameteres were measured in three different times (7 am, 5 pm and

10 pm) by brachial artery ultrasound (BAD, FMD, NFMD) and clinical evaluation (BP,

HR) in 50 healthy young males, age range: 18 to 25 years, averaging 20,8 years.

HRV was evaluated by Holter and compared between healthy young males who

ingested 60 g of ethanol or placebo (35 per group) before and during 17 hours after

ingestion.

Results: BAD was smaller at 7 am in comparison with 5 pm and 10 pm (P < 0.001).

FMD values did not change significantly during the day, while NFMD increased more

at 7 am, when compared to the other times of day (P = 0.04). There was a fall in HRV

after the ingestion of alcohol, accompanied by an increase in heart rate. The hourly

change in heart rate and HRV measures were roughly symmetrically opposed to

each other, suggesting that the acute ingestion of alcohol promoted a variation in

HRV as a consequence of sympathetic activation and increased heart rate.

Conclusions: The physiological state of vasoconstriction after awakening, with

preserved capability to dilate in the morning, should be considered to be part of the

healthy cardiovascular adaptation before considering later life risk factors and

endothelial dysfunction. The recurrent autonomic effects of alcohol consumption,

particularly at higher amounts by individuals with a pattern of abusive consumption,

could be related to the deleterious effects of alcohol over the heart. The two sets of

results of this Thesis point towards the need for further controlled studies focused on

an advanced age range, in subjects of both genders, hipertensives or normotensives,

in order to evaluate both the morning coronary risk as well as the effects of alcohol

consumption on hypertension and arrythmias.

Capítulo I - Introdução

Introdução

Álcool e doença cardiovascular

Vários estudos sugeriram uma correlação inversa entre consumo moderado

de álcool e mortalidade coronariana (Albert e cols., 1999; Rimm e cols., 1999;

Belleville e cols., 2002; Grombaek e cols., 2002). No entanto, doses altas de álcool

aumentam o risco de mortalidade por várias causas, incluindo cirrose e câncer

(Marmot e cols., 1981; Friedman e cols., 1986; Renaud e cols., 1998) Isso resulta

em uma curva tipo J entre mortalidade e consumo de álcool (Klatsky e cols., 1992).

De acordo com as diretrizes dos departamentos federais de agricultura e saúde dos

Estados Unidos (USDA/ DHHS Dietary Guidelines, 2005), com base em um relatório

do instituto nacional de abuso de álcool e alcoolismo do mesmo país (Gunzenrath e

cols., 2004), o consumo moderado de álcool corresponderia a 1 a 2 doses por dia

(15 a 30 g de álcool), que é a quantidade associada com a menor mortalidade por

todas as causas.

No início do século XX, observou-se pela primeira vez essa relação inversa

entre o consumo de álcool e doença aterosclerótica (Cabot 1904 apud Klatsky,

2002). O termo “paradoxo francês” foi cunhado por epidemiologistas para chamar a

atenção sobre a incidência relativamente baixa de doença coronariana na população

francesa, apesar do grande consumo de gorduras saturadas (Artaud-Wild e cols.,

1993; Tunstall-Pedoe e cols., 1999; Belleville, 2002).

O projeto WHO-MONICA (“monitoring trends and determinants in

cardiovascular disease”) foi delineado para analisar as relações entre fatores de

risco e eventos cardiovasculares. Os dados foram coletados de mais de 100.000

homens e mulheres, de 38 populações, em 21 países (Kuulasmaa e cols., 2000;

Tunstall-Pedoe e cols., 2000). Esse estudo confirmou a existência de um gradiente

decrescente na freqüência de eventos coronarianos, do norte para o sul da Europa,

com os maiores valores encontrados na Escócia e os menores na Espanha e

sudoeste da França. A menor freqüência de eventos coronarianos na França e

outros países mediterrâneos foi associada com um escore de risco comparável ao

encontrado em populações de outros países desenvolvidos. Entretanto, a razão

dessa menor incidência de eventos coronarianos nas populações mediterrâneas

ainda não foi explicada. Embora o vinho seja apenas um dos componentes da dieta

mediterrânea, foi sugerido que pudesse ter efeito benéfico contra a doença

coronariana (Marmot e cols., 1981).

Apesar desses dados favoráveis ao vinho, não há consenso quanto ao tipo de

bebida (vinho, cerveja ou destilados), bem como a quantidade que produziria esse

impacto favorável das bebidas alcoólicas (Klatsky e cols., 1997; Goldberg e cols.,

2001; Di Castelnuovo e cols., 2002). Para determinar os possíveis efeitos benéficos

dos componentes alcoólicos e não-alcoólicos (ex: polifenóis) do vinho tinto, um

estudo (Senault e cols., 2000) comparou o vinho, uma solução com a mesma

quantidade de álcool e vinho tinto sem álcool, verificando um efeito benéfico sobre

os níveis lipídicos um pouco maior com o consumo moderado de vinho tinto com

álcool, provavelmente devido à ação do álcool e dos polifenóis sobre as

lipoproteínas. O efeito antioxidante de vários compostos presentes na casca da uva,

como o resveratrol, quercetina e ácido tânico diminuem a oxidação das lipoproteínas

de baixa densidade (LDL) e a doença cardiovascular (Belleville, 2002). A diferença

fundamental entre os vinhos tinto e branco é o conteúdo fenólico, 20 vezes superior

no vinho tinto (Belleville, 2002).

O aparente efeito benéfico do álcool poderia na realidade ser devido a um

viés relacionado com o estilo de vida dos usuários de bebidas alcoólicas. Nesse

sentido o “Atherosclerosis Risk in Communities Study” não demonstrou uma direção

consistente para as associações entre consumo de álcool e doença coronariana em

homens brancos e negros. O efeito seria protetor para os brancos, e prejudicial para

os negros. Além disso, o efeito protetor seria mais intenso entre os brancos que

consumiam raramente as bebidas alcoólicas. Esses dados sugerem que os níveis

de consumo de álcool poderiam ser apenas indicadores indiretos das causas reais

de doenças das artérias coronárias (Fuchs e cols., 2004, Fuchs e Chambless, 2007).

Efeitos do álcool sobre a pressão arterial (PA)

O consumo de álcool é um fator de risco estabelecido para a hipertensão.

Verificou-se que o consumo diário de álcool aumentaria a pressão arterial (PA)

sistólica em aproximadamente 2 mmHg em homens normotensos que consumiam

quatro doses diárias de álcool (vinho tinto ou cerveja) (Zilkens e cols., 2005).

McFarlane e cols. (2007) compararam os efeitos do álcool sobre a PA em homens e

mulheres de uma amostra de base populacional. Eles verificaram que o consumo de

mais de duas doses diárias de álcool aumentava a PA em homens, mas não em

mulheres.

Tendo em conta os dados epidemiológicos sobre a associação entre o álcool

e a PA, foram realizados vários experimentos controlados comparando a PA entre

indivíduos que consumiram ou não uma dose de álcool antes do período da

avaliação. McFadden e cols., (2005) revisaram nove estudos publicados entre 1984

e 1992, verificando que o álcool provocava um pequeno porém significativo aumento

na PA considerando a média das avaliações durante 24 horas. A maioria desses

estudos dispunha de números amostrais muito pequenos, com poucas mulheres.

Apenas uma avaliação que incluiu hipertensos comparou seus resultados com

normotensos, sugerindo que o aumento da pressão só seria significativo entre os

hipertensos (Malhotra e cols., 1985). No entanto, a precisão dessas avaliações pode

ter sido prejudicada já que elas precederam o estudo de Abe e cols. (1994), que

demonstrou que a resposta pressórica ao álcool não era linear. O efeito do álcool na

monitorização ambulatorial da PA de 24 horas (MAPA) revelou um efeito bifásico,

com um valor mais baixo 4 h após o consumo, e um pico de elevação após 10 h

(Abe e cols., 1994; Rosito e cols., 1999, Bau e cols., 2005), mais pronunciado com

uma dose mais alta (Rosito e cols., 1999). Há apenas um estudo comparando a

evolução temporal do efeito agudo do álcool sobre a PA em homens e mulheres

(Moreira e cols., 1998), com base em uma amostra populacional onde uma das

variáveis consideradas foi o momento da última dose de álcool. Os dados sugeriram

que o aumento da PA nas mulheres se daria de maneira mais intensa e rápida do

que nos homens.

Não há relatos comparando a resposta bifásica ao consumo agudo de álcool

em normotensos e hipertensos. A presença de uma elevação mais acentuada da PA

em indivíduos hipertensos no período entre 10 e 14 h após o consumo poderia

representar um aumento ainda maior no risco cardiovascular, tornando muito

questionável a existência de benefícios advindos do consumo de álcool nesses

indivíduos.

A redução na PA induzida pelo álcool é considerada como uma resposta da

vasodilatação (Abe e cols., 1994), mas até o momento nenhum mecanismo

fisiológico foi capaz de explicar convincentemente as respostas hemodinâmicas do

álcool (Vlachopoulos e cols., 2003; Fazio e cols., 2004). Várias hipóteses foram

levantadas para explicar o aumento na PA algumas horas após o consumo de

álcool. Uma delas propõe que o aumento poderia resultar de uma propriedade

intrínseca do etanol de alterar a atividade de canais iônicos das membranas

celulares (Tawakol e cols., 2004). Na segunda hipótese, a vasodilatação inicial

poderia desencadear um aumento compensatório na atividade simpática (Randin e

cols., 1995). Outra possibilidade seria de que a retenção de sódio induzida pelo

álcool participaria da elevação subsequente na PA (Kawano e cols., 2004).

Álcool e função endotelial

A camada endotelial da parede vascular possui características endócrinas,

produzindo substâncias que agem localmente e a distância, em várias partes do

organismo (Furchgott e Zawadzki, 1980; Vapaatalo e Mervaala, 2001). O endotélio

é sensível às mudanças de fluxo sangüíneo, pressão arterial, sinais inflamatórios e

hormônios circulantes, com capacidade de integrar sinais hemodinâmicos e

humorais e modular o tônus vasomotor, de acordo com suas necessidades

metabólicas teciduais locais.

A disfunção endotelial precede a formação da placa ateromatosa e tem valor

preditivo para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (Schachinger e cols.,

2000). A avaliação da vasodilatação mediada pelo fluxo, endotélio dependente

(FMD) e da vasodilatação independente do endotélio, mediada pela nitroglicerina

(NFMD) com um ultra-som é um método não-invasivo e validado para a medida da

função endotelial (Corretti e cols., 2002). Uma resposta endotelial prejudicada está

associada com vários fatores de risco para doença cardiovascular (Gaenzer e cols.,

2000; Vapaatalo & Mervaala, 2001).

Embora o abuso de álcool tenha sido associado com redução da FMD

(Maiorano e cols., 1999; Puddey e cols., 2001), o mesmo não parece ocorrer com

bebedores moderados (Zilkens e cols., 2003). Está bem definido que a principal

conseqüência vascular de uma dose aguda de álcool é a vasodilatação (Agewall e

cols., 2000; Bau e cols., 2005; Hashimoto e cols., 2001; Vlachopoulos e cols., 2003;

Tawakol e cols., 2004); no entanto, não existe consenso quanto à sua ação no FMD.

Enquanto Hashimoto e cols. (2001) observaram uma redução no FMD após o uso

agudo de álcool, outros não observaram nenhuma alteração (Djousse e cols., 1999;

Agewall e cols., 2000). Um estudo do nosso grupo (Bau e cols., 2005) avaliou os

efeitos precoces e tardios do álcool sobre a função endotelial em uma amostra

homogênea de homens jovens e saudáveis. Verificou-se importante vasodilatação

4h após o consumo, mas nenhum efeito tardio (após 13h) sobre a função endotelial,

embora tenha sido observado um efeito bifásico sobre a PA.

Uma limitação importante nos estudos sobre os efeitos do álcool sobre a

função endotelial é a escassez de estudos sobre a variação ao longo do dia dos

parâmetros fisiológicos relacionados com o diâmetro da artéria braquial e função

endotelial, fundamentais para os estudos de fisiologia cardiovascular. Por exemplo,

a maior incidência de evento cardiovasculares no período da manhã poderia talvez

ser explicada por um menor diâmetro ou menor reatividade vascular pela manhã. Os

dois principais estudos que avaliaram tais dados contavam com um tamanho

amostral muito pequeno (Etsuda e cols., 1999) ou com uma amostra heterogênea e

de faixa etária elevada (Otto e cols., 2004).

Outro tema sob discussão é a dimensão do efeito endotelial atribuível ao

álcool em si ou a outros elementos contidos nas bebidas alcoólicas, em especial o

vinho tinto. A injúria endotelial pelo LDL oxidado está envolvida na aterogênese e na

trombose. Assim, a prevenção da oxidação do LDL pelos polifenóis do vinho ou por

outros extratos alcoólicos pode ter um efeito anti-trombótico e anti-aterosclerótico

(Ridker e cols., 1994). Um estudo de 15 pacientes com doença arterial coronariana e

prejuízo da função endotelial demonstrou que a ingestão regular, mas por curto

espaço de tempo, de suco de uva tinta melhorou significativamente a função

endotelial e reduziu a suscetibilidade do LDL à oxidação, sugerindo que os

flavonóides e outros componentes possam prevenir eventos cardiovasculares,

independentemente do conteúdo alcoólico (Stein e cols., 1999).

Embora possam existir efeitos específicos do vinho, há indícios de um efeito

benéfico sobre o endotélio devido especificamente ao etanol, independentemente do

tipo de bebida alcoólica (Goldberg e cols., 2001). O embasamento para esse

possível efeito protetor do álcool em baixas doses ainda não foi bem estabelecido,

mas tem sido atribuído à ação do álcool sobre outros fatores de risco. Em particular,

o papel do álcool em aumentar as lipoproteínas de alta densidade (HDL) parece

contribuir para uma redução no risco coronariano (Stoclet e cols., 2001). Também se

sugeriu que os efeitos do álcool sobre as artérias seriam mediados em parte por

uma desaceleração da aterogênese (Kiechl e cols., 1998).

Há evidências de que as vias mediadoras iniciais da ação do álcool sobre o

endotélio vascular seriam o estresse oxidativo, lipoproteínas, resistência à insulina e

produção de produtos finais da glicosilação avançada (AGEs). A proteção ou dano

induzidos pelo álcool sobre esses mecanismos poderiam estar relacionados com a

síntese ou ação de vários marcadores, como o óxido nítrico, cortisol, endotelina-1,

moléculas de adesão, fator de necrose tumoral alfa, interleucina-6, proteína c-reativa

e fatores hemostáticos. A expressão desses marcadores é coerente com a curva J

entre o consumo de álcool e saúde cardiovascular. Ou seja, de maneira geral, os

níveis dessas substâncias se mostram bastante diferentes quando o consumo de

álcool é moderado ou intenso. Na publicação referente ao Capítulo 2 dessa Tese

(Bau e cols., 2007) apresentamos uma revisão extensa desses mecanismos.

Efeitos do álcool sobre a variabilidade da frequência cardíaca (VFC)

A redução na VFC está associada a um aumento no risco de eventos

cardíacos e mortalidade (Tsuji e cols., 1996a; Lauer, 2009). Além disso, demostrou-

se que flutuações na freqüência cardíaca relacionadas com o ritmo circadiano

endógeno aumentam a vulnerabilidade cardiovascular pela manhã, com um pico em

torno das 10 horas (Hu e cols., 2004). Eventos cardiovasculares tais como morte

súbita, acidente vascular cerebral e síndromes coronarianas agudas apresentam um

pico de incidência pela manhã (Muller e cols., 1985; Cannon e cols., 1997). Assim,

estes dados sugerem que alterações da variabilidade da freqüência cardíaca dentro

dos limites da normalidade podem ter grande importância sobre o risco

cardiovascular.

Há evidências de que o álcool pode influenciar o sistema nervoso autônomo e

a regulação do ritmo cardíaco. A síndrome da arritmia pós-feriado (“holiday heart”),

típica dos finais-de-semana, caracteriza-se por fibrilação atrial secundária à ingestão

aguda de álcool (Ettinger e cols., 1978; Nissen e Lemberg, 1984; Rich e cols., 1985).

Entretando, o mecanismo exato que vincula o consumo de álcool com as arritmias

ainda não está completamente estabelecido.

O efeito do álcool sobre a VFC pode ser um dos mecanismos arritmogênicos

(Britton e cols., 2008). Vários estudos transversais têm avaliado a relação entre o

consumo de álcool e a VFC. Alguns demonstraram que o consumo de álcool diminui

a VFC (Masters e cols., 2004; Thayer e cols., 2006), mas isso poderia ser

secundário ao aumento da frequência cardíaca (FC) induzido pela substância (Ryan

e Howes, 2002). O ajuste para a FC poderia diminuir o efeito do álcool sobre a VFC,

mas poderia também mascarar um efeito real e independente do mesmo sobre a

modulação vagal (Koskinen e cols., 1994). Outras investigações não detectaram um

efeito significativo do consumo de álcool sobre a VFC (Kageyama e cols., 1997;

Fagard e cols., 1999; Tsuji e cols., 1996b e Britton e cols., 2008).

Alguns desses estudos contavam com um número pequeno de consumidores

pesados, e o consumo era auto-referido, limitando a confiabilidade dos dados.

Portanto, estudos experimentais são necessários para melhor se compreender as

relações entre o consumo de álcool e a VFC. Koskinen e cols. (1994) estudaram 12

homens saudáveis que beberam 1g/kg de álcool e verificaram que o consumo agudo

diminuía a raiz quadrada média das diferenças sucessivas dos intervalos R-R

adjacentes (RMSSD) durante o breve período estudado (3 horas após o consumo), e

essa diferença permanecia significativa mesmo quando controlada para a FC. Os

autores sugeriram que o efeito residual sobre a VFC poderia ser explicado por uma

modulação vagal reduzida causada pelo consumo de álcool. Vaschillo e cols. (2008)

compararam parâmetros de VFC em indivíduos que ingeriram álcool, placebo e

controles (n=12 em cada grupo). Os dados não foram ajustados para a FC,

sugerindo que o álcool reduzia a VFC.

Referências bibliográficas da introdução

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Capítulo II

Artigo de Revisão: Alcohol consumption, cardiovascular

health, and endothelial function markers

Capítulo III

Justificativa e objetivos

Justificativa:

Esta Tese é parte de uma série de estudos sobre os efeitos do consumo

agudo de álcool em parâmetros cardiovasculares. Os primeiros objetivos foram alvo

da Dissertação de Mestrado do autor, e consistiram na avaliação da função

endotelial e PA em diferentes momentos após o consumo de álcool. O efeito do

álcool sobre alguns parâmetros foi muito intenso, especialmente na confirmação do

efeito bifásico do mesmo sobre a PA, o que acabou por originar novas hipóteses de

pesquisa a fim de preencher algumas lacunas importantes na área.

Em primeiro lugar, entendemos que o estado atual das pesquisas na área

demandava um estudo de revisão amplo sobre os mecanismos subjacentes aos

efeitos do álcool sobre a saúde cardiovascular. Havia um volume muito grande de

publicações sobre o tema nos últimos anos, tornando necessária uma análise crítica

sobre as evidências, a qual veio a constituir o Capítulo II desta Tese.

Entre os artigos originais, o primeiro estudou em um grupo de indivíduos

jovens e saudáveis a variação ao longo do dia do diâmetro da artéria braquial e

função endotelial, parâmetros fundamentais para os estudos de fisiologia

cardiovascular. A maior incidência de evento cardiovasculares no período da manhã

poderia talvez ser explicada por um menor diâmetro ou reatividade vascular pela

manhã. Os dois principais estudos anteriores a avaliar os dados sobre o diâmetro

contavam com um tamanho amostral muito pequeno (Etsuda e cols., 1999) ou com

uma amostra heterogênea e de maior faixa etária (Otto e cols., 2004). Este estudo

constitui o Capítulo IV da Tese.

No segundo estudo, investigamos se o potencial arritmogênico do uso de

álcool poderia ser explicado por uma influência do mesmo sobre a variabilidade da

freqüência cardíaca (Capítulo V). Novamente, havia uma carência de experimentos

controlados avaliando esses parâmetros após o consumo de álcool.

Objetivo Geral:

Investigar o efeito agudo decorrente de ingestão de dose isolada de álcool

sobre parâmetros cardiovasculares em indivíduos jovens livres de doença

cardiovascular.

Objetivos Específicos:

1- Avaliar em indivíduos jovens e saudáveis a variação em parâmetros

cardiovasculares (DAB, FMD, NFMD, PA, FC, VFC) em diferentes horários do

dia;

2- Investigar se a ingestão aguda de álcool tem um efeito em diferentes horários

após consumo sobre vários índices da VFC no domínio do tempo.

Capítulo IV

Diurnal variation of vascular diameter and

reactivity in healthy young men

Capítulo V

Acute ingestion of alcohol and cardiac

autonomic modulation in healthy volunteers

Acute ingestion of alcohol and cardiac autonomic modulation in healthy

volunteers

Paulo FD Bau

1, 2

, Ruy S Moraes

, Claiton HD Bau

, Elton L Ferlin

, Guido A

Rosito

, Flávio D Fuchs

Departamento de Clínica Médica, Centro de Ciências da Saúde, Universidade

Federal de Santa Maria,

ICARDIO, Santa Maria,

Serviço de Cardiologia, Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS,

Brazil

Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio

Grande do Sul, Porto Alegre,

Departamento de Saúde Coletiva, UFCSPA, Porto Alegre,

Bau et al. Alcohol and heart rate variability

Correspondence and reprint requests to:

Paulo F. D. Bau

Departamento de Clínica Médica, UFSM

Rua Appel, 655/903

97015-030 Santa Maria, RS, Brazil

Tel: (55) 3222-0200

Fax: (55) 3223-7300

E-mail: [email protected]

Abstract

Cardiac risks of alcohol consumption may be intermediated by its effects over

heart rate variability (HRV). Most studies about the effects of alcohol over HRV were

observational and did not explore the temporal influence of alcohol ingestion over

autonomic modulation. The aim of this study was to verify if an acute ingestion of

alcohol has a time-dependent influence over time domain indices of HRV. In a

randomized controlled trial, we compared the effect of the ingestion of 60 g of ethanol

or placebo over autonomic modulation in healthy men (35 per group), with 18 to 25

years of age, before and during 17 hours after ingestion. Alcohol promoted a fall in

standard deviation of all normal R-R intervals (SDNN), root-mean-square of

successive differences (RMSSD), and percentage of pairs of adjacent R-R intervals

differing by more than 50 ms (PNN50) and in two indices of the three dimensional

return map, by a period up to 10 hours after the ingestion of alcohol, accompanied by

an increase in heart rate. The indices returned to values similar of the control group

10 hours after ingestion. The effects over HRV indices were attenuated by

adjustment for heart rate. The ingestion of alcohol induces a broad cardiovascular

adaptation secondary to vagal withdrawal and sympathetic activation that may be

responsible for the arrhythmogenic effects of alcohol ingestion.

Key words: cardiovascular risk factor, ethanol, heart rate, arrhythmia.

Introduction

Habitual alcohol consumption may have protective and harmful effects on

cardiovascular health. Beneficial effects were described in regard to endothelial

function and lipids profile (Vasdev et al., 2006; Bau et al., 2007), but on the other side

alcohol consumption is a risk factor for hypertension (Zilkens e cols., 2005). There is

also evidence that alcohol may influence autonomic nervous system and heart

rhythm regulation. The “holiday heart” syndrome presents as symptomatic atrial

fibrillation elicited by acute ingestion of high amounts of alcohol (Ettinger et al., 1978;

Nissen and Lemberg, 1984; Rich et al., 1985).

Population-based cohort and cross-sectional studies have evaluated the

influence of self-reported alcohol ingestion on autonomic modulation, evaluated by

HRV, and its association with cardiovascular outcomes. The findings have not been

homogeneous. Janszky et al. (2005) reported an increase in HRV with wine but not

with other alcoholic beverages drinking in 102 women with coronary artery disease..

The SAPALDIA study evaluated the effect of alcohol in 1742 randomly selected

participants aged > 50 years and described a decrease in HRV only with daily

moderate alcohol consumption but not with heavier consumption (Felber et al.,

2006). In the Whitehall study, based on a sample of 2197 civil servants, the

consumption of high amounts of alcohol was associated with higher heart rate and

reduced HRV and with the presence of other cardiovascular risk factors (Hemingway

et al., 2005). In the CARLA study, which evaluated 1779 elderly individuals with high

prevalence of cardiovascular risk factors and cardiovascular disease, alcohol

ingestion was not associated to HRV or cardiovascular disease (Greiser et al., 2009).

In healthy individuals, it has been demonstrated that alcohol ingestion has acute

cardiovascular and autonomic effects that depends on the time elapsed after alcohol

intake. It promotes a biphasic behavior in blood pressure with an initial decrease

followed by a latter increase in systolic and diastolic pressures (Abe et al., 1994;

Rosito et al., 1999; Bau et al., 2005). After 45 minutes of the ingestion, there is a

decrease in blood pressure, lasting up to four hours, accompanied by increases in

muscle

sympathetic nerve activity and heart rate and a reduction in baro-reflex

sensitivity and in HRV (van de Borne et al., 1997). After 12 hours of the ingestion,

there is a raise in blood pressure that lasts for about 6 hours (Rosito et al., 1999).

The autonomic influence of a single ingestion of alcohol beyond three hours after

ingestion has not been properly evaluated in healthy young individuals.

The aim of this controlled randomized trial was to evaluate early and late

effects of an acute ingestion of alcohol on HRV in healthy, nonsmoking young men,

using time domain and non linear methods.

Methods

2.1. Volunteers

The study group consisted of 70 healthy young men (18-25 years of age,

mean 20.7 ± 2.4 years), with no history of cardiovascular disease or medication use,

and non-smokers, recruited from the general population. The ethics committee of our

Institution approved the study and all volunteers signed an informed consent to

participate.

2.2. Procedures

All volunteers were asked to abstain from alcohol and other psychoactive

substances 48 h before the study. The allocation to the alcohol and control groups

was performed with a random seed generator. Investigators and volunteers were

blinded to the content of the drink. The beverage contained citric acid (2.6 g), glucose

(35.6 g) and, in 50% of the randomized study group, 60 g of ethanol. Distilled water

was added to complete 500 ml. The solution was administered between 5:30 PM and

6 PM.

Volunteers were evaluated by clinical history and physical examination

(including weight, height and blood pressure) at arrival at the laboratory and

afterwards, a Holter recorder was installed. A more detailed characterization of the

sample and the description of the experimental procedures were reported before

(Bau et al. 2005, 2008).

HRV

The electrocardiographic recording was performed and analyzed with a DMI

Burdick / Cardios Holter System V 6.00 B for approximately 19 hours. An investigator

blinded in relation to the experimental groups performed the evaluations. The

software distinguishes normal beats from ectopy and artifacts, and builds a time

series of normal R-R intervals. HRV was analyzed with time domain indices and

three-dimensional return map indices. The following time-domain indices were

calculated following the recommendations of the Task Force of the European Society

of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology

(1996): standard deviation of all normal R-R intervals (SDNN); root-mean-square of

successive differences (RMSSD); and percentage of pairs of adjacent R-R intervals

differing by more than 50 ms (PNN50). The three-dimensional return map, based on

non-linear dynamics, is able to reflect 24 hour sympathetic and vagal modulation

(Moraes et al., 2000). The map was constructed plotting normal R-R intervals (RR

)

versus difference between adjacent R-R intervals [(RR

n+1

)-(RR

) ] versus counts. In

short, normal R-R intervals were plotted on the X axis against the difference between

adjacent R-R intervals on the Y axis. Whenever superimposition of points occurred,

the number of superimposed points was expressed on the Z axis, normalized by the

maximum density (Figure 1). A set of indices (P

, P

, MN) was calculated to

quantify the resulting three-dimensional images. P

was calculated as 100 minus the

double of the mean slope between 10% and 90% of maximum density, in the plane

that intersects the distribution in its maximum concentration of points, perpendicular

to RR

. To calculate P

and P

, three-dimensional images were displayed as 10

equally spaced contour curves: P

was calculated as the maximal longitudinal length,

and P

, as the maximal transversal length of the outermost contour curve. The

general index MN was calculated as the product of P

.10

-3

(Moraes et al.,

2000).

2.3. Statistical analysis

Data were analyzed using multivariate analysis of variance (MANOVA) for

repeated measurements to assess the effects of alcohol ingestion, time after

ingestion, and their interaction. Since the effects of alcohol are complex and

nonlinear, we decided to compare the effects in somewhat arbitrarily defined periods,

based on pharmacokinetics and on the effects of alcohol over blood pressure: pre-

ingestion; 1 to 4 hours after ingestion (high plasma levels of alcohol, with vasodilation

and lower blood pressure), 4 to 10 hours after ingestion (vanishing of alcohol) and

between 10 and 17 hours after ingestion (after elimination, when there is a late

increase in blood pressure). These time periods are consistent with the effect of

alcohol on blood pressure (Rosito et al., 1999; Bau et al., 2005). Since the evaluation

of HRV by the three-dimensional return map is better suited to evaluate autonomic

modulation parameters for longer periods, the post-ingestion period was not divided

in this analysis.

The Kolmogorov-Smirnov test was applied to all variables, but none of them

departed significantly from normality. All analyses were performed with the SPSS

software (Version 12.0; SPSS Inc., USA).

Results

The groups that ingested alcohol or placebo were very similar in regard to

several characteristics, as age (20.6 ± 2.4 years versus 20.9 ± 2.4 years,

respectively), baseline mean blood pressure (86.6 ± 9.0 mmHg versus 87.2 ± 7.8

mmHg), and BMI (22.1 ± 2.0 kg/m

versus 23.2 ± 2.2 kg/m

Figure 2 shows the circadian variation of heart rate and the change of heart

rate in the alcohol group, by time and experimental groups, showing that besides the

circadian variation of heart rate (time effect), there was an interaction between

alcohol consumption and time, with an increase of heart rate after ingestion.

Figure 3 shows the variation of variability indices by time and group. SDNN,

RMSSD and PNN50 were significantly lower in participants who ingested alcohol.

Table 1 presents the comparison of HRV indices in the different periods after

ingestion. As can be seen, the differences between the experimental groups were

mostly restricted to the periods between 1 and 4 hours and between 4 and 10 hours

after consumption, with the exception of SDNN, which was not different between

groups between 1 and 4 hours after consumption. In the period between 10 and 17

hours after consumption the two groups did not differ in any HRV index. With the

exception of the between-groups differences on PNN50 between 4 and 10 hours

after consumption, the remaining indices lost significance after adjustment for heart

rate.

The comparisons of the indices of HRV in the three-dimensional return map

are presented in Table 2. P

and MN were lower in the participants who did ingest

alcohol, but the differences were no longer significant after adjustment for heart rate.

Discussion

The results of this randomized controlled trial showed that in healthy young

subjects the ingestion of 60 g of ethanol increases heart rate and reduces HRV

evaluated in time domain indices and with the three-dimensional return map, a

method based on non linear dynamics. These findings suggest that alcohol acutely

promotes vagal withdrawal and increases sympathetic activity that persists for at

least 10 hours after ingestion. The autonomic changes observed may play a relevant

mediating role in alcohol-related harmful effects on cardiovascular health.

Koskinen et al. (1994) studied the effect of acute alcohol ingestion on HRV in

12 healthy young male adults during 3 hours. HRV was reduced during the whole

study after alcohol ingestion, compared to placebo ingestion, when evaluated with a

time domain index (RMSSD) and with baro-reflex sensitivity, obtained with

simultaneous blood pressure and heart rate spectral analysis. In the same way, in

the present study, the reduction in HRV was observed from the first hour after alcohol

ingestion for RMSSD and PNN50, and from the fourth hour for SDNN. The reduction

in all time domain indices persisted up to 10 hours. This reduction in time domain

indices of HRV suggests that there was vagal withdrawal with alcohol ingestion,

since these indices mainly represent vagal modulation to the sinus node (Polanczyk

et al., 1998). In the study of van de Borne et al. (1997), the effect of alcohol on the

autonomic nervous system was evaluated with muscle sympathetic nerve activity,

heart rate and heart rate spectral analysis during 85 minutes after alcohol ingestion.

They observed a substantial increase in sympathetic nerve activity, in heart rate and

in the low frequency:high frequency ratio during the whole experiment. As heart rate

can be used as the net result of autonomic modulation to the sinus node, and when

elevated, it reflects sympathetic predominance, in the present study, the increase in

heart rate observed with alcohol ingestion points to an early sympathetic over-activity

that persisted up to 10 hours after ingestion.

Because of its construction requirements, the three-dimensional return map is

more applicable to analyze longer periods of time. In this study, it was used to

analyze the whole experiment, starting before alcohol ingestion. The index P

calculated at the maximum concentration of points, reflects sympathetic modulation

to the sinus node and is increased by sympathetic blockade with propranolol. The

indices P

and P

are the maximum transversal and longitudinal axes of the

distribution and represent vagal modulation to the sinus node. Both are reduced by

atropine infusion. The global index MN is the product of P

.10

-3

and reflects

vagal and sympathetic modulation, being reduced by the infusion of propranolol and

atropine (Moraes et al., 2000). The lower values of P

, after alcohol ingestion,

indicate an increased sympathetic modulation to the sinus node during the whole

period analyzed. Considering that P

was calculated during a 19 hour period that also

included the period before alcohol ingestion, its reduction does not specify when the

increase in sympathetic modulation really occurred. On the other hand, it indicates

that this increase in sympathetic modulation was intense enough to change HRV

behavior during the whole experiment.

Our results are in accordance with the cross-over study of Rossinen et al.

(1997) that evaluated the effect of acute alcohol ingestion on 24-hour HRV, in 17

men and 3 women with coronary artery disease and evidence of myocardial

ischemia, using cardiovascular medication (beta blockers, calcium antagonists, etc.).

The 24-hour time domain indices SDNN and SDANN (standard deviation of the mean

RR interval calculated in 5-minute intervals during 24 hours) were reduced with

alcohol ingestion compared to placebo, but RMSSD was not affected by alcohol.

Heart rate increased 1 hour after alcohol ingestion and remained elevated during 13

hours compared to placebo. The same alcohol induced autonomic changes

described by Rossinen et al. (1997) were observed in our healthy subjects

suggesting that the effect of alcohol on HRV and heart rate is not substantially

influenced by the presence of myocardial ischemia and the use of cardiovascular

drugs.

Most population-based cohort and cross-sectional studies that evaluated the

influence of alcohol ingestion on autonomic modulation evaluated HRV during short

periods of time and did not report the temporal relationship between alcohol intake

and autonomic behavior (Janszky et al., 2005; Felber et al., 2006; Hemingway et al.,

2005; Greiser et al., 2009). In the study of Ohira et al (2009), a Japanese population-

based investigation, the authors evaluated the self-reported habitual alcohol intake in

539 men using 24 hour ambulatory blood pressure, heart rate and power spectral

components of HRV. Although this study did not look at the temporal relationship of

habitual alcohol intake with blood pressure and autonomic behaviors, 85.3% of

moderate drinkers (alcohol intake 23 to 45 g/d) and 97.5% of heavy drinkers (alcohol

intake > 46 g/d) reported daily alcohol consumption, enhancing the possibility of the

presence of alcohol effect during the 24-hour Holter recording. Compared with

nondrinkers, moderate drinkers and heavy drinkers showed higher mean values of

systolic and diastolic pressures during the morning and while awake, higher heart

rate while awake and asleep and higher low frequency:high frequency ratio while

asleep. These results point to an increased sympathetic modulation associated to

alcohol consumption, especially because of the presence of higher heart rates in

moderate and heavy drinkers.

The association between elevated heart rate and higher cardiovascular risk is

not fully understood but many epidemiological studies have shown that heart rate

predicts cardiovascular and non-cardiovascular mortality. In the general population,

higher heart rate values at rest are consistently associated with a worse prognosis,

even after controlling for other recognized risk factors such as age, gender, blood

pressure and serum cholesterol (Morcet et al., 1999; Heidland and Strauer, 2001).

Considering that heavy drinkers may have more than only one alcohol ingestion per

day, repeated ingestions could maintain an increased sympathetic activity and

chronically maintain elevated heart rates contributing to some of the possible harmful

effects of alcohol on cardiovascular health.

The conflicting results of the impact of alcohol on HRV (Janszky et al., 2005;

Felber et al., 2006; Hemingway et al., 2005; Greiser et al., 2009) could be explained

by the duration of the autonomic effect after alcohol ingestion demonstrated in our

study. After alcohol ingestion, the reduction in HRV was significant but lasted only 10

hours. In studies that used self-reported habitual alcohol ingestion, the time elapsed

since last drinking is not informed. It is possible that in many studies subjects were

not under the influence of alcohol during HRV analysis.

The Women's Health Study assessed the association of alcohol and atrial

fibrillation in 34715 women followed during 12.4 years. The consumption of more

than two drinks a day was associated with an increased risk of atrial fibrillation

(Conen et al., 2008). Maki et al. (1998) studied the effects of alcohol drinking in

patients with a history of alcohol-associated atrial fibrillation, and detected an

increase in lymphocytic beta-adrenoceptor density. Analysis of HRV with spectral

analysis revealed an increase in low-frequency/high-frequency ratio suggesting

increased sympathetic activity in patients with atrial fibrilation, but not in controls,

after ethanol drinking. In addition, Marcus et al. (2008) demonstrated a significant

positive association between alcohol use and atrial flutter (but not atrial fibrillation) in

younger patients, maybe through an alcohol-induced shortening of right atrial

effective refractory periods.

Our study has some limitations that deserve mention. Only male individuals

were investigated and therefore the results cannot be extrapolated to women. There

is evidence that women respond differently to alcohol ingestion compared to men

(Frost and Vestergaard, 2004). The enrollment of healthy and young individuals

aimed to have a more homogeneous sample, limiting the potential for confounding.

In conclusion, the ingestion of a single, relatively high dose of alcohol by

healthy young males increases heart rate and reduces HRV. These changes are

secondary to an increase in sympathetic modulation and a reduction in vagal

modulation of the sinus node. The recurrent autonomic effects of alcohol

consumption, particularly at higher amounts by individuals with a pattern of abusive

consumption, could be related to the deleterious effects of alcohol over the heart.

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Figure Legends

Figure 1. Definition of three-dimensional return map-derived indices. Top: 24-h three-

dimensional distribution constructed as RR

versus [(RR

n+1

)-(RR

)] x counts; the

plane depicted intercepts the distribution across its maximum density; counts

represent the number of times each event is repeated, generating

superimposition of points. Middle: 24-h distribution viewed along the RR

axis; P

was measured at maximum density along the plane described above; P

=(100-2 x

mean slope); mean slope=tangent of the angle Θ. Bottom: contour curves: P

is the

maximum longitudinal range and P

the maximum transversal range. MN is the

product P

. P

.10

-3

. Source: Moraes et al., 2000.

Figure 2. Heart rate in the groups that ingested alcohol (squares) and placebo

(triangles). ANOVA: alcohol effect P=0.005; time effect P<0.001; interaction P=0.01.

Figure 3. Heart rate variability in the groups that ingested alcohol (squares) and

placebo (triangles). A. SDNN (standard deviation of all normal R-R intervals).

ANOVA: alcohol effect P=0.04; time effect P<0.001; interaction P=0.03. B. RMSSD

(root-mean-square of successive differences). ANOVA: alcohol effect P=0.06; time

effect P<0.001; interaction P=0.01. C. PNN50 (percentage of pairs of adjacent R-R

intervals differing by 50 ms). ANOVA: alcohol effect P=0.004; time effect P<0.001;

interaction P<0.001;

Table 1. Acute ingestion of alcohol and hourly heart rate and heart rate variability in the different periods

after ingestion (mean ± SD)

Time since intake

Before intake

1-4 h P P*

4-10 h P P*

10-17

h P P*

Heart rate

Alcohol (n=35)

77 ± 11 80 ± 10

0.001

70 ± 08

0.001 0.001

69 ± 09

0.19

Placebo (n=35)

75 ± 10 72 ± 09

63 ± 08

66 ± 09

SDNN

Alcohol (n=35)

117 ± 38 94 ± 27

0.09 0.79

109 ± 27

0.002 0.31

144 ± 37

0.31

0.83

Placebo (n=35)

119 ± 38 105 ± 25

131 ± 31

153 ± 29

RMSSD

Alcohol (n=35)

57 ± 27 41 ± 16

0.006

0.32

57± 25

0.005 0.37

66 ± 29

0.98

0.34

Placebo (n=35)

60 ± 25 54 ± 23

76 ± 28

66 ± 16

PNN50

Alcohol (n=35)

28 ± 16 18 ± 11

0.001

0.15

26 ± 14

<0.001

0.03

36 ± 14

0.14

0.66

Placebo (n=35)

28 ± 15 28 ± 14

33 ± 16

41 ± 10

ANOVA results are presented as unadjusted P values or adjusted (P*) for heart rate.

SDNN: standard deviation of all normal R-R intervals; RMSSD: root-mean-square of

successive differences; PNN50: percentage of pairs of adjacent R-R intervals differing by 50 ms.

Table 2. The effect of the acute ingestion of alcohol on the map of return of heart rate

variability (mean ±SD)

Experimental groups P P*

Alcohol (n=35) Placebo (n=35)

70 ± 10 76 ± 10

0.02 0.23

74 ± 11 78 ± 13

0.22 0.97

125 ± 22 130 ± 27

0.38 0.98

657 ± 216 774 ± 236

0.03 0.58

P for ANOVA unadjusted and adjusted (P*) for heart rate.

Return Map parameters – P

: 100 minus the double of the mean slope between 10 %

and 90 % of maximum density, in the plane that intersects the distribution in its

maximum concentration of points, perpendicular to RR

; P

: maximal longitudinal

length of three-dimensional images; P

: maximal transversal length of the outermost

contour curve; MN: P

.10

-3

MN = P . P . P . 10

1 2 3

-3

RR(ms)

500 600 700 800 900

1000

-25

(ms)

[

(

)

n+1 n

(

)

]

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Heart Rate; Hours after drink

100

120

140

160

180

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

SDNN; Hours after drink

100

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Rmssd; Hours after drink

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

PNN50; Hours after drink

Capítulo VI - Discussão

Discussão

Uma discussão mais específica de cada um dos temas desta Tese está

contida nos Capítulos II, IV e V. Serão aqui abordados aspectos gerais que não

puderam ser considerados nos artigos específicos.

O diâmetro da artéria braquial em diferentes momentos do dia é um

parâmetro fisiológico básico para o sistema cardiovascular, e que pode estar sendo

negligenciado. Pouquíssimos estudos se voltaram para esse tema. Mais

especificamente, conseguimos (Capítulo IV) verificar dados comparáveis em apenas

dois estudos anteriores ao nosso. Um deles contava com um tamanho amostral

muito pequeno (Etsuda e cols., 1999), e observou uma diferença pequena, não

significativa no diâmetro, que poderia ser consistente com os nossos resultados. Já

Otto e cols. (2004) estudaram uma amostra heterogênea e de maior faixa etária, não

verificando nenhuma diferença entre os horários. Um estudo recente (Kollias e cols.,

2008) foi publicado simultaneamente ao nosso, tendo também observado um

diâmetro um pouco menor pela manhã, embora a diferença não fosse significativa

(P=0.14). No entanto, esse estudo foi realizado em pacientes hipertensos e com

sobrepeso.

Se confirmados em estudos com tamanhos amostrais maiores e levando em

conta diferentes faixas etárias e presença de fatores de risco, os presentes

resultados poderiam ter pelo menos duas conseqüências relevantes. A primeira

seria contribuir para o entendimento do maior risco cardiovascular pela manhã, já

que esse poderia talvez ser explicado por um menor diâmetro ou reatividade

vascular nesse horário. Evidentemente, são necessários mais estudos controlados

em uma faixa etária mais avançada, onde existem alterações na função endotelial e

outros fatores de risco que poderiam precipitar, pela manhã, um evento coronariano.

Em segundo lugar, seria demonstrada a necessidade de considerar o momento da

avaliação na interpretação das medidas de função vascular e endotelial na prática e

na pesquisa clínica.

Entre os fatores que podem contribuir na explicação da relação complexa

entre o consumo de álcool e o risco cardiovascular encontram-se os seus efeitos

sobre a variabilidade da freqüência cardíaca. Demostrou-se que flutuações na

freqüência cardíaca relacionadas com o ritmo circadiano endógeno aumentam a

vulnerabilidade cardiovascular pela manhã, com um pico em torno das 10 horas (Hu

e cols., 2004). Como já foi mencionado, eventos cardiovasculares tais como morte

súbita, acidente vascular cerebral e síndromes coronarianas agudas apresentam um

pico de incidência pela manhã (Muller e cols., 1985; Cannon e cols., 1997). Assim,

alterações da variabilidade da freqüência cardíaca dentro dos limites da normalidade

podem ter grande importância sobre o risco cardiovascular, a qual poderia em

princípio ser também influenciada pelo uso de álcool.

No artigo que compõe o Capítulo 5 da Tese, avaliamos pela primeira vez os

efeitos de uma dose aguda de álcool sobre a VFC em um período de até 17h após a

ingestão. Os dois únicos experimentos prévios desse tipo (Koskinen e cols., 1994,

Vaschillo e cols., 2008) foram restritos a um período de apenas 3 horas, quando

apenas uma parte dos efeitos do álcool sobre o sistema cardiovascular poderia ser

observada. Ajustando os dados para a FC, Koskinen e cols. (1994) verificaram que o

RMSSD mantinha-se ligeiramente diminuído no grupo que consumiu álcool. Já

Vaschillo e cols. (2008) não ajustaram os dados para a FC, observando uma

redução significativa da VFC que em princípio poderia ser melhor explicada pelo

aumento na FC.

Nós verificamos uma redução em vários parâmetros da VFC durante as

primeiras 10 horas após o consumo, que consideramos em grande parte atribuível

ao aumento na FC, já que as curvas representativas da VFC e FC eram

simetricamente opostas. Dessa maneira, os efeitos do álcool sobre a modulação

autonômica parecem resultar de efeitos hemodinâmicos substanciais que levam a

uma ativação reflexa do sistema nervoso simpático, com um aumento na freqüência

cardíaca. Novas investigações são necessárias com o objetivo de compreender os

possíveis mecanismos medidadores da relação entre essa adaptação cardiovascular

e os efeitos arritmogênicos e hipertensivos do consumo de álcool.

O consumo intenso de álcool aumenta sem dúvidas a mortalidade por várias

causas (Friedman e Kimball, 1986; Marmot e cols., 1981; Renaud e cols., 1998).

Portanto, existe uma necessidade de caracterizar detalhadamente esses efeitos,

tendo em conta a grande freqüência de consumo na população. Já o consumo

moderado de álcool tem efeitos mais complexos, e é alvo de maior discussão. Há

evidências sugestivas de que o uso regular, em quantidade pequena a moderada,

poderia conferir uma pequena proteção contra eventos arteriais coronarianos e

acidentes cerebrais isquêmicos (Gunzerath e cols., 2004). No entanto, mesmo doses

baixas poderiam predispor a um aumento na PA em alguns grupos de indivíduos.

São necessários mais estudos comparando os efeitos sobre a PA e VFC em

normotensos e hipertensos, homens e mulheres, e também levando em conta a

faixa etária.

Por outro lado, não é possível afastar-se vieses relacionados com o estilo de

vida nos estudos que apontam um efeito benéfico (Fuchs e Chambless, 2007), além

de efeitos diferenciais relacionados com o gênero, etnia e variabilidade genética. Os

dados obtidos em uma coorte dinamarquesa (Suadicani e cols., 2008) sugeriram que

o efeito do consumo de vinho nos riscos de doença cardíaca isquêmica e

mortalidade por todas as causas dependeria dos grupos sanguíneos ABO. Os

autores pautaram a sua conclusão em nosso artigo de revisão (Bau e cols., 2007),

no sentido de que as inconsistências observadas sobre o efeito do álcool na saúde

cardiovascular poderiam ser explicadas por diferenças em frequências gênicas entre

populações estudadas. Em princípio, o grupo sanguineo ABO não é um mediador

plausível para as relações entre o álcool e a mortalidade. São necessários mais

estudos testando interações entre genes com efeito concreto no sistema

cardiovascular e o uso de álcool, sobre desfechos relevantes.

O grande volume de evidências sobre o efeito do álcool no sistema

cardiovascular tem gerado uma ampla discussão sobre a atitude médica com

relação ao consumo de bebidas alcoólicas. É certo que há efeitos deletérios

relacionados com o uso do álcool em vários aspectos do sistema cardiovascular,

incluindo a PA e um potencial arritmogênico. Além disso, como já foi mencionado o

álcool tem conseqüências negativas em muitos outros aspectos, principalmente no

âmbito da psiquiatria. Portanto, não é prudente apoiar a prescrição de um consumo

moderado de álcool para pacientes abstêmios. Do ponto de vista estritamente

técnico, há evidências de que o álcool pode levar a uma redução da mortalidade

cardiovascular, mas sob parâmetros muito estreitos e que representam uma fração

limitada das situações de consumo. Estes dados podem ter levado muitos médicos e

cientistas a um grau de entusiasmo e permissividade com o consumo,

especialmente de vinho, que talvez sejam muito negativos para a sociedade como

um todo.

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ANEXO 1

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Muitos estudos têm demonstrado que o uso regular de álcool, em

quantidade pequena a moderada, parece conferir proteção contra eventos arteriais

coronarianos e acidentes cerebrais isquêmicos. Pelo contrário, o consumo pesado

de álcool aumenta o risco de tais doenças. Esse aparente efeito protetor do álcool

em baixas doses pode se dever às suas ações sobre a função do endotélio (que é o

tecido de revestimento dos vasos sangüíneos), o que ainda não foi demonstrado de

maneira convincente.

Essa pesquisa tem por objetivo avaliar o efeito do álcool sobre o tecido de

revestimento dos vasos sangüíneos.

Poderão fazer parte desse estudo pessoas do sexo masculino, com idade

entre 18 e 25 anos, que não apresentam hipertensão arterial sistêmica e que

ingerem álcool eventualmente.

Os participantes deverão ficar três dias sem ingerir álcool, devem dormir

cedo na noite anterior ao experimento e ingerir dieta balanceada. O estudo será

realizado no Hospital de Caridade de Santa Maria. Inicialmente serão instalados um

aparelho de Holter, que grava os batimentos cardíacos por 24 horas e a MAPA, que

monitora a pressão arterial por 24 horas.

Uma hora antes da ingestão da solução em estudo, todos os casos serão

avaliados do ponto de vista clínico (com verificação da PA e FC), será retirado

sangue em quatro frascos para posterior análise bioquímica e será submetido a

ecografia bidimensional com fluxo a cores da artéria braquial direita. Todos os

exames são de caráter não-invasivo, não apresentando riscos. A ecografia vascular

poderá causar algum desconforto, já que será provocada uma isquemia temporária

do antebraço em estudo, havendo melhora rápida e total ao término do exame.

Após, os participantes serão selecionados ao acaso, em dois grupos: um

grupo tomará a solução-padrão que é composta de ácido cítrico (2,6 g), glicose (35,6

g) e água, até completar 500 mililitros. O outro grupo tomará 60 gramas de etanol

junto com a solução-padrão. A ingestão será por volta das 18 horas. Uma hora após,

todos os participantes farão uma refeição (arroz, feijão, purê de batatas, bife, salada

de alface e tomate).

Deverão permanecer no local do estudo, sendo que às 22 horas,

aproximadamente 4 horas após a ingestão da solução, serão novamente avaliados

clinicamente, retiradas novas amostras de sangue e será feita nova ecografia da

artéria braquial direita. Os voluntários passarão a noite no Hospital de Caridade

Astrogildo de Azevedo, onde se desenvolverá todo o experimento.

No dia seguinte, às 7 horas (13 horas após a ingestão da solução), serão

novamente avaliados clinicamente, serão coletadas novas amostras de sangue e

uma última ecografia da artéria braquial direita. Após, os pacientes serão liberados,

devendo retornar às 16 horas para a retirada do Holter e da MAPA.

Pelo presente Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, declaro que

autorizo a minha participação nesse projeto de pesquisa, pois fui informado, de

forma clara e detalhada, livre de qualquer forma de constrangimento e coerção, dos

objetivos, da justificativa, dos procedimentos a que serei submetido, dos riscos,

desconfortos e benefícios, assim como das alternativas às quais poderia ser

submetido, todos listados acima. Fui igualmente informado:

-da garantia de receber resposta a qualquer esclarecimento ou dúvida acerca dos

procedimentos, riscos, benefícios e outros assuntos relacionados com a pesquisa;

-da liberdade de retirar meu consentimento, a qualquer momento, e deixar de

participar do estudo, sem que isso traga prejuízo à continuação do meu cuidado e

tratamento;

-da garantia de que não serei identificado, quando da divulgação dos resultados e

que as informações obtidas serão utilizadas apenas para fins científicos vinculados

ao presente projeto de pesquisa;

-do compromisso de proporcionar informação atualizada durante o estudo, ainda que

possa afetar a minha vontade de continuar participando;

-da disponibilidade de tratamento médico e indenização, conforme estabelece a

legislação, caso existam danos a minha saúde, diretamente causados por essa

pesquisa;

-de que, se existirem gastos adicionais, esses serão absorvidos pelo orçamento da

pesquisa.

O pesquisador responsável por esse projeto de pesquisa é Paulo Fernando Dotto

Bau, fone 05599614676, tendo como orientador o Prof. Dr. Guido Aranha Rosito.

Este documento foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da

UFRGS.

Data ----/----/----

----------------------------------------

Nome e assinatura do paciente ou voluntário.

------------------------------------------

Paulo Fernando Dotto Bau

Nome e assinatura do responsável pela obtenção do presente consentimento.

Observação: O presente documento, baseado no item IV das Diretrizes e Normas

Regulamentadoras para a pesquisa em Saúde, do Conselho Nacional de Saúde

(resolução 196/96), será assinado em duas vias, de igual teor, ficando uma via em

poder do paciente e outra com o pesquisador responsável.

ANEXO 2

ANEXO 3

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