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JULICE MEDEIROS COELHO
O EFEITO DA SULFADIAZINA DE PRATA, EXTRATO DE IPÊ-ROXO
E EXTRATO DE BARBATIMÃO NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
CUTÂNEAS, EM RATOS.
CAMPO GRANDE
2009
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JULICE MEDEIROS COELHO
O EFEITO DA SULFADIAZINA DE PRATA, EXTRATO DE IPÊ-ROXO
E EXTRATO DE BARBATIMÃO NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
CUTÂNEAS, EM RATOS.
CAMPO GRANDE
2009
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-graduação em Saúde e
Desenvolvimento na Região Centro-oeste
da Universidade Federal de Mato Grosso
do Sul, para obtenção do título de Mestre.
Orientadora: Profª Drª. Andréia Brochado
Antoniolli Silva
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JULICE MEDEIROS COELHO
O EFEITO DA SULFADIAZINA DE PRATA, EXTRATO DE IPÊ-ROXO
E EXTRATO DE BARBATIMÃO NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
CUTÂNEAS, EM RATOS.
Resultado_______________________
Campo Grande (MS), ________ de _________________ de _________.
BANCA EXAMINADORA
____________________________________
Profª. Drª. Andréia Brochado Antoniolli Silva
Instituição: UFMS
____________________________________
Prof. Dr. Celso Massaschi Inouye
Instituição: UFMS
_____________________________________
Profª. Drª. Magali da Silva Sanches Machado
Instituição: UFMS
_____________________________________
Prof. Dr. Roberto Antoniolli da Silva (suplente)
Instituição: UFMS
Dissertação apresentada ao Programa
de Pós-graduação em Saúde e
Desenvolvimento na Região Centro-
oeste da Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul, para obtenção do título
de Mestre.
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, por todo amor, dedicação e confiança que sempre
depositaram em mim, sempre me incentivando, dando força e coragem para superar
os obstáculos e alcançar todos os meus objetivos. Amo muito vocês.
AGRADECIMENTO ESPECIAL
À Profª Drª. Andréia Conceição Milan Brochado Antoniolli Silva, professora
do programa de Pós-Graduação Saúde e Desenvolvimento na Região Centro-oeste,
professora da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, minha orientadora, por
toda dedicação e paciência, transmitindo seus ensinamentos sempre de forma tão
delicada e gentil. Agradeço também por compartilhar comigo todas as angústias e
ansiedades e de tornar possível a concretização de um sonho em realidade. Minha
gratidão, sempre.
AGRADECIMENTOS
A Deus, por tua constante presença ao meu lado, protegendo e guiando, sempre me
dando força para vencer todos os desafios desta vida.
Ao Programa de Pós-Graduação Saúde e Desenvolvimento na Região Centro-
oeste, que através de toda dedicação de seus professores e funcionários
possibilitou tornar este sonho realidade.
À Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS), por nos acolher e tornar
possível a realização deste trabalho.
À FUNDECT / CAPES, pelo apoio financeiro cedido durante todo o meu estudo.
Ao Prof Dr. Ricardo Dutra Aydos, coordenador do programa de Pós-Graduação
Saúde e Desenvolvimento na Região Centro-oeste e professor da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul, pelos ensinamentos, dedicação e organização do
curso.
À Profª Drª. Elenir Rose Jardim Cury Pontes, professora Adjunta da Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul, pela ajuda na realização da análise estatística deste
trabalho.
Ao Prof Dr. Alexandre Nakao Odashiro, professor Adjunto da Universidade Federal
de Mato Grosso do Sul, pela ajuda na realização das lâminas e da análise
histológica.
À Cássia Cilene, bióloga do Laboratório Central de Saúde Pública do Estado de
Mato Grosso do Sul (LACEN) da cidade de Campo Grande, pela ajuda na obtenção
dos extratos que foram utilizados na pesquisa.
Aos funcionários do Biotério da UFMS, em especial a Roseana Leite, por toda
ajuda e dedicação, durante toda a minha pesquisa.
À Vera Nascimento da Silva, secretária do programa de Pós-graduação Saúde e
Desenvolvimento na Região Centro-oeste, por nos atender de forma tão atenciosa e
sempre disposta a nos ajudar.
Aos funcionários do Programa de Pós-Graduação Saúde e Desenvolvimento na
Região Centro-oeste e funcionários da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
por toda dedicação e paciência com os alunos.
Aos meus companheiros de turma, em especial ao Rodrigo Poppi, Daniel Nunes e
Renato Nasser, pela amizade e apoio durante esta jornada.
A toda minha família, pois sempre estiveram ao meu lado me dando força e apoio
em todos os momentos da minha vida. Muito obrigada!
Aos meus irmãos, que são meus amigos e companheiros, pois sempre me
apoiaram e acreditaram em mim.
Ao Altino Coelho e Izenir Coelho, por toda dedicação e preocupação, sempre nos
ajudando de forma irrestrita.
Aos meus amigos e pessoas que ajudaram de forma direta ou indireta na
realização deste trabalho, pelo apoio e pelas angústias compartilhadas, pois sem
vocês seria impossível alcançar essas metas.
RESUMO
“Deus, nosso Pai, que sois todo Poder e
Bondade, daí a força àquele que passa pela
provação, daí a luz àquele que procura a
verdade; ponde no coração do homem a
compaixão e a caridade.” [...]
Prece de Cáritas
RESUMO
Coelho JM. O efeito da Sulfadiazina de prata, extrato de Ipê-roxo e extrato de
Barbatimão na cicatrização de feridas cutâneas, em ratos. Campo Grande; 2009.
[Dissertação – Universidade Federal de Mato Grosso do Sul].
Objetivo: Estudar o efeito da Sulfadiazina de prata, extrato de Ipê-roxo e extrato de
Barbatimão na cicatrização de feridas cutâneas, em ratos. Método: Foram utilizados
96 ratos Wistar. Todos os animais foram submetidos à ligadura da veia femoral
direita para produzir hipertensão venosa. Trinta dias após, foi confeccionada a ferida
por meio da retirada de um fragmento cutâneo circular de 1,5 cm de diâmetro com
auxílio de punch metálico. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro
grupos. Grupo S recebeu aplicação tópica de Sulfadiazina de prata; grupo IR de
extrato de Ipê-roxo; grupo B de extrato de Barbatimão e grupo C de solução salina a
0,9%, diariamente, por um período de 7, 14 e 30 dias. Os parâmetros histológicos
analisados foram: epitelização, proliferação vascular, neutrófilos, linfócitos,
fibroblastos e fibras colágenas. Resultados: Os achados macroscópicos mostraram
epitelização completa aos 14 dias em todos os animais dos grupos S, B e IR. Na
análise histológica, os 14 dias de observação apenas o grupo C ainda apresentava
epitelização incompleta em 6 animais. Neste mesmo período houve diferença
estatisticamente significativa entre o grupo controle e os demais grupos quanto ao
processo inflamatório e
neovascularização. Quanto à presença de fibroblastos e
colágeno, houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo controle e os
demais grupos aos 30 dias, pois neste período o grupo controle ainda apresentava
fibroblastos e a presença de colágeno era menor quando comparada com os
demais grupos.
Conclusão:
O grupo C apresentou processo inflamatório
retardado quando comparados com os demais grupos de estudo.
Palavras-chave:
Barbatimão, cicatrização, feridas, Ipê-roxo, Sulfadiazina de prata.
ABSTRACT
Coelho JM. Effects of silver sulfadiazine, Tabebuia avellanedae (Ipê Roxo)
extract and Stryphnodendron adstringens (Barbatimão) extract on cutaneous
wound healing, in rats. Campo Grande; 2009. [Dissertação – Universidade
Federal de Mato Grosso do Sul].
Purpose:
Morphological study of effects of silver sulfadiazadine, Tabeluia
avellanedae (Ipê roxo) extract and Stryphnodendron adstringens (Barbatimão)
extract on cutaneous wound healing in rats.
Methods:
96 Wistar rats were used. All
animals underwent a femoral right vein ligation to induce a venous hypertension. 30
days later the cutaneous wound was done by removing a cutaneous circular
fragment with 1,5 cm of diameter with the aid of a metal punch. The rats were
randomly divided into groups of four animals. Group S received silver sulfadiazine
topical application; Group IR received Ipe-Roxo extract; Group B received
Barbatimão extract and Group C received physiological solution, every day for a
period of 7, 14 and 30 days. The histological parameters were analyzed:
epithelization, vascular proliferation, neutrophils, lymphocytes, fibroblasts and
collagen fibers.
Results:
The macroscopic analysis showed complete epithelization
at 14 days in group S, B and IR. The histological analysis at 14 days of observation
only group C still showed incomplete epithelization in 6 animals. At the same period
it was a statistically significant difference between the control group and the others
groups as inflammation process and neovascularization. About the presence
fibroblasts and collagen, it was statistically significant difference between the
control group and the others groups at the 30 days because at this period the
control group still showed fibroblasts and collagen was lowed when compared to
the others groups.
Conclusion:
The group C showed delay inflammation process
when compared to the others groups of the study.
Key Word:
Stryphnodendron adstringens, healing, wound, Tabeluia avellanedae,
silver sulfadiazadine.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Escores da presença de epitelização na cicatrização de ferida cutâneas,
segundo a utilização de Sulfadiazina de Prata (S), Extrato de Barbatimão
(B), Extrato de Ipê-roxo (IR) e grupo controle (C), durante o período de 7,
14 e 30 dias.............................................................................................49
Tabela 2 – Escores da presença de neutrófilos na cicatrização de feridas cutâneas,
segundo a utilização de Sulfadiazina de Prata (S), Extrato de Barbatimão
(B), Extrato de Ipê-roxo (IR) e grupo controle (C), durante o período de 7,
14 e 30 dias.............................................................................................50
Tabela 3 – Escores da presença de linfócitos na cicatrização de feridas cutâneas,
segundo a utilização de Sulfadiazina de Prata (S), Extrato de Barbatimão
(B), Extrato de Ipê-roxo (IR) e Grupo controle (C), durante o período de
7, 14 e 30 dias.........................................................................................50
Tabela 4 – Escores da presença de neovasos na cicatrização de feridas cutâneas,
segundo a utilização de Sulfadiazina de Prata (S), Extrato de Barbatimão
(B), Extrato de Ipê-roxo (IR) e grupo controle (C), durante o período de 7,
14 e 30 dias.............................................................................................51
Tabela 5 – Escores da presença de fibroblastos ativados na cicatrização de feridas
cutâneas, segundo a utilização de Sulfadiazina de Prata (S), Extrato de
Barbatimão (B), Extrato de Ipê-roxo (IR) e grupo controle (C), durante o
período de 7, 14 e 30 dias.......................................................................51
Tabela 6 – Escores da presença de colágeno na cicatrização de feridas cutâneas,
segundo a utilização de Sulfadiazina de Prata (S), Extrato de Barbatimão
(B) e Extrato de Ipê-roxo (IR), durante o período de 7, 14 e 30
dias..........................................................................................................52
LISTA DE FIGURAS
Figura 4 – Fotografia da árvore de Ipê-roxo...............................................................30
Figura 5 – Fotografia do tronco e cascas de Ipê-roxo................................................31
Figura 3 – Fotografia da árvore de Barbatimão..........................................................35
Figura 4 – Fotografia do tronco e cascas de Barbatimão..........................................
.36
Figura 5 – Fluxograma da distribuição dos animais em diferentes grupos do
experimento................................................................................................................41
Figura 6 – Fotografia do extrato de Barbatimão e extrato de Ipê-roxo......................42
Figura 7 – Fotografia mostrando a perimetria da região crural realizada antes e após
a ligadura da veia femoral..........................................................................................43
Figura 8 –
Fotografia ilustrando a dupla ligadura realizada na veia femoral.............
.
44
Figura 9 –
Fotografia ilustrando a secção da veia femoral após a realização da dupla
ligadura
...............................................................................................................................................
44
Figura 10 –
Fotografia do punch metálico utilizado para excisão do fragmento
cutâneo.......................................................................................................................45
Figura11 – Fotografia da ferida cutânea confeccionada com punch metálico...........46
Figura 12 – Fotografia da câmara de gás conectada ao cilindro de CO2..................47
Figura 13 –
Fotomicrografia dos animais dos grupos S, B IR e C no 7° dia de
avaliação, mostrando o predomínio de células inflamatórias (setas vermelhas) e
neovascularização (setas amarelas). Aumento 20x, M.O, coração
H.E..............................................................................................................................53
Figura 14 –
Fotomicrografia do 14° dia de avaliação, mostrando fibroblastos (seta
vermelha) e colágeno (seta azul), nos animais dos grupos S, B, IR e C. No grupo C
presença de neovasos (seta amarela) e neutrófilos (seta verde). Aumento 20x, M.O,
coloração H.E.............................................................................................................54
Figura 15 –
Fotomicrografia do 30° dia de avaliação mostrando o predomínio de
fibras colágenas (seta azul) nos grupos S, B e IR. No grupo C, presença de
fibroblastos (seta vermelha) e fibras colágenas (seta azul). Aumento 20x, M.O,
coloração H.E.............................................................................................................55
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ABFH Associação Brasileira de Farmacêuticos Homeopatas
DNA Ácido Desboxirribonucleico
DM Diabetes Mellitus
FDA Food and Drug Administration
HE Hematoxilina – Eosina
IVC Insuficiência Venosa Crônica
LACEN Laboratório Central de Saúde Pública do Estado de Mato Grosso do
Sul
LVF Ligadura da Veia Femoral
MMII Membros Inferiores
MS Mato Grosso do Sul
OMS Organização Mundial de Saúde
PMN Polimorfonucleares
SVP Sistema Venoso Profundo
UFMS Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
UP Úlcera por Pressão
LISTA DE SÍMBOLOS
cm centímetro
cm² centímetro quadrado
CO
2
dióxido de carbono
°C graus Celsius
g grama
m metro
mg miligrama
mg/ Kg miligrama por quilograma de peso
mm milímetro
ml mililitro
% porcentagem
US$ dólar (Unidade de moeda dos Estados Unidos da América)
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO........................................................................................................15
2 REVISÃO DE LITERATURA..................................................................................19
2.1 Úlcera de estase venosa...................................................................................19
2.2 Pé diabético........................................................................................................20
2.3 Úlcera por pressão.............................................................................................21
2.4 Cicatrização........................................................................................................22
2.4.1 Fase inflamatória...............................................................................................23
2.4.2 Fase proliferativa...............................................................................................24
2.4.3 Fase de remodelação........................................................................................25
2.5 Métodos de terapia tópica.................................................................................25
2.5.1 Sulfadiazina de prata 1%..................................................................................25
2.5.2 Plantas medicinais............................................................................................27
2.5.3 Tabebuia avellanedae (Ipê-roxo)......................................................................29
2.5.4 Stryphnodendron adstringens (Barbatimão).....................................................34
3 OBJETIVOS............................................................................................................39
4 METODOLOGIA.....................................................................................................40
4.1 Amostra...............................................................................................................40
4.2 Procedimentos....................................................................................................41
4.2.1 Obtenção do extrato bruto da casca de Ipê-roxo e de Barbatimão...................41
4.2.2 Ato operatório....................................................................................................42
4.2.3 Análise histológica.............................................................................................48
4.2.4 Análise macroscópica........................................................................................48
4.2.4 Análise estastítica..............................................................................................48
5 RESULTADOS........................................................................................................49
6 DISCUSSÃO...........................................................................................................56
7 CONCLUSÃO.........................................................................................................67
REFERÊNCIAS..........................................................................................................68
ANEXOS....................................................................................................................85
1 INTRODUÇÃO
Uma ferida é representada pela interrupção da continuidade de um tecido
corpóreo, em maior ou em menor extensão, causada por qualquer tipo de trauma
físico, químico, mecânico ou desencadeada por uma afecção clínica, que aciona as
frentes de defesa orgânicas (CESARETTI, 1998).
Quando tecidos moles são dilacerados e o tecido conjuntivo é exposto, a
seqüência específica dos processos que se seguem tem como único objetivo o
reparo (SOARES, 2005).
Os processos de cicatrização e reparo tecidual ocorrem após trauma ou
doença. O reparo das feridas e sua reestruturação constituem mecanismo complexo,
em que vários fatores contribuem para o desenvolvimento de diversos tipos de
cicatrização, como hipertrófica, atrófica ou eutrófica. Esses processos compreendem
três fases: inflamação, granulação e formação de matriz extracelular.
Normalmente
no processo de cicatrização de feridas, após o início do estágio de granulação, há
sutil predominância de macrófagos e aumento do número de fibroblastos com
síntese de nova matriz extracelular, ocorrendo a remodelação desses tecidos com a
contração do tecido de granulação. Na fase de formação da matriz, os fibroblastos
produzem quantidades abundantes de matriz extracelular. Na medida em que o
colágeno vai sendo produzido, ocorre a oclusão da ferida, os capilares se
organizam, os fibroblastos diminuem em número e observa-se queda da produção
de substância fundamental (CLARK RAF, 1985; SCHARFFETTER et al.,1989;
SHAL, 1994).
No entanto, tais fases da cicatrização não constituem processos isolados,
mas apresentam dinamismo visível, que, com freqüência, sobrepõe-se uns aos
outros, de tal sorte que, numa mesma fase, podem-se encontrar os elementos que
compõem as subseqüentes (FÉLIX; YOGI, 1990).
Nas feridas abertas a contração da ferida ocorre de forma centrípeta
(MONTADON et al., 1977). Experimentos em animais demonstraram que a ferida
contrai aproximadamente 0,60 a 0,75mm por dia, independente do seu tamanho
(PEACOCK & VAN WINKLE, 1976).
Nas cicatrizes cutâneas, a coloração passa gradualmente do rosado ao
esbranquiçado devido à redução do número de vasos no tecido e pela não
regeneração dos elementos melânicos (MODOLIN & BEVILACQUA, 1992). A pele
torna-se também mais densa, como resultado da perda de líquido e de volume
(KOOPMANN, 1995).
Alguns fatores podem afetar o processo de reparação tissular, são
chamados de sistêmicos e locais. Entre os fatores sistêmicos destacam-se: a idade,
a imobilidade, o estado nutricional, doenças associadas como as neuropatias
diabéticas periféricas, doença vascular periférica, linfedema, artrite reumatóide,
osteomielite crônica, anemia falciforme, vasculites, tumores cutâneos, doenças
infecciosas crônicas, assim como o uso de medicamentos contínuos, principalmente
as drogas imunossupressoras. Esses fatores muitas vezes não podem ser
eliminados, mas devem ser controlados (BAKER et al., 1991; SCRIVEN et al., 1997;
VALENCIA et al., 2001; MANI et al., 1999). Os fatores locais são: a localização
anatômica da ferida, a presença de infecção, tecido desvitalizado entre outros, e são
fundamentais na escolha do tratamento local (BRYANT et al., 1992; SANTOS,
2000).
Os diversos processos de doenças, incluindo desordens e deficiências
metabólicas, podem resultar na formação de uma úlcera na perna ou no pé. Esse
agravo esta, frequentemente, associado à dor e à diminuição da qualidade de vida
(ABBADE; LASTORIA, 2006).
Úlceras crônicas de perna, de acordo com a doença de base, podem ser
classificadas em vasculares, metabólicas, infecciosas, neoplásicas, traumáticas,
decorrentes de doença hematológica e outras causas, sendo que a principal
etiologia das úlceras de perna é a doença vascular periférica de membros inferiores,
principalmente a insuficiência venosa (BROWSE et al., 2001; ABBADE; LASTORIA,
2006; BORGES et al., 2007).
A insuficiência venosa das extremidades inferiores é definida como a
inversão do fluxo sanguíneo desde o sistema venoso profundo ao superficial, o que
implica a insuficiência valvular das veias comunicantes. O transtorno fisiopatológico
determina a hipertensão venosa, edema, varizes secundárias e alterações tróficas,
cuja expressão máxima é a úlcera (JOHNSON; PAUSTRIAN, 2005; DOUGHTY et
al., 2000).
Clinicamente estes processos levam a lipodermatosclerose, atrofia e na
forma mais grave, a ulcerações onde os mecanismos compensatórios não são
suficientemente capazes de reparar a lesão (BARROS JR, 2003).
Embora a reparação tecidual seja um processo sistêmico, é necessário
favorecer as condições locais por meio de terapia tópica adequada para viabilizar o
processo fisiológico
(DEALEY, 1996); essa assertiva é fundamentada em estudos
científicos sobre a fisiologia de reparação tecidual, e norteado pelos seguintes
princípios: remover tecidos necróticos e corpos estranhos do leito da ferida,
identificar e eliminar processos infecciosos, obliterar espaços mortos, absorver o
excesso de exsudato, manter o leito da ferida úmido, promover isolamento térmico e
proteger a ferida de traumas e invasão bacteriana (DOUGHTY et al., 1992;
YAMADA, 1999, BORGES et al., 2001).
Dentre o arsenal disponível para o tratamento tópico, a Sulfadiazina de prata
a 1 % é largamente utilizada por possuir efeitos antimicrobianos, estimulatórios na
fase de granulação e de epitelização cutâneas (BISHOP et al., 1992). Entretanto,
seu uso principalmente no tratamento de úlceras venosas de membros inferiores
encontra alguma resistência, tanto pelo tempo necessário à reparação cutânea, que
pode ocorrer em meses ou anos, na dependência das dimensões da lesão original,
como da alta possibilidade de recidiva da ulceração (ABDALLA; DADALTI, 2003;
WARD; SAFFLE, 1995).
Por esta razão tem-se intensificado a pesquisa de produtos naturais para
auxiliar a cicatrização, tais como o óleo de copaíba (CORRÊA, 1984; EURIDES;
MAZZANTI, 1988), papaína (MASINI; CALAMO, 1986; SANCHEZ NETO et al.,
1993), colágeno (ABRAMO, 1990; BAILEY, 2000), vitamina A (BONDI, 1989), entre
outros.
Na medicina popular são usados muitos extratos de plantas para o
tratamento de diversos tipos de doenças. Entre as milhares de plantas medicinais
brasileiras, os Ipês, também chamados de pau d`arco, ocupam lugar de destaque.
Conhecidos nos países de língua espanhola por lapacho, os Ipês são também
denominados pelos nomes taheebo, e tabebuia. A espécie proveniente da América
do Sul conhecida por ipê-roxo (Tabebuia avellanedae), cuja floração tem coloração
rosa-púrpura, é a mais utilizada na medicina popular (LORENZI, 1992).
No Brasil, encontra-se desde o Amazonas até o Rio Grande do Sul. É
particularmente freqüente nos estados de Mato Grosso do Sul, São Paulo até o Rio
Grande do Sul, na floresta estacional semidecidual da bacia do Paraná (PANIZZA,
1997).
O Ipê-Roxo é utilizado para auxiliar no combate a determinados tipos de
tumores cancerígenos, como analgésico e no tratamento de doenças estomacais e
da pele. Como princípios ativos destacam-se as quinonas, naftoquinona, taninos e
flavonóides, com reconhecida ação antiinflamatória, analgésica, antibiótica e
antineoplásica (SILVA, 2006).
Outra planta medicinal de uso terapêutico que se destaca é o Barbatimão
(Stryphnodendron adstringens), uma leguminosa, do cerrado brasileiro considerada
como planta medicinal, sendo encontrada no Brasil nos estados do Pará até São
Paulo, passando por Mato Grosso e sul de Minas Gerais (CORRÊA, 1984). As
cascas são espessas e apresentam efeito adstringente que contêm como princípios
ativos os taninos, flobafenos e um glicídio solúvel. A sua ação farmacológica como
cicatrizante de feridas e úlceras se deve a riqueza de taninos (PANIZZA et al.,1988;
ARDISSON et al., 2002). As propriedades adstringentes do Barbatimão permitem
que as proteínas das células superficiais da mucosa e dos tecidos lesados
desprotegidos se precipitem, formando um revestimento protetor contra a
multiplicação bacteriana, promovendo uma ação anti-séptica (NETO et al., 1996;
COSTA, 1986).
Devido à grande procura por terapias alternativas, nos dias de hoje, nota-se
um retorno do interesse pelas plantas medicinais. Segundo alguns autores, isto se
deve principalmente à ineficácia de alguns produtos sintéticos, ao alto custo dos
medicamentos alopáticos e à busca da população por tratamentos menos
agressivos ao organismo humano, principalmente no atendimento primário à saúde
(RIBEIRO; LEITE; DANTAS-BARROS, 2005).
As feridas cutâneas em pessoas com alteração da circulação venosa têm
difícil cicatrização, tornando-se necessário a utilização de substâncias que auxiliam
no processo de reparação tecidual. O interesse pelo estudo dos extratos de Ipê-
roxo e de Barbatimão é por serem plantas típicas da região Centro-Oeste, com
propriedades cicatrizantes, utilizadas empiricamente pela população.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Úlcera de estase venosa
Cada vez mais a insuficiência venosa crônica (IVC) dos membros inferiores
(MMII), além de ser causa de incapacidade e constrangimento do indivíduo
acometido, representa importante problema de ordem socioeconômica na civilização
contemporânea. Em suas formas mais graves, como na úlcera de estase venosa,
última expressão desta enfermidade, pode conduzir à invalidez e ser motivo de
elevados custos aos cofres públicos (BELCZAK et al., 2007).
A insuficiência venosa crônica dos membros inferiores é a incapacidade de
manutenção do equilíbrio entre o fluxo de sangue arterial que chega ao membro
inferior e o fluxo de sangue venoso que retorna ao átrio direito, decorrente da
incompetência do sistema venoso superficial e/ou profundo. Esta incapacidade
acarreta um regime de hipertensão venosa que crônica e tardiamente leva às
alterações de pele e subcutâneo, características da IVC (BARROS JR, 2003).
As doenças venosas apresentam características peculiares, pois algumas
delas, com alterações superficiais, podem ser percebidas pelos próprios pacientes;
entretanto, outras alterações envolvendo sistema venoso profundo (SVP) em
estágios iniciais freqüentemente não provocam sintomas ou sinais que revelem sua
existência (MAFFEI, 2002).
A avaliação clínica dos indivíduos com insuficiência venosa dos membros
inferiores, apesar de ser importante, por si só não identifica os sistemas envolvidos
ou os níveis anatômicos (DARKE; ANDRESS, 1985; MCENROE et al., 1998). As
úlceras provocadas pela IVC podem resultar de obstrução ou refluxo no SVP, de
refluxo nas veias do sistema superficial e nas veias perfurantes ou da combinação
desses
(SALIBA JR et al., 2007).
Úlceras venosas são relativamente comuns na população adulta, e sua
prevalência varia muito, dependendo dos diferentes métodos empregados nos
estudos, idades das populações estudadas e definições de úlcera venosa. Alguns
trabalhos incluem em seus resultados todas as úlceras crônicas de membros
inferiores e não se restringem às úlceras venosas. A maioria dos estudos mostram
prevalência de úlcera venosa ativa (não cicatrizada) de aproximadamente 0,3%,
enquanto história de úlcera ativa ou cicatrizada ocorre em aproximadamente 1% da
população adulta (BERGQVIST et al., 1999; MAFFEI, 2002). A prevalência aumenta
com a idade, sendo superior a 4% em pessoas acima dos 65 anos (CALLAM et al.,
1985).
As úlceras venosas causam significante impacto social e econômico devido
à natureza recorrente e ao longo tempo decorrido entre sua abertura e cicatrização.
Quando não manejadas adequadamente, cerca de 30% das úlceras venosas
cicatrizadas recorrem no primeiro ano, e essa taxa sobe para 78% após dois anos
(MAYER et al., 1994). Dessa forma, devido à necessidade de terapêuticas
prolongadas, o paciente portador de úlcera venosa precisa com freqüência de
cuidados médicos e de outros profissionais da saúde, além de se afastar do trabalho
inúmeras vezes e com frequência se aposentam precocemente (ABADDE;
LASTORIA, 2006).
Um estudo anterior em pacientes com úlcera venosa com idade média de 57
anos, constatou que, 35% deles estavam aposentados, 16,1% afastados do trabalho
devido à úlcera, 2,5% recebendo auxílio-doença, e 4,2% desempregados (ABADDE
et al., 2005). Todos esses fatores causam importante ônus aos sistemas de saúde e
previdenciário além de interferir na qualidade de vida do paciente, seja pelos altos
custos com tratamento ou pela possibilidade de ausências ao trabalho e demissão
do emprego, além de diminuição do prazer nas atividades cotidianas (ABADDE;
LASTORIA, 2006; ABADDE et al., 2005).
.
2.2 Pé diabético
Denomina-se pé diabético um estado fisiopatológico multifacetado,
caracterizado por lesões que surgem nos pés da pessoa com diabetes e ocorrem
como consequência de neuropatia em 90% dos casos, de doença vascular periférica
e de deformidades (CAPUTO et al., 1994; PEDROSA et al., 1998). As lesões
geralmente decorrem de trauma e frequentemente se complicam com necrose e
gangrena, ocasionadas por falhas no processo de cicatrização (BILD et al., 1989;
LEVIN, 1996),
as quais podem resultar em amputação quando não se institui
tratamento precoce e adequado (OCHOA-VIGO; PACE, 2005).
Anualmente, de 2% a 3% das pessoas com diabetes podem desenvolver
úlceras nos membros inferiores, e esse percentual se eleva a 15% no transcurso de
toda a sua vida. Pessoas com úlcera e/ou amputação prévia possuem importantes
fatores de risco para recidivas (OCHOA-VIGO et al., 2006; AMERICAN, 2003), essas
são responsáveis por grande percentual de morbimortalidade e hospitalização entre
pessoas com diabetes (LEVIN, 1996), ocasionando um período de internação 59%
mais prolongado do que em pacientes sem processos ulcerativos (REIBER, 2001).
O pé diabético representa uma das mais incapacitantes complicações
crônicas advindas do mau controle da doença, com impacto social e econômico para
as famílias, o sistema de saúde e a sociedade, tanto em países desenvolvidos como
emergentes (ROCHA et al., 2009; SECRETARIA de ESTADO de SAÚDE, 2001).
Os agravos nos membros inferiores, neuropatia diabética, doença arterial
periférica, ulceração ou amputação, afetam a população diabética duas vezes mais
do que a não-diabética, atingindo 30% em indivíduos com 40 anos ou mais de idade
(PEDROSA et al., 1998; GREGG et al., 2004).
Estima-se que, pelo menos 15% dos diabéticos desenvolverão uma lesão no
pé ao longo da vida (REIBER, 1996; RAMSEY et al., 1999). Um estudo mostrou que
28% dos pacientes em seguimento em um serviço de saúde desenvolveram lesões
nos pés em um período de 30 meses (VEVES et al., 1992; HARRINGTON et al.,
2000).
No Brasil, o DM é causa importante de amputações de membros inferiores,
sendo um considerável fator de incapacidade, invalidez, aposentadoria precoce e
mortes evitáveis (GAMBA, 1998; MILMAN et al., 2001). Além destes graves
problemas, devem-se levar em consideração os gastos e as internações
prolongadas que causam grande prejuízo ao sistema público de saúde (SPICHLER
et al., 1999; ALCÁNTARA et al., 1999).
2.3 Úlceras por pressão
A úlcera por pressão (UP) é definida como qualquer lesão causada por uma
pressão não aliviada, cisalhamento ou fricção que podem resultar em morte tecidual,
sendo freqüentemente localizada na região das proeminências ósseas (CARDOSO
et al., 2004), que além de ocasionar dano tissular, pode provocar inúmeras
complicações e agravar o estado clínico de pacientes com restrição na mobilização
do corpo (MEDEIROS; LOPES, 2009).
A UP é causada por fatores intrínsicos e extrínsicos ao paciente. Dentre os
fatores extrínsicos, a pressão é considerada o principal fator, sendo que o efeito
patológico no tecido pode ser atribuído à intensidade da pressão, duração da
mesma e tolerância tecidual (BRYANT et al., 1992).
A pressão contínua sobre a pele leva a fenômenos isquêmicos associado à
deficiência de nutrientes e consequentemente necrose tecidual. As úlceras podem
se desenvolver em áreas onde existe pressão sobre proeminências ósseas, tais
como o sacro, ísquio, trocânter, ou menos freqüentemente o calcâneo, região
occipital, o dorso do pé, o maléolo e a patela (COSTA et al., 2005; CARDOSO et al.,
2004).
Dentre os fatores intrínsecos, destacam-se a idade, o estado nutricional, a
perfusão tecidual, o uso de medicamentos e as doenças crônicas como o DM e
doenças cardiovasculares (BERGSTROM et al., 1996).
A UP prolonga a hospitalização, dificultando a recuperação do doente e
aumentando o risco para o desenvolvimento de outras complicações como infecção
ou osteomielite. Em pacientes com doenças vasculares e naqueles submetidos a
cirurgias prolongadas, nas quais a posição supina é requerida, esse risco é maior
porque a perfusão tecidual fica comprometida pelo processo primário da doença,
desenvolvendo-se mais facilmente UP principalmente sacras, coccígeas e calcâneas
(ROGENSKI; SANTOS, 2005).
A "National Pressure Ulcer Advisory Panel" estima que, nos Estados Unidos,
mais de 1 milhão de pessoas hospitalizadas desenvolvem UP por ano.
Aproximadamente 60.000 pessoas morrem anualmente por complicações
decorrentes dessas úlceras
(BRYANT et al., 1992; ISIK et al., 1997), mas é também,
por representarem um acréscimo no sofrimento físico e emocional desses pacientes,
reduzindo a sua independência e funcionalidade na realização das atividades de
vida diária, que as UP merecem por parte da equipe multiprofissional toda a
atenção, no sentido de prevenir o seu aparecimento ou favorecer o seu tratamento
(BLANES et al., 2004; COSTA et al., 2005).
2.4 Cicatrização
Após um ferimento, inicia-se uma sequência de eventos biológicos,
dinâmicos e complexos, que visam promover o reparo da lesão. A perda tecidual
desencadeia o processo de cicatrização, a partir do qual o fisiologismo volta-se
completamente para o reparo de um evento danoso ao organismo (CASTELO
BRANCO NETO et al., 2006).
A perda tecidual pode atingir a derme completa ou incompletamente, ou
mesmo atingir todo o órgão, chegando ao tecido celular subcutâneo, o que define o
tipo de ferida (MANDELBAUM et al., 2003).
Nas feridas de espessura parcial (derme incompleta): a reparação faz-se
pela reepitelização dos anexos epiteliais ou epitélio derivado da pele adjacente não
acometida. Como resultado final tem-se uma cicatriz praticamente imperceptível.
Já as feridas de espessura total (derme completa ou estendida ao tecido
celular subcutâneo) necessitam da formação de um novo tecido: o tecido de
granulação. Nesse caso, a cicatriz é perceptível e, muitas vezes, pronunciada
(FAZIO et al., 2000).
Segundo Félix e Yogi (1990), a cicatrização é dividida em três fases
fundamentais: inflamatória (três a quatro dias), proliferativa (três a quatro semanas)
e maturação ou remodelação (a partir de então).
Em um determinado período de tempo as fases coincidem e acontecem
simultaneamente, permitindo assim o sucesso da cicatrização.
2.4.1 Fase inflamatória
O processo de coagulação ocorre após o surgimento da ferida. Depende da
atividade plaquetária e da cascata de coagulação. Ocorre uma complexa liberação
de produtos, substâncias vasoativas, proteínas adesivas, fatores de crescimento e
proteases são liberadas e ditam o desencadeamento de outras fases
(TERKELTAUB et al., 1998).
A formação do coágulo serve não apenas para coaptar as bordas das
feridas, mas também para cruzar a fibronectina, oferecendo uma matriz provisória,
em que os fibroblastos, células endoteliais e queratinócitos possam ingressar na
ferida (CLARK RAF, 1985).
Intimamente ligada ao processo de coagulação, a inflamação depende, além
de inúmeros mediadores químicos, das células inflamatórias, como os leucócitos
polimorfonucleares (PMN), macrófagos e linfócitos. Os PMN chegam no momento da
injúria tissular e ficam por período que varia de três a cinco dias, sendo responsáveis
pela fagocitose das bactérias (CLARK RAF, 1985).
O macrófago é a célula inflamatória mais importante dessa fase. Permanece
do terceiro ao décimo dia. Fagocita bactérias, desbrida corpos estranhos e direciona
o desenvolvimento de tecido de granulação. Alta atividade fagocitária dos
macrófagos é observada após trauma (PETROVA, 1992).
Os linfócitos aparecem na ferida em aproximadamente uma semana. Sabe-
se que as linfocinas têm importante influência sobre os macrófagos (PETROVA,
1992).
Além das células inflamatórias e dos mediadores químicos, a fase
inflamatória conta com o importante papel da fibronectina (CLARK RAF, 1998).
Sintetizada por uma variedade de células como fibroblastos, queratinócitos e células
endoteliais, ela adere, simultaneamente à fibrina, ao colágeno e a outros tipos de
células, funcionando assim como cola para consolidar o coágulo de fibrina, as
células e os componentes de matriz. Além de formar essa base para a matriz
extracelular, tem propriedades quimiotáticas e promove fagocitose de corpos
estranhos e bactérias (MOSHER et al., 1981).
2.4.2 Fase proliferativa
A fase proliferativa é dividida em três subfases. A primeira das fases é a
reepitelização, onde ocorre a migração de queratinócitos não danificados das bordas
da ferida e dos anexos epiteliais, quando a ferida é de espessura parcial, e apenas
das margens nas de espessura total. Fatores de crescimento são os prováveis
responsáveis pelos aumentos das mitoses e hiperplasia do epitélio. Sabe-se que o
plano de movimento dos queratinócitos migrantes é determinado também pelo
conteúdo de água no leito da ferida (GENTILHOMME et al., 1999).
A segunda fase inclui a fibroplasia e formação da matriz, extremamente
importante na formação do tecido de granulação (coleção de elementos celulares,
incluindo fibroblastos, células inflamatórias, componentes neovasculares e da matriz,
como a fibronectina, as glicosaminoglicanas e o colágeno). A formação do tecido de
granulação depende do fibroblasto, célula crítica na formação da matriz. Longe de
ser apenas produtor de colágeno, o fibroblasto produz elastina, fibronectina,
glicosaminoglicana e proteases, estas responsáveis pelo desbridamento e
remodelamento fisiológico (STADELMANN et al., 1998).
A última fase é a angiogênese, essencial para o suprimento de oxigênio e
nutrientes para a cicatrização. Inicialmente as células endoteliais migram para a área
da ferida, a seguir ocorre proliferação das células endoteliais, acesso para as células
responsáveis pelas próximas fases (STADELMANN et al., 1998; ADZICK, 1999).
2.4.3 Fase de remodelação
A contração da ferida é o movimento centrípeto das bordas, quando essa
tem espessura total. As feridas de espessura parcial não contam com essa fase.
Uma ferida de espessura total tem contração mesmo quando há enxertos, que
diminuem em 20% o tamanho da ferida (STEGMAN et al., 1982). Em cicatrizes por
segunda intenção a contração pode reduzir 62% da área de superfície do defeito
cutâneo (LAWRENCE et al., 1986).
A fase de remodelação é a última das fases; ocorre no colágeno e na matriz;
dura meses e é responsável pelo aumento da força de tensão e pela diminuição do
tamanho da cicatriz e do eritema. Reformulações dos colágenos, melhoria nos
componentes das fibras colágenas, reabsorção de água são eventos que permitem
uma conexão que aumenta a força da cicatriz e diminui sua espessura. Ocorre a
diminuição da neovasculatura e tardiamente a cicatriz é considerada avascular
(DOILLON et al., 1985; LAPIÈRE, 2003).
Apesar do processo de cicatrização ser um fenômeno local que participam
elementos comuns a vários setores do organismo, é fácil imaginar que fatores
ambientais e fisiológicos exerçam grande impacto na sua evolução, podendo exercer
influência na qualidade da cicatriz, no tempo de cicatrização e na presença ou não
de complicações (BIONDO-SIMÕES et al., 2006). Dos fatores gerais e locais que
interferem no processo de cicatrização e podem influenciar positiva ou
negativamente, destacam-se: a idade, localização anatômica, tipo da pele, raça e
técnica utilizada (MANDELBAUM et al., 2003).
2.5 Métodos de terapia tópica
2.5.1 Sulfadiazina de prata 1%
Atualmente há diversos métodos terapêuticos utilizados no tratamento de
feridas, entre eles estão: pomadas à base de zinco e nitrofurasona (LEE et al.,
1986), açúcar (HADDAD et al., 2000), mel (RAHAL et al., 2003) curativos biológicos
(VAZ, 1994), monômero de cianoacrilato em feridas que tenham pele para
aproximação das bordas e métodos cirúrgicos para reconstrução com enxertos de
pele (COELHO et al., 1998).
A Sulfadiazina de prata 1% é um antimicrobiano tópico da classe das
sulfanilamidas encontrado na forma de um creme branco, inodoro e hidrossolúvel.
Foi desenvolvida por Charles L. Fox Jr., da Universidade de Columbia, Estados
Unidos, por meio da associação de dois agentes antibacterianos já conhecidos e
utilizados no tratamento de queimaduras e feridas, o nitrato de prata e sulfadiazina
criando, assim, um composto extremamente efetivo contra infecções, reconhecido
pelo Food and Drug Administration (FDA), em 1973 (FOX, 1975). A partir de sua
aprovação, rapidamente tornou-se a droga de escolha no tratamento de feridas e
queimaduras devido ao largo espectro de ação antimicrobiana e pela aplicação
indolor. É efetiva contra vários microorganismos, particularmente, bactérias gram-
negativas (por exemplo: E coli, Enterobacter, Klebisiela sp, P. aeruginosa), mas
também inclui gram-positivas (S. aureus e Candida albicans) (FOX, 1975; WARD;
SAFFLE, 1995).
A Sulfadiazina de prata 1% é utilizada em serviços de queimados e cirurgia
vascular em hospitais brasileiros. Resultados bastante animadores têm sido
conseguidos com o uso de correta terapêutica tópica de úlceras venosas de estase
e lesões crônicas que ocorrem nas extremidades dos membros, que podem resultar
em uma ferida de difícil cicatrização (BROWN et al., 1991; BISHOP et al., 1992).
Estudos demonstram que a Sulfadiazina de prata 1% é um dos raros agentes
antimicrobianos que, quando usados topicamente, não impedem a proliferação de
queratinócitos, enquanto que a maioria dos agentes atrapalham o processo
cicatricial por esta via (RIBEIRO; SCHIMIDT, 2000).
A atividade antimicrobiana da Sulfadiazina de prata 1% é mediada pela ação
na membrana e na parede celular, promovendo o enfraquecimento dessas, com
consequente rompimento da célula. Como é relativamente insolúvel, ela reage
lentamente com cloreto e com os componentes protéicos dos tecidos, formando
cloreto de prata, complexos protéicos de prata e sulfadiazina de sódio. O mecanismo
de liberação do íon da prata é complexo e lento, mas exerce efeito bacteriostático
(pela reação com o DNA bacteriano). Essa liberação lenta de prata não causa rápida
depleção de íon cloreto como ocorre no uso de nitrato de prata, portanto, distúrbios
eletrolíticos são minimizados (CARROUGHER, 1998; WARD; SAFFLE , 1995).
Segundo Menezes e Silva (2000), relatam que a Sulfadiazina de prata 1%
pode ser aplicada na área basicamente de duas maneiras: método aberto ou método
fechado, ambos de forma asséptica e após a ferida ser limpa, desbridada e
inspecionada.
2.5.2 Plantas medicinais
Desde os tempos mais remotos a planta é utilizada pelo homem como
alimento e no tratamento de doenças. Desta forma, a origem do conhecimento do
homem sobre as propriedades terapêuticas das plantas se confundem com a própria
história da humanidade (GRAÇA; AIRES, 1994).
A utilização de fármacos originários de plantas data de vários séculos, já
sendo descrito por Shen-Nung (2838-2698 a.C.), considerado o pai da tradicional
medicina chinesa. Utilizava curativos de plantas e escreveu o Pen Tsan (O
Herbário), um tratado onde menciona o uso de plantas como: papola cânhamo,
cinamomo e mandrágora. Os antigos babilônicos, egípcios e tantos outros povos no
passado, faziam uso de minerais e plantas medicinais (LIMA, 1994).
No século XIX o empirismo da alquimia foi suplantado pela química
experimental que permitiu a síntese laboratorial de novas substâncias orgânicas, um
dos fatores determinantes da revolução industrial e tecnológica que desencadeou a
produção acelerada de novos medicamentos e à medida que derivados mais puros e
concentrados de plantas se tornaram disponíveis os médicos priorizaram as drogas
sintéticas e passaram a desconsiderar o papel importante da fitoterapia (VALE,
2002).
Os produtos naturais como plantas e minerais continuam sendo a maior
fonte para obtenção de medicamentos para os mais diversos fins. Alguns agentes
medicinais comumente usados para o tratamento de várias condições patológicas
têm sua origem na medicina popular (NOORMOHAMED et al. 1994). A humanidade
depende, diretamente, da biodiversidade para extrair ou produzir alimentos,
cosméticos, novos materiais e processos (JOHN, 2002).
A fitoterapia é uma terapêutica popular milenar, teve o reconhecimento pela
Organização Mundial de Saúde (OMS), na Conferência de Alma Ata em 1978, o
aproveitamento das plantas medicinais foi ressaltado como parte do Programa
Saúde Para Todos no Ano 2000 recomendando-se inclusive a realização de mais
estudos e a propagação do uso das plantas medicinais regionais como uma maneira
de diminuir custos dos programas de saúde pública
(YAMADA, 1999).
Atualmente, a Organização Mundial de Saúde (OMS) reconhece que 80%
da população dos países em desenvolvimento utilizam práticas tradicionais nos
cuidados básicos de saúde. Deste universo, 85% utilizam plantas ou preparados,
porém, deste total, pelo menos 30% apenas dar-se por indicação médica (BRASIL,
2006).
A utilização de plantas medicinais nos programas de atenção primária à
saúde pode se constituir numa alternativa terapêutica muito útil devido a sua eficácia
aliada a um baixo custo operacional, a relativa facilidade para aquisição das plantas
e a compatibilidade cultural do programa com a população atendida (MATOS, 1994).
Uma diversidade de atividades biológicas apresentadas por plantas usadas
na medicina caseira e de substâncias delas extraídas e purificadas são
demonstradas por meio de modelos experimentais in vivo e in vitro e o espectro
dessas ações amplifica na mesma proporção que metodologias mais específicas
vão se consolidando cientificamente (FUNKE; MELZIG, 2006; LEITÃO et al., 2006;
BARBOSA-FILHO et al., 2006).
Estudos sobre a medicina popular merecem atenção cada vez maior devido
ao contingente de informações e esclarecimentos oferecido à Ciência. Esse
fenômeno tem propiciado o uso de chás, decoctos, tisanas e tinturas, fazendo com
que na maioria dos países ocidentais, os medicamentos de origem vegetal sejam
retomados de maneira sistemática e crescente na profilaxia e tratamento das
doenças, ao lado da terapêutica convencional (VALE, 2002).
Percebe-se, na atualidade, o interesse governamental e profissional em
associar o avanço tecnológico ao conhecimento popular e ao desenvolvimento
sustentável visando a uma política de assistência em saúde eficaz, abrangente,
humanizada e independente da tecnologia sintética. Nesse sentido, o Estado
brasileiro instituiu a Portaria nº22/1967 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e
a Resolução-RDC nº17/2000 que classifica os fitoterápicos como medicamentos
(MINISTÉRIO da SAÚDE, 2000).
O Brasil detém a maior diversidade biológica do mundo, com uma rica flora,
a qual desperta interesses de comunidades científicas internacionais para o estudo,
conservação e utilização racional destes recursos (MENDONÇA et al., 1998). O
bioma cerrado contém mais de 6.000 plantas vasculares, muitas delas com valor
alimentício e medicinal. No setor da medicina, as plantas tropicais fornecem
materiais para a produção de analgésicos, tranqüilizantes, diuréticos, laxativos,
antibióticos entre outros. A comercialização mundial dos produtos secundários
soma, em média, 200 milhões de dólares por ano
(ALMEIDA et al., 1998; MEYERS,
1983).
A “medicina tradicional” (prática baseada em crença, sendo parte da tradição
de cada país, que passa de uma geração a outra) está incluída e reconhecida no
sistema primário de saúde em países em desenvolvimento. Essa prática tem sido
reconhecida como um pilar essencial nos cuidados primários de saúde, sendo que
sua principal contribuição é com referência à descoberta de plantas medicinais.
(AKERELE, 1998; BODEKER, 1994; CUNNINGHAM, 1993; BALICK et al., 2000). A
OMS acredita que cerca de 80% da população mundial depende de plantas para o
cuidado com a saúde, relatam ainda, que 85% da “medicina tradicional” envolvem o
uso de plantas medicinais, seus extratos vegetais e seus princípios ativos (IUCN,
1993). Estima-se que o mercado atual de medicina tradicional movimenta 60 milhões
de dólares nos EUA (OMS, 2002).
No Brasil há crescente interesse e busca pela medicina tradicional e pela
fitoterapia (ALMEIDA, 2003) que ocorre devido a vigente carência de recursos dos
órgãos públicos de saúde e incessantes aumentos de preços nos medicamentos
alopáticos, bem como dos efeitos colaterais apresentados por alguns destes
medicamentos (PARENTE; ROSA, 2001). É notório o interesse por tais plantas,
tanto em âmbito nacional quanto internacional, pois estas apresentam um potencial
terapêutico e econômico, visado especialmente pela indústria farmacêutica que
realiza a prospecção de novos produtos (CAMARRA, 1995; SIMÕES et al., 1998;
TRAFFIC, 2001).
2.5.3 Tabebuia avellanedae (Ipê-roxo)
Tabebuia avellanedae Lor. ex Griseb., espécie vegetal da família
Bignoniaceae
(LÜBECK, 2001; LORENZI; MATOS, 2002)
que engloba
aproximadamente 120 gêneros e 800 espécies, possui representantes nas regiões
tropicais e subtropicais de todo o mundo, especialmente na América do Sul e África
(figura 1). As espécies desta família pertencentes ao gênero Tabebuia, encontradas
nas Américas do Sul e Central, são conhecidas popularmente como "Ipês" e
apresentam uma grande diversidade de constituintes químicos, notadamente
naftoquinonas e seus derivados, além de iridóides e antraquinonas
(PANIZZA,
1997).
Figura 1- Fotografia da árvore de Ipê-roxo
Fonte: www.plantarum.com.br. Acesso em: 15/11/2008
Árvore de porte mediano com 20 a 35 m de altura, tronco grosso de 30 a 60
cm de diâmetro. Folhas compostas digitadas de 5 a 7 folículos, medindo 5 a 15 cm
de comprimento por 3 a 4 cm de largura. Flores vermelho-arroxeadas cobrindo
quase toda a planta que fica completamente sem folhas durante a floração (figura 2).
É nativa da América, ocorrendo em todo Brasil desde o Amazonas até o Rio Grande
do Sul e ao norte da Argentina
(LORENZI, 1992).
É conhecida por Ipê-roxo, dentre outras denominações populares. Possui
madeira resistente e durável, própria para obras externas, sendo também utilizada
para fins paisagísticos em função de suas flores de coloração roxa (LORENZI;
MATOS, 2002; GARCEZ et al., 2007).
Figura 2 - Fotografia do tronco e cascas de Ipê-roxo
Fonte: WWW.plantarum.com.br. Acesso em:15/11/2008
Os índios brasileiros a utilizavam para preparo de bodoques e arcos, devido
à sua resistência e durabilidade, o que originou a denominação que é conhecida
entre os índios: pau d’arco, em Tupi; rorot. Na cultura indígena seus efeitos já eram
conhecidos e seu uso consagrado para diversas doenças. Para os Incas era “planta
mestra”, servindo ao tratamento quer pelo uso tópico, quer em uso oral para
inflamações e dores (LORENZI; MATOS, 2002; GRAÇA, AIRES, 1994).
Na medicina caseira foi utilizada, inicialmente pela tribo dos Callawaya,
descendentes dos Incas (PANIZZA, 1997), para curar doenças, no que foram
seguidos por outras tribos, originando o uso de decocções e infusões das cascas
secas para tratamento local de impetigo e eczemas, em tratamento oral para uso de
inflamações, dores de dente, dores articulares, como antimicrobiano, antitumoral e
no herpes (LÜBECK, 2001; ALMEIDA, 2003).
Segundo Silva (2006), na segunda metade do século XIX, o médico e
botânico, Von Martius relata em seu livro o uso do Ipê-roxo contra sarna,
inflamações artríticas, leucorréia, catarro na uretra e blenorragia ocular. Coube a
Von Martius a correção da classificação da espécie em estudo e sua denominação
científica atual.
Na metade do século passado, as naftoquinonas do Ipê-roxo foram
estudadas pioneiramente pelo Instituto de Antibióticos da Universidade Federal de
Pernambuco com destaque para o lapachol, atualmente comercializado como
medicamento e para β-lapachona. Estudos in vitro desta época, com as quinonas do
Ipê-roxo, evidenciaram atividade antibacteriana, antifúngica, antiviral e antitumoral
(ALMEIDA et al., 1990; SANTOS et al., 2000; FELICIO et al., 2002; LIMA et al.,
2002),
A atividade do lapachol é bacteriostática e seu mecanismo de ação deve-
se,
provavelmente, ao efeito citotóxico oxidativo do lapachol que desencadeia a
produção de radicais livres de oxigênio, inclusive peróxido de hidrogênio e superóxido,
sob influencia da enzima P450
redutase (KUMAGAI et al., 1997; RIFFEL et al.,
2002; GOULART et al., 2003). Estes radicais
promovem peroxidação de lipídios,
degradam proteínas e desintegram o DNA celular. Estas
ações explicam, além
da sua atividade antimicrobiana, as atividades molusquicida,
tripanossomicida,
antimalárica, embriotóxica e, provavelmente, antineoplásica (KUMAGAI et al, 1997;
GOULART et al., 2003).
Se por um lado, o lapachol extraído do Ipê-roxo apresenta efeito oxidativo e
citotóxico, por outro lado, o extrato de Ipê-roxo tem mostrado atividade antioxidante,
inibindo os efeitos deletéricos
dos radicais livres (superóxido) e comparados com
o alfa-tocoferol apresentam efeitos mais potentes; esta atividade deve-se à
presença de componentes voláteis, inclusive metoxi
benzoaldeídos (vanilina) e
eugenol (PARK et al., 2003).
Outro constituinte do Ipê-roxo é o flavonóide (quercetina). Ele possue uma
série de propriedades farmacológicas benéficas para os sistemas biológicos.
Destacam-se,
dentre outras propriedades, as seguintes: capacidade antioxidativa;
atividade antiinflamatória; ação antiedematosa; ação antialérgica; atividade
antitumoral; antiulcerogênica; atividade
antiplaquetária; bem como atividades
antimicrobianas e antivirais (BRUNETON, 1991; LOPES et
al., 2003).
A maior ação dos flavonóides é como antioxidante (BRUNETON, 1991;
HENDLER, 1994;
LOPES et al., 2003), capturando radicais livres de oxigênio
originados durante o processo
inflamatório e hipoxia. Os radicais livres de oxigênio
ocasionam peroxidação dos fosfolipídeos
das membranas celulares, lesando-as
(BRUNETON, 1991). A quercitina auxilia a atividade
antioxidante da vitamina C, e
esta em troca protege a quercitina da oxidação. Provavelmente, isto explica em parte
a atividade antiviral da quercitina, contra alguns vírus causadores de gripe, como
vírus
respiratório sincicial, parainfluenza vírus e rinovírus; e contra outros vírus, como
herpes
vírus simples 1 (HENDLER, 1994).
Outro papel interessante da quercitina verificado “in vitro” é a inibição da
liberação de histamina
e outros mediadores envolvidos na resposta inflamatória,
por parte de mastócitos e basófilos,
demonstrando uma atividade antialérgica.
Além de inibir a agregação
plaquetária e reduzir a fragilidade capilar a quercitina
aumenta a oxigenação dos tecidos
(BRUNETON, 1991; HENDLER, 1994). Dessa
forma, os flavonóides têm sido indicados nas manifestações de fragilidade capilar
enfermidades venosas; transtornos tróficos venosos
(úlceras); em proctologia;
metrorragias e retinopatias ligadas à circulação (BRUNETON, 1991).
Desde os primeiros trabalhos de Lima e D’albuquerque (1962), que a
atividade antibiótica do extrato de Ipê-roxo é estudada, sendo, contudo verificada
uma predominância de atividade contra certos microrganismos Gram-positivos e
ácidos resistentes, porém uma baixa atuação contra Gram-negativos, exceto contra
o gênero Brucella (FONSECA et al., 2003).
Em 1970, uma ação antiinflamatória e cicatrizante do extrato hidroalcoólico
de Ipê-roxo, utilizando tampões vaginais foi observada por Wanick et al. (1970),
empregando 20 pacientes portadoras de cervites e cérvico-vaginites crônicas. Os
resultados observados foram satisfatórios, com regressão de estado patológico entre
19 e 29 dias de tratamento, dependendo da gravidade das manifestações clínicas.
Posteriormente, Lopes et al. (1978), durante o X Simpósio de Plantas Medicinais do
Brasil, realizaram ensaios preliminares em pacientes portadores de bursites em fase
aguda, tendinite, além de empregá-lo sob a forma de gotas, em pacientes
portadores de sinusites agudas e crônicas e de otites agudas e crônicas. Em todos
os casos os pacientes apresentaram respostas clínicas satisfatória, com erradicação
da doença em torno de 92-100% dos casos.
Almeida et al.(1988) também avaliaram a atividade antiinflamatória do
lapachol em ratos, apresentando significativa ação antiinflamatória do lapachol na
dose de 150mg/Kg, por via oral, comparada com a fenilbutazona.
Guiraud et al. (1994), propôs comparar a atividade bactericida e fungicida
tanto do lapachol como da
β-lapachona e determinar a sua concentração inibitória
mínima. Os resultados confirmaram que a β-lapachona tem uma maior eficiência
antimicrobiana do que o lapachol, como reportado primeiramente por Lima et al.
(1962). Os fungos foram consideravelmente mais sensíveis do que bactérias,
particularmente para a β-lapachona. No total tanto o lapachol quanto a β-lapachona
foram mais ativos que o cetoconazol.
Sester (1996) pôde constatar que formulações tópicas do lapachol mantêm
suas propriedades antiinflamátorias e analgésicas, após testes clássicos de indução
de edema em ratos e analgesia.
Em estudos farmacológicos as quinonas mostram variadas
biodinamicidades, destacando-se, dentre muitas, as propriedades microbicidas,
tripanossomicidas, viruscidas, antitumorais (MIRANDA, 2001; SILVA et al., 2003).
Atualmente, há um grande interesse pelo conhecimento da farmacologia e
do modo de atuação destas substâncias, como pode ser demonstrado pelo número
crescente de publicações sobre o mecanismo de atuação da β-lapachona
(MONTANARI; BOLZANI, 2001). O progresso quanto aos conhecimentos da
atividade enzimática, além dos recentes avanços da química computacional, em
muito pode contribuir para o esclarecimento em maior profundidade dos
mecanismos de atividade de fármacos e em conseqüência para o planejamento de
novos medicamentos comerciais (SILVA et al., 2003; FERRARI, 2005).
Silva (2006) avaliou a atividade analgésica e antiinflamatória da casca, flores
e folhas do Ipê-roxo, os resultados mostraram que não só a casca, mas que as
flores e folhas também apresentaram efeitos antiiflamatórios e analgésicos.
Um estudo realizado por Silva (2006) utilizando o Ipê-roxo na cicatrização de
feridas cutâneas,
mostrou um efeito positivo, pois as feridas tratadas
apresentaram um fechamento mais rápido, com menor
formação de crostas e
menor quantidade de secreção. O uso do Ipê-roxo apresentou um efeito
antinflamatório e estimulou a profileração
do tecido de granulação, evidenciado
histologicamente pelo aumento da fibroplasia,
neovascularização e deposição
de fibras colágenas, bem como acelerou a epitelização das
feridas.
2.5.4 Stryphnodendron adstringens (Barbatimão)
Stryphnodendron adstringens (Mart.) Coville (Leguminosae), conhecida
como Barbatimão, é uma árvore de Cerrado do Pará, Distrito Federal, Minas Gerais,
São Paulo e Mato Grosso do Sul (LORENZI, 1992; FELFILI; SILVA JÚNIOR, 1993;
FELFILI et al., 1999). É encontrada, com mais freqüência, em fitofisionomias de
cerrado típico, campo-sujo e cerradão .
Esta espécie tem como sinonímias científicas Stryphnodendron adstringens
(Mart.) Coville, Mimosa Vell. barbadetiman Vell e Stryphnodendron ovobatum Menth.
O Barbatimão atinge no máximo 30 cm de diâmetro e 5 m de altura, ocorre com altas
densidades em várias localidades do Brasil central (FELFILI; SILVA JÚNIOR, 1993).
Apresenta folhas compostas bipinadas, com cinco a oito jugas, com seis a oito pares
de folíolos por pina (figuras 3 e 4). O fruto é um legume séssil, grosso e carnoso,
linear-oblongo com cerca de 10 cm de comprimento (CORRÊA, 1984; LORENZI,
1992).
Figura 3 - Fotografia da árvore de Barbatimão
Fonte: www.plantarum.com.br. Acesso em: 15/11/2008
A espécie apresenta a casca rica em taninos que tem ação antiinflamatória e
cicatrizante, sendo utilizada triturada em aplicações na forma de emplastro, em
solução de cozimento da casca para banhos e lavagens no combate de hemorragias
uterinas e afecções vaginais (LORENZI, 1992;).
Figura 4 - Fotografia do tronco e cascas de Barbatimão
Fonte: www.plantarum.com.br. Acesso em: 15/11/2008
O Barbatimão tem como constituintes químicos estudados até o momento:
taninos, alcalóides, flavanóides, terpenos, estilbenos, esteróides e inibidores de
tripsina e proteases. É descrito na Farmacopéia Brasileira, contendo no mínimo de
20% de tanino na casca (PANIZZA et al., 1988).
Taninos podem ser definidos como compostos fenólicos solúveis em água,
com peso molecular entre 500 e 3000 e habilidade para precipitar proteína. Mais
especificamente os taninos são compostos de alto peso molecular, que contêm
suficientes grupos hidroxila fenólica, para permitir a formação de ligações cruzadas
estáveis com proteínas (DESHPANDE et al., 1986).
Os taninos são substâncias polifenólicas de sabor adstringente, encontrados
no interior dos vacúolos vegetais e tradicionalmente empregados na medicina,
devido a sua ação cicatrizante (HASLAM, 1996; LIMA et al., 1998). Segundo Santos
& Melo (2000) derivam-se de um intermediário biossintético comum, a fenilalanina,
ou de seu precursor, o ácido chiquímico, sintetizados através da Rota do
Chiquimato. Do ponto de vista fisiológico, são consideradas substâncias originadas
do metabolismo do carbono (KORICHEVA et al., 1998).
Eles são classificados em dois grupos: taninos hidrolisáveis e taninos
condensados. Os taninos hidrolisáveis são facilmente hidrolisados por ácidos ou
enzimas, liberando o açúcar e ácido carboxílico fenólico correspondente.
Dependendo da natureza do ácido carboxílico fenólico, os taninos hidrolisáveis são
divididos em galotaninos e elagetaninos. Os taninos condensados são polifenóis
com peso molecular variado, consistindo de unidades flavonóidicas com vários graus
de condensação, e estão associados aos seus precursores naturais (flavan-3-ol e
flavan-3,4-diol). Na sua estrutura encontramos também outros flavonóides análogos,
bem como carboidratos e traços de aminoácidos (MORI et al., 2001).
As atividades farmacológicas do Barbatimão estão diretamente relacionadas
aos teores de taninos condensados. O decocto e o infuso preparados a partir da
casca têm sido utilizados na medicina popular para o tratamento de distúrbios
gastrointestinais, cicatrização de feridas, como antiinflamatório, antimicrobiano e
antioxidante (GUARIM NETO, 1987; LOPES et al., 2005; PANIZZA et al., 1988).
Em decorrência desses altos teores, o Barbatimão também tem sido
empregado na indústria de couro e fabricação de tintas, demonstrando sua
importância não só no campo da fitoterapia, mas também como fonte de taninos
para abastecimento de curtumes e matéria-prima para indústrias de tintas (RIZZINI;
MORS, 1976).
No processo de cura de feridas, queimaduras e inflamações os taninos
formam uma camada protetora sobre a mucosa ou tecido lesado, através do
complexo tanino-proteína e/ou polissacarídeos. Na úlcera gástrica, provavelmente
ocorre um processo similar, onde a camada protege a mucosa gástrica. Existem três
propriedades gerais dos taninos que são responsáveis pela maior parte das
atividades farmacológicas destas substâncias: a formação de complexos com íons
metálicos (ferro, alumínio, cálcio, cobre, entre outros), a atividade antioxidante e
sequestradora de radicais livres e a habilidade de formar complexos com outras
moléculas tais como proteínas e polissacarídeos (HASLAM, 1996).
Um estudo feito na Universidade Federal de Pernambuco demonstrou que o
Barbatimão pode reparar o tecido danificado de ratos. Essa propriedade se deve aos
taninos presente na casca. Por serem adstringentes, eles eliminam a água de dentro
das células, provocando uma contração das fibras, isso facilita a cicatrização e
diminui as hemorragias (LIMA et al., 1998).
Mello et al. (1999) comprovaram, em ratos, os efeitos do Barbatimão
propagados popularmente. Ele comparou os efeitos do Barbatimão com o do
Nebacetim, em cicatrização de feridas. Durante 21 dias, o autor mediu o diâmetro da
ferida, analisou a formação de uma nova pele, novos capilares sanguíneos e o
número de células de defesa. O autor concluiu que o Barbatimão foi mais eficiente
que o Nebacetim®
∗
em todos os aspectos analisados.
Martins e Alves (2003) estudaram os aspectos macroscópicos e
histopatológicos da cicatrização de feridas frente à utilização de fitoterápicos. Neste
estudo ele utilizou o Barbatimão, a Calêndula e o Confrey. Ao final da pesquisa,
concluiu que o Barbatimão apresenta
efeito benéfico no processo de fibroplasia,
reparação e retração da ferida, apresentou ação antibacteriana e mostrou-se
superior
a todos os demais grupos de tratamento na
comparação dos fitoterápicos.
Segundo Coutinho et al. (2004), o Barbatimão é uma planta promissora, uma
vez que apresenta atividade cicatrizante, antiinflamatória, hemostática, anti-séptica,
anti-diarréica e anti-edematogênica e tem sido bastante utilizado no tratamento de
úlceras e hemorragias.
Também foi estudada a atividade antinociceptiva do extrato bruto de
Barbatimão, os resultados sugerem que o extrato de Barbatimão apresenta efeito
antinociceptivo por mecanismos periféricos (MELO et al., 2007).
Também encontra-
se descrito na literatura outras atividades para esta espécie como tripanocida
(HERZOG-SOARES et al., 2002) e antiinflamatória (FALCÃO et al., 2005).
Souza et al. (2007) avaliaram a atividade anti-séptica e antimicrobiana do
extrato seco do Barbatimão, frente a duas bactérias gram-positivas e uma gram-
negativa. Os resultados foram positivos para Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis e Escherichia coli, assim como a atividade anti-séptica.
A atividade antibacteriana do Barbatimão também foi estudada para
verificar seu potencial na prevenção de cárie dentária. Diante dos resultados obtidos,
o autor acredita que o potencial antibacteriano do extrato de Barbatimão pode ser
usado para prevenção de cárie dentária, necessitando de mais estudos na área
(SOARES, 2008).
∗
Nebacetin® -
Nycomed Pharma.
3 OBJETIVOS
Objetivo Geral
Estudar o efeito da Sulfadiazina de prata, extrato de Ipê-roxo e extrato de
Barbatimão na cicatrização de feridas cutâneas, em ratos.
Objetivo Específico
Estudo morfológico comparativo do efeito da Sulfadiazina de prata, extrato
de Ipê-roxo e extrato de Barbatimão na cicatrização de feridas cutâneas
confeccionadas sob hipertensão venosa.
4 METODOLOGIA
4.1 Amostra
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de
Mato Grosso do Sul (UFMS) da cidade de Campo Grande-MS, protocolo n°
142/2007.
Foram utilizados noventa e seis ratos (Rattus norvegicus albinus) da
linhagem Wistar, machos, adultos, com peso variando entre 250 e 300 gramas,
provenientes do Biotério da UFMS. Esses animais passaram por um período de
adaptação de sete dias no Laboratório de Cirurgia Experimental da UFMS, quando
foram submetidos ao experimento.
Os ratos foram alojados em grupo de 4 animais por gaiola de plástico e
receberam ração própria para a espécie com água à vontade. Permaneceram à luz
natural e temperatura sempre estável mantida por ar condicionado.
Todos os animais foram submetidos à ligadura da veia femoral direita. Após
30 dias foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos e três subgrupos (figura
5).
• Grupo S - aplicação tópica da pomada de Sulfadiazina de prata a 1%
durante todo o experimento, a partir da confecção da ferida.
• Grupo B - aplicação tópica da pomada de Barbatimão a 10% durante todo
o experimento, a partir da confecção da ferida.
• Grupo IR - aplicação tópica da pomada de Ipê-roxo a 10% durante todo o
experimento, a partir da confecção da ferida.
• Grupo C - aplicação tópica de solução salina a 0,9% durante todo o
experimento, a partir da confecção da ferida.
Figura 5 - Fluxograma da distribuição dos animais em diferentes grupos do experimento.
4.2. Procedimentos
4.2.1. Obtenção do extrato bruto da casca de Ipê-roxo e de Barbatimão
Foi realizada a coleta de fragmentos da casca do Ipê-roxo (Tabebuia
avellanedae) e de Barbatimão (Stryphynodendron adstringens), no município de
Três Lagoas – MS, segundo os seguintes critérios: os fragmentos de casca foram
em número de dois, por exemplar vegetal, com 10 x 30 cm cada com profundidade
suficiente para atingir o lenho.
Todo o processo para obtenção dos extratos foi realizado no Laboratório
Central de Saúde Pública do Estado de Mato Grosso do Sul (LACEN) da cidade de
Campo Grande, divisão de Bromatologia e Química, setor de Toxicologia.
O material foi submetido à secagem em estufa de ar circulante, à
temperatura de 60°C sendo em seguida pulverizado em moinho de facas.
A solução aquosa de Ipê-roxo e de Barbatimão foi extraída a quente. A
solução foi preparada utilizando-se um recipiente com 20 gramas de casca e 150ml
de água filtrada permanecendo em ebulição por 50 minutos (QUER, 1976)( figura 6).
96
Ratos
G (S)
24
Ratos
G (B)
24
Ratos
G (IR)
24
Ratos
7dias
8
Ratos
14dias
8
Ratos
30dias
8
Ratos
7dias
8
Ratos
14dias
8
Ratos
30dias
8
Ratos
7dias
8
Ratos
14dias
8
Ratos
30dias
8
Ratos
G (C)
24
Ratos
7dias
8
Ratos
14dias
8
Ratos
30dias
8
Ratos
Figura 6 - Fotografia do extrato de Barbatimão (A) e extrato de Ipê-roxo (B).
Após a obtenção dos extratos, foi confeccionada uma pomada de cada um
dos extratos. Todo processo para manipulação das pomadas foi realizado na
farmácia de manipulação
∗
, Campo Grande – MS.
A pomada de Barbatimão a 10% foi preparada pela mistura de 60g de
pomada base (Vaselina sólida) e 6ml de extrato de Barbatimão e a pomada de Ipê-
roxo a 10% foi preparada pela mistura de 60g de pomada base (Vaselina sólida) e
6mL de extrato de Ipê-roxo, e conservadas à temperatura ambiente de 22ºC (SILVA,
2006).
A pomada de Sulfadiazina de prata a 1%
∗∗
utilizada contém em cada 1g: 10
mg de Sulfadiazina de prata micronizada
e excipientes (Álcool cetoestearílico,
estearil éter, álcool oleílico etoxilado, metilparabeno, propilparabeno, vaselina,
propilenoglicol, água deionizada). Foi conservada em temperatura ambiente de
22°C.
4.2.2 Ato operatório
Ligadura da veia femoral
∗
VITAE FARMA – Farmácia de Manipulação, Campo Grande – MS.
∗∗
Dermazine® – Silvestre Labs Química e Farmacêutica Ltda.
A
B
No momento do experimento os animais foram pesados e em seguida
anestesiados com quetamina
∗
na dose de 50 mg/Kg e xilazina
∗∗
na dose de 50
mg/Kg, via intramuscular, para realização de uma ligadura da veia femoral direita de
todos os ratos.
Após anestesiados, foi realizada a perimetria crural direita e esquerda
imediatamente antes do procedimento operatório. O ponto de medida foi a 1 cm da
borda superior da patela. Os valores obtidos foram anotados em protocolo de
pesquisa (figura 7). Os animais foram submetidos à epilação da região inguinal
direita e a anti-sepsia da região com solução de álcool iodado a 2%
∗∗∗
.
Figura 7 - Fotografia mostrando a perimetria da região crural realizada antes (A) e após (B) a ligadura
da veia femoral.
A cirurgia para acesso ao tronco da veia femoral foi realizada por meio de
incisão transversa da pele, de 2 cm de comprimento com lâmina n° 15 de bisturi frio,
na região inguinal e abertura por planos até a localização da veia. A veia foi isolada
e realizada dupla ligadura com secção entre elas, utilizando fio de poliamida 4-0
(figuras 8 e 9). Ao final do procedimento, foi feito síntese por planos com fio de
poliamida 4-0. Em seguida os animais foram recolocados em suas gaiolas.
∗
Ketamina® - Holiday.
∗∗
Xylazina® - Rompun, Bayer.
∗∗∗
Álcool Iodado solução 2% - Haloquímica - Industria e Comércio de Produtos Químicos.
A B
Figura 8 - Fotografia ilustrando a dupla ligadura realizada na veia femoral.
Figura 9 - Fotografia ilustrando a secção da veia femoral após a realização da dupla ligadura.
Confecção da ferida cutânea
Após trinta dias, foi realizada nova perimetria respeitando os parâmetros
estabelecidos anteriormente (figura 7), os dados foram anotados e criou-se uma
tabela (Anexo A) onde se confirmou o aumento significativo de volume entre o
membro direito e esquerdo, após a ligadura da veia femoral, segundo modelo
descrito por Bergan et al. (2008).
Os animais foram novamente pesados e sorteados para determinar a que
grupo cada animal pertenceria, recebendo identificações individuais.
Os ratos foram anestesiados, seguindo o procedimento anestésico descrito
anteriormente. Após anestesiados, os animais foram posicionados em decúbito
dorsal e foram imobilizados em prancha de madeira, com contenção dos membros
por tensores elásticos e submetidos a epilação da face medial do membro posterior
direito. Foi feito a anti-sepsia da região com solução de álcool iodado a 2%.
Para a confecção da ferida, utilizou-se um punch metálico (figura 11). Com
este instrumento, foi excisado fragmento cutâneo de 1,5 cm de diâmetro, no centro
da área epilada, na face medial do membro posterior direito até a exposição da
fáscia muscular (figura 12). A hemostasia foi realizada por compressão digital, por
dois minutos, utilizando gaze esterilizada.
Figura 10- Fotografia do punch metálico utilizado para excisão do fragmento cutâneo.
Figura 11 - Fotografia da ferida cutânea confeccionada com punch metálico.
Após o ato operatório, todos os animais receberam aplicação tópica sobre a
ferida como descrito a seguir:
• Grupo S – limpeza mecânica com 1ml de solução salina a 0,9% e
aplicação manual da pomada de Sulfadiazina de prata a 1%
,
com o auxilio de
espátula descartável, o
suficiente para cobrir totalmente a ferida, diariamente,
durante sete, quatorze e trinta dias.
•
Grupo B – limpeza mecânica com 1ml de solução salina a 0,9% e
aplicação manual da pomada de Barbatimão a 10%,
com o auxilio de espátula
descartável, o
suficiente para cobrir totalmente a ferida, diariamente, durante sete,
quatorze e trinta dias.
•
Grupo IR – limpeza mecânica com 1ml de solução salina a 0,9% e
aplicação manual da pomada de Ipê-roxo a 10%,
com o auxilio de espátula
descartável, o
suficiente para cobrir totalmente a ferida, diariamente, durante sete,
quatorze e trinta dias.
•
Grupo C – limpeza mecânica com 1ml de solução salina a 0,9%, na ferida,
diariamente, durante sete, quatorze e trinta dias.
Os animais foram recondicionados nas gaiolas e identificados com o número
do animal e do grupo que pertenciam.
Os animais apresentaram as feridas limpas sem alterações evidentes e não
ocorreu nenhum óbito. Não foram observados sinais de auto-agressão ou de
mordedura de outros animais sobre a área da lesão. A manipulação dos animais foi
a mesma em todos os grupos e não produziu estresse que interferisse no processo
de cicatrização.
As feridas foram observadas diariamente. Durante o estudo, não ocorreu
nenhum episódio de hemorragia, apenas sangramentos inerentes aos
procedimentos cirúrgicos, controlados somente por compressão com gazes.
Dado os períodos de avaliação, foi realizada a eutanásia. Para eutanásia, os
animais foram anestesiados, segundo os critérios já estabelecidos e depois
colocados em uma câmara de gás conectada a fonte de dióxido de carbono (CO
2
). A
câmara recebeu pré-carga de gás por 30 segundos, logo após colocou-se o animal e
permaneceu com a válvula do cilindro de CO
2
aberta por 60 segundos, esperou de 3
a 5 minutos, até a ausência dos sinais vitais (figura 13).
Figura 12 - Fotografia da câmara de gás conectada ao cilindro de CO
2
.
4.2.3 Análise macroscópica
Na análise macroscópica das feridas operatórias, foram verificadas a
ocorrência de hemorragia (sim ou não), presença de secreção (sim ou não) e
epitelização (completa, parcial ou ausente).
4.2.4 Análise histológica
Logo após a eutanásia, a peça cirúrgica foi retirada utilizando bisturi com
lâmina n° 15 e encaminhada para processamento histo lógico. Constitui-se de cicatriz
ou lesão cutânea, com margem de 1 cm de pele em torno da lesão, com
profundidade até a musculatura do animal. Cada peça foi identificada, fixada em
isopor e colocada em solução de formalina a 10%. Foram incluídas em parafina,
submetidas a cortes transversais e coradas pelo método de hematoxilina-eosina.
Nas observações de microscopia óptica, foram avaliados os seguintes
parâmetros: proliferação vascular, células inflamatórias (neutófilos e linfócitos),
fibroblastos, fibras colágenas e epitelização. Para tal foram atribuídas três
graduações pelo método de cruzes: 0 ausente, + moderada e ++ acentuada. Para a
epitelização: 0 ausente, + parcial e ++ completa, seguindo as instruções de
SANTOS et al. (2002) e SILVA (2006), e depois representados por escore 0, 1,
2,
respectivamente. Foram realizadas microfotografias usando-se câmera digital
acoplada (Evolution LC, Media Cybernetics, USA).
4.2.5 Análise estastística
Os dados obtidos foram analisados utilizando o programa BioEstat versão
5.0. Para verificar se havia diferença da perimetria das coxas direita e esquerda
antes e após 30 dias do procedimento cirúrgico foi utilizado o Teste
t
para amostras
pareadas. Para comparação dos resultados entre os grupos - Sulfadiazina de Prata
(S), Extrato aquoso de Barbatimão (B), Extrato hidroalcoólico do Ipê-roxo (IR) e
grupo controle (C), e entre os períodos decorridos da cirurgia - 7, 14 e 30 dias em
cada grupo, foi utilizado o teste Kruskal Wallis, e a posteriori quando necessário, o
teste de Student Newman Keuls. O nível de significância adotado foi de 5%.
5 RESULTADOS
Análise macroscópica
Os achados macroscópicos mostraram epitelização completa aos 14 dias
em todos os animais dos grupos S, IR e B, enquanto neste período, apenas 6
animais do grupo controle apresentavam as feridas parcialmente epitelizadas, no 30°
dia de avaliação o grupo controle apresentava 2 animais com epitelização completa
e 6 com as feridas parcialmente epitelizadas. Não foi observada hemorragias nem
presença de secreções purulentas nos grupos de estudo.
Análise histológica
Tabela 1 – Escores da presença de epitelização na cicatrização de ferida cutâneas,
nos grupos em estudo, durante o período de 7, 14 e 30 dias.
7 dias 14 dias 30dias
Escores
S7
B7
IR7
C7
S14
B14
IR14
C14
S30
B30
IR30
C30
0 (0 = ausente) 6
5
3
6
0
0
0
2
0
0
0
0
+ (1 = parcial) 2
3
5
2
0
0
0
6
0
0
0
6
++ (2 = completa) 0
0
0
0
8
8
8
0
8
8
8
2
Total de animais
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
Média dos escores
0,3
0,4
0,6
0,3
a
2,0
a
2,0
a
2,0
b
0,8
a
2,0
a
2,0
a
2,0
b
1,3
p
0,512
<0,001
<0,001
Nota: Teste de Kruskal Wallis seguido de Student-Newman–Keuls. Letras diferentes indicam
diferença estatisticamente significativa :
a,
b
comparação entre grupos (S, B, IR e C);
c, d, f
comparação
entre os períodos (7, 14 e 30 dias).
c
S7 x
d
S14 x
d
S30: p-valor = <0,001
c
B7 x
d
B14 x
d
B30: p-valor = <0,001
c
IR7 x
d
IR14 x
d
IR30: p-valor = <0,001
c
C7 x
d
C14 x
f
C30: p-valor = 0,002
Tabela 2 – Escores da presença de neutrófilos na cicatrização de feridas cutâneas,
nos grupos em estudo, durante o período de 7, 14 e 30 dias.
7 dias 14 dias 30 dias
Escores
S7
B7
IR7
C7
S14
B14
IR14
C14
S30
B30
IR30
C30
0 (0 = ausente) 0
0
0
0
6
5
8
0
8
8
8
0
+ (1 = moderada) 0
0
1
0
2
3
0
3
0
0
0
6
++(2 = acentuada) 8
8
7
8
0
0
0
5
0
0
0
2
Total de animais
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
Média dos escores
2,0
2,0
1,9
2,0
a
0,3
a
0,4
a
0,0
b
1,6
a
0,0
a
0,0
a
0,0
b
1,3
p
0,392
0,001
<0,001
Nota: Teste de Kruskal Wallis seguido de Student-Newman–Keuls. Letras diferentes indicam
diferença estatisticamente significativa :
a,
b
comparação entre grupos (S, B, IR e C);
c, d
comparação
entre os períodos (7, 14 e 30 dias).
c
S7 x
d
S14 x
d
S30: p-valor = <0,001
c
B7 x
d
B14 x
d
B30: p-valor = <0,001
c
IR7 x
d
IR14 x
d
IR30: p-valor = <0,001
c
C7 x C14 x
d
C30: p-valor = 0,010
Tabela 3 – Escores da presença de linfócitos na cicatrização de feridas cutâneas,
nos grupos em estudo, durante o período de 7, 14 e 30 dias.
7 dias 14 dias 30 dias
Escores
S7
B7
IR7
C7
S14
B14
IR14
C14
S30
B30
IR30
C30
0 (0 = ausente) 0
0
0
0
3
0
0
0
8
8
8
1
+ (1 = moderda) 8
7
8
7
5
7
7
3
0
0
0
5
++(2 = acentuada) 0
1
0
1
0
1
1
5
0
0
0
2
Total de animais
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
Média dos escores
1,0
1,1
1,0
1,1
a
0,6 1,1
1,1
b
1,6
a
0,0
a
0,0
a
0,0
b
1,1
p
0,559
0,005
0,004
Nota: Teste de Kruskal Wallis seguido de Student-Newman–Keuls. Letras diferentes indicam
diferença estatisticamente significativa :
a,
b
comparação entre grupos (S, B, IR e C);
c, d, e
comparação
entre os períodos (7, 14 e 30 dias).
c
S7 x
d
S14 x
e
S30: p-valor = <0,001
c
B7 x
c
B14 x
d
B30: p-valor = <0,001
c
IR7 x
c
IR14 x
d
IR30: p-valor = <0,001
C7 x C14 x C30: p-valor = 0,103
Tabela 4 – Escores da presença de neovasos na cicatrização de feridas cutâneas,
nos grupos em estudo, durante o período de 7, 14 e 30 dias.
7 dias 14 dias 30 dias
Escores
S7
B7
IR7
C7
S14
B14
IR1
4
C14
S30
B30
IR3
0
C30
0 (0 = ausente) 0 0 0 0 0 0 1 0 1 7 0 4
+(1= moderada) 0 0 1 7 8 8 7 5 7 1 8 4
++(2=acentuada) 8 8 7 1 0 0 0 3 0 0 0 0
Total de animais
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
Média dos
escores
a
2,0
a
2,0
a
1,9
b
1,1 1,0 1,0
a
0,9
b
1,4
a
0,9
b
0,1
a
1,0
c
0,5
p
<0,001 0,023 <0,001
Nota: Teste de Kruskal Wallis seguido de Student-Newman–Keuls. Letras diferentes indicam
diferença estatisticamente significativa :
a,
b, c
comparação entre grupos (S, B, IR e C);
d, e, f
comparação entre os períodos (7, 14 e 30 dias).
d
S7 x
e
S14 x
e
S30: p-valor = <0,001
d
B7 x
e
B14 x
f
B30: p-valor = <0,001
d
IR7 x
e
IR14 x
e
IR30: p-valor = <0,001
d
C7 x
d
C14 x
e
C30: p-valor = 0,010
Tabela 5 – Escores da presença de fibroblastos na cicatrização de feridas cutâneas,
nos grupos em estudo, durante o período de 7, 14 e 30 dias.
7 dias 14 dias 30 dias
Escores
S7
B7
IR7
C7
S14
B14
IR14
C14
S30
B30
IR30
C30
0 (0 = ausente) 0 0 0 0 2 0 0 0 7 5 6 2
+(1= moderada) 0 0 0 7 6 8 8 5 1 3 2 3
++(2=acentuada) 8 8 8 1 0 0 0 3 0 0 0 3
Total de
animais
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
Média dos
escores
a
2,0
a
2,0
a
2,0
b
1,1 0,8 1,0 1,0 0,6
a
0,1
a
0,4
a
0,3
b
1,1
p
<0,001 0,105 0,007
Nota: Teste de Kruskal Wallis seguido de Student-Newman–Keuls. Letras diferentes indicam
diferença estatisticamente significativa :
a,
b
comparação entre grupos (S, B, IR e C);
c, d, e
comparação
entre os períodos (7, 14 e 30 dias).
c
S7 x
d
S14 x
e
S30: p-valor = <0,001
c
B7 x
d
B14 x
e
B30: p-valor = <0,001
c
IR7 x
d
IR14 x
e
IR30: p-valor = <0,001
C7 x C14 x C30: p-valor = 0,185
Tabela 6 – Escores da presença de colágeno na cicatrização de feridas cutâneas,
nos grupos em estudo, durante o período de 7, 14 e 30 dias.
7 dias 14 dias 30 dias
Escores
S7
B7
IR7
C7
S14
B14
IR14
C14
S30
B30
IR30
C30
0 (0 = ausente) 0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+ (1 = moderada) 8
7
8
8
3
1
1
5
0
0
0
5
++ (2 =acentuada) 0
0
0
0
5
7
7
3
8
8
8
3
Total de animais
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
Média dos escores
1,0
0,9
1,0
1,0
1,6
1,9
1,9
1,4
a
2,0
a
2,0
a
2,0
b
1,4
p
0,392
0,102
<0,001
Nota: Teste de Kruskal Wallis seguido de Student-Newman–Keuls. Letras diferentes indicam
diferença estatisticamente significativa :
a,
b
comparação entre grupos (S, B, IR e C);
c, d
comparação
entre os períodos (7, 14 e 30 dias).
c
S7 x
d
S14 x
d
S30: p-valor = <0,001
c
B7 x
d
B14 x
d
B30: p-valor = <0,001
c
IR7 x
d
IR14 x
d
IR30: p-valor = <0,001
C7 x C14 x C30: p-valor = 0,141
Figura 13 - Fotomicrografia dos animais dos grupos S, B IR e C no 7° dia de avaliação, mostrando o
predomínio de células inflamatórias (setas vermelhas) e neovascularização (setas amarelas).
Aumento 20x, M.O, coração H.E.
IR 7
C 7
S 7
B 7
Figura 14 - Fotomicrografia do 14° dia de avaliação , mostrando fibroblastos (seta vermelha) e
colágeno (seta azul), nos animais dos grupos S, B, IR e C. No grupo C presença de neovasos (seta
amarela) e neutrófilos (seta verde). Aumento 20x, M.O, coloração H.E.
IR 14
C 14
B 14 S 14
Figura 15 - Fotomicrografia do 30° dia de avaliação mostrando o predomínio de fibras colágenas (seta
azul) nos grupos S, B e IR. No grupo C, presença de fibroblastos (seta vermelha) e fibras colágenas
(seta azul). Aumento 20x, M.O, coloração H.E.
IR 30
B 30
S 30
C 30
6 DISCUSSÃO
O rato foi o animal escolhido para este estudo por ser utilizado
rotineiramente como modelo experimental do estudo da cicatrização e teste de
drogas na pele em muitas pesquisas (ALVARES, 1972; MARCHINI, 1994;
EURIDES
et al. 1998; OLIVEIRA et al. 2000; SANTOS
et al
., 2006; GARROS, 2006).
Foi escolhido o
Wistar
por ser de pequeno porte, de fácil aquisição e
padronização no que diz respeito à idade, peso, sexo, alojamento, alimentação,
cuidados de limpeza e manipulação experimental. Ele ainda apresenta boa
resistência à manipulação e agressão cirúrgica, às infecções e tem possibilidade de
anestesia por via inalatória, intraperitonial, intramuscular ou intravenosa. Neste
trabalho foram utilizados todos machos e adultos, para evitar a interferência das
variações estrais de fêmeas que poderiam interferir no mecanismo de reparação
tecidual
(SANTOS
et al.
, 2002)
O procedimento anestésico foi feito por meio da combinação de quetamina e
xilazina, por via intramuscular. Esta combinação é uma das mais utilizadas em
animais de pequeno porte porque mantém o animal em plano anestésico de 40 a 60
minutos, com possibilidade de reforço da dose, caso prolongue o tempo cirúrgico
(MASSONE, 1988; OLIVEIRA et al., 2000).
A ligadura da veia femoral foi realizada seguindo o método descrito por
Bergan
et al
. (2008). Este modelo animal também foi descrito por outros autores que
utilizaram a ligadura de grandes veias para confeccionar um modelo que
contribuísse para estudos que necessitavam de alteração da circulação (BERGULA
et al
., 1999; HAHN
et al
., 1999; HAFNER, 1997; MACK
et al
., 1998; HAHN
et al
.,
2000). Esta alteração foi confirmada neste experimento por meio da perimetria crural
realizada antes e depois da ligadura da veia femoral.
A diferença significante observada na perimetria crural dos membros
posteriores demonstrou que houve aumento de volume no membro submetido à LVF
e que segundo Depalma e Bergan (1995) o edema é primeiro sinal de hipertensão
venosa, confirmando assim o modelo descrito por Bergan
et al
. (2008) e outros
autores.
Neste estudo, a lesão cutânea padronizada foi confeccionada utilizando
“punch”
metálico circular que permite a extração de fragmento tecidual cutâneo
mantendo a integridade da camada muscular subjacente e a hemostasia por
compressão digital com gazes esterilizadas. Estes procedimentos também foram
utilizados e considerados eficazes por Amorim et al. (2006) e Garros et al. (2006).
A eutanásia foi realiza pela câmara de gás conectada a uma fonte de
CO
2
,
sob anestesia, pois pode ser aplicada a um grande número de animais e é
relativamente inócuo quando liberado no meio ambiente, é barato, não é
inflamável, não é explosivo e quando bem manuseado não constitui risco para o
operador e observadores. A inalação do mesmo produz narcose sem
recuperação da consciência (OLIVEIRA, 2002).
Para análise dos dados utilizou-se estudo histológico, que constou de
lâminas coradas por hematoxilina-eosina, nas quais pôde-se avaliar a
epitelização, processo inflamatório, neovascularização, fibroblastos e colágeno,
como descrito por Silva (2006), Garros et al. (2006) e Amorim et al. (2006).
A Sulfadiazina de prata a 1% é um medicamento convencional utilizado para
o tratamento de úlceras cutâneas, tendo sua eficácia bem estabelecida na literatura,
e na prática clínica atual (RAGONHA et al., 2005; FERREIRA et al., 2003; ABDALA;
DADALTI, 2003). Após a verificação de trabalhos onde a Sulfadiazina de prata
apresenta resultados superiores aos dos grupos onde não se realizavam nenhum
tratamento tópico sobre as feridas, foi estabelecido que neste estudo a análise dos
efeitos dos extratos de Barbatimão e de Ipê-roxo seriam comparados com os da
Sulfadiazina de prata.
Diversos estudos demonstraram os benefícios da Sulfadiazina de prata na
terapia tópica de feridas de diversas etiologias, desde as úlceras venosas, até as
úlceras de decúbito, passando por penfigóide bolhoso e infecções do cordão
umbilical, além de leitos doadores de enxertia (BISHOP et al, 1992; HINDRYCKX et
al., 1990; KUCAN et al., 1981; WARD; SAFFLE, 1995; MENEZES; SILVA, 2000;
STRITZINGER, 2000). Nas queimaduras, esta droga é utilizada há mais de trinta
anos (CARROUGHER, 1998; MENEZES; SILVA, 2000).
Os mecanismos de ação relacionados ao sucesso terapêutico da
Sulfadiazina de prata estão muito além dos seus efeitos antimicrobianos, como
atividade antiinflamatória e aceleração da epitelização
(MELOTTE et al., 1985;
NÉIZEM et al., 1991. A atividade bacteriostática desta substância tem sido
amplamente investigada, devendo-se ressaltar a sua ação contra Pseudomonas
aeruginosa e Staphylococcus aureus, além de outras bactérias.
Em 1992, Bishop et al, realizaram um estudo prospectivo duplo-cego em
pacientes com úlceras venosas com níveis bacterianos comparáveis e
demonstraram que a Sulfadiazina de prata a 1 % reduziu de forma estatisticamente
significativa o tamanho das úlceras. Tais autores associaram a eficácia desta droga
a um favorecimento da replicação de queratinócitos e a propriedades
antiinflamatórias da substância.
Em estudo anterior, Geronemous et al. (1979) já haviam descrito um efeito
da Sulfadiazina de Prata a 1% em aumentar a taxa de epitelização de feridas limpas
em 28%. Kjolseth et al. (1994)
compararam os efeitos in vivo de seis agentes tópicos
frequentemente utilizados em úlceras (Bacitracina, Hipoclorito de sódio, Nitrato de
prata, Sulfadiazina de prata, Acetato de mafenide, e Povidona-iodo) e demonstraram
que a Sulfadiazina de prata foi a responsável pela mais rápida taxa de epitelização,
além de ter sido um dos principais agentes promotores de neovascularização.
Os extratos de Barbatimão e Ipê-roxo já foram utilizados em estudos
experimentais de cicatrização de feridas cutâneas, onde comprovaram seus efeitos
como antiinflamatório e antimicrobiano (SILVA, 2006; ORLANDO, 2005), no entanto,
não foram encontrados trabalhos testando estes ativos em modelo de hipertensão
venosa.
O Barbatimão apresenta efeito adstringente que contém como princípios
ativos o tanino, os flobafenos e um glicídio solúvel, sendo que a sua ação
farmacológica como cicatrizante de feridas e de úlceras se deve, principalmente, à
riqueza de taninos (ARDISSON et al., 2002). As propriedades adstringentes do
Barbatimão permitem que as proteínas das células superficiais da mucosa e dos
tecidos lesados desprotegidos se precipitem, formando um revestimento protetor
contra a multiplicação bacteriana, promovendo uma ação antisséptica (COSTA,
1986; MELLO, 1998).
Martins e Alves (2003) realizaram um estudo comparando os efeitos do
Barbatimão com outros fitoterápicos, a Calêndula (Calendula officinalis) e Confrey
(Symphytum officinale). Foi analisado o processo inflamatório, fibroplasia, reparação
e retração da ferida. Após os resultados concluíram que o Barbatimão apresenta
efeito benéfico no processo de fibroplasia, reparação e retração da ferida, que tanto
o Barbatimão como a Calêndula favorecem a epitelização, porém, o primeiro com
vantagens sobre o segundo, quando considerado o tecido de
granulação
subjacente ao epitélio, com
redução da vascularização e ausência de
edema,
presente nos demais grupos. O Barbatimão e a Calêndula
demonstram ação
antibacteriana, porém o Barbatimão demonstrou-se superior ao demais grupos de
tratamento na comparação dos fitoterápicos, em todos aspectos analisados.
O Ipê-roxo possui propriedade adstringente, antibacteriana, antimicótica,
antiviral, antiparasitária, antioxidante, antialérgica, antiinflamatória, analgésica e
cicatrizante (PANIZZA, 1997; LORENZI e MATOS, 2002; CARVALHO; ALMANÇA,
2003).
Miranda et al. (2001)
demonstraram que o extrato aquoso do Ipê-roxo
apresenta ação antinociceptiva e
antiedematogênica. Observaram que o efeito foi
dose-dependente; onde o extrato administrado via oral, na dose de 200 mg/Kg inibiu
o edema da pata de rato induzida por carragenina, de modo semelhante
a
indometacina. Porém, quando usado na dose de 400mg/Kg não foi eficaz. Os
efeitos antiedematogênico e antinociceptivo devem-se, provavelmente, a sua ação
inibidora sobre os
mediadores da inflamação, como bradicinina e prostaglandinas.
De acordo com estes autores, nas doses utilizadas a planta demonstrou baixo perfil
de toxicidade. Estes resultados validam o uso popular do Ipê-roxo como analgésico e
antiinflamatório.
Quanto à atividade antimicrobiana, os estudos revelam o efeito
de extratos de Ipê-roxo na
inibição do crescimento de muitas bactérias gram-
positivas e algumas bactérias gram-negativas
(ANESINI e PEREZ, 1993;
MACHADO et al., 2003).
Utilizou-se a pomada a 10%, preparada a partir do extrato de Barbatimão e
de Ipê-roxo, conforme a orientação da
Associação Brasileira de Farmacêuticos
Homeopatas -ABFH- (1995) que em suas normas técnicas para preparação de
medicamentos, recomendam para formas farmacêuticas de uso externo a
preparação a 10%, seja para creme, gel e pomada.
De acordo com Gabbiani et al. (1972), o processo de cicatrização das
feridas abertas é diferente das fechadas, pois nas feridas abertas há perda
excessiva de tecido e a cicatrização depende da granulação e contração da ferida
para a aproximação das bordas, já as feridas fechadas são aquelas em que houve
perda mínima de tecido e aproximação de suas bordas. Embora as reações após as
lesões serem idênticas para os dois tipos, ocorrendo exsudação inflamatória,
neoformação vascular, proliferação celular, migração celular e epitelização a partir
das bordas.
Não foram realizados curativos permanecendo as feridas sem proteção, uma
vez que o uso de curativos na superfície cutânea de ratos é de difícil adaptação e
manutenção,
além de provocar traumas pelo seu contato com a ferida,
estimulando uma reação inflamatória
adicional principalmente no grupo que não
se coloca a pomada. Rahal et al. (2001) realizaram um estudo experimental em
ratos, tratados com pomada e solução salina
usando curativos, e verificaram que
durante a troca dos curativos os animais necessitavam ser
anestesiados e as
feridas irrigadas para minimizar o trauma na remoção das gazes, pois as mesmas
apresentavam-se aderidas à ferida, o que provocou o retardo na cicatrização.
A região crural foi escolhida para confecção da lesão, para que a área
exposta estivesse no membro posterior onde foi realizada a ligadura da veia femoral.
Quanto ao tamanho das lesões, foi utilizada medida constante, o que permitiu
melhor acompanhamento da cicatrização, conforme já utilizada por outros autores,
como Marchini
et al.
(1994)
e Sanches Neto (1993).
Na literatura, encontram-se trabalhos em que os períodos de análise de
cicatrização variaram de três a 21 dias (BRITO, 1996; MIRANDA, 2001). Aqui foram
escolhidos os períodos de 7, 14 e 30 dias para analisar a cicatrização em ratos com
alteração do sistema venoso, como foi realizado em nosso experimento, verificando
assim a cicatrização em fase mais tardia.
A avaliação macroscópica visou observar, principalmente, presença de
secreções, hemorragias e epitelização. Durante o estudo, não ocorreu nenhum
episódio de hemorragia, apenas sangramentos inerentes aos procedimentos
cirúrgicos, controlados somente por compressão com gazes, assim como referido
por outros autores
(WITTE, 1997; BRITO, 1996; MIRANDA, 2001; FACURY NETO,
2001), também não foi observada presença de secreções purulentas nos grupos do
estudo.
Os achados macroscópicos mostraram epitelização completa aos 14 dias
em todos os animais dos grupos S, B e IR, enquanto neste período, apenas 6
animais do grupo controle apresentavam as feridas parcialmente epitelizadas,
achados semelhantes foram encontrados em estudos de diferentes fitoterápicos que
favoreceram a epitelização (MARCHINI, 1994; SANCHES-NETO, 1993; MARTINS,
2003). Já no 30° dia de avaliação o grupo controle apresentava 2 animais com
epitelização completa e 6 com as feridas parcialmente epitelizadas, mostrando
assim um atraso na reepitezação das feridas deste grupo.
O processo de reparação tecidual apresenta várias fases com características
próprias que se desenvolvem ao mesmo tempo (ROBSON; HEGGERS, 1970;
SILVER, 1982; DEODHAR; RANA,1997; RINGLER, 2000).
A retirada de fragmento de pele induz a formação de solução de
continuidade que é preenchida por fibrina, coágulo e exsudado inflamatório,
formando a crosta que recobre a ferida (MARCHINI, 1994; BEVILACQUA et al.,
1981).
Na avaliação histológica, ao analisar a epitelização entre os grupos verificou-
se que no 14° e 30° dia de avaliação houve diferenç a estatisticamente significativa
entre o grupo controle e os demais, pois no 14° dia as feridas do grupo S, grupo B e
grupo IR já estavam totalmente epitelizadas, enquanto o grupo controle demonstrou
um atraso na epitelização. Esses achados também foram encontrados em outras
publicações como por Kjolseth et al. (1994), onde o grupo tratado com Sulfadiazina
de prata apresentou a maior taxa de epitelização e Lansdown et al. (1997), que
evidenciaram cicatrização mais rápida em animais em que foi utilizada a
Sulfadiazina de prata. Neste estudo os autores também observaram aceleração na
eliminação de crostas e debris e correlacionam seus achados à redução das fases
inflamatória e de formação de tecido de granulação, além de aceleração na
velocidade de reparação epidérmica.
O favorecimento da epitelização nas feridas tratadas com Barbatimão foi
descrito por Eurides et al. (1988), Martins e Alves (2003) e Mendonça et al. (2008),
onde o Barbatimão mostrou-se mais eficaz no processo de reparação tecidual e
aceleração da epitelização, quando comparado a outros fitoterápicos ou grupos que
não tinham as feridas tratadas. Este efeito, possivelmente, deve-se pela ação
adstringente do barbatimão.
Este fenômeno de contração por substâncias
adstringentes e seus efeitos positivos sobre a cicatrização, estão de acordo com
Panizza et al.
(1988) que descrevem o favorecimento da cicatrização de tecidos
lesados com substâncias ricas em taninos, os quais precipitam proteínas e
formam um revestimento protetor que favorece a regeneração.
Assim como a Sulfadiazina de prata e o Barbatimão, o Ipê-roxo também
mostrou favorecer a epitelização, coincidindo com os achados de Silva (2006), que
atribui este favorecimento
à ação antioxidante do Ipê-roxo, que inibem a ação
deletérica dos radicais livres evitando dano
tecidual. A ação antioxidante do Ipê-
roxo foi demonstrada por Park et al. (2003). Neste aspecto,
cabe ressaltar o trabalho
de Awale et al. (2005) que demonstraram o efeito inibitório dos
componentes do
Ipê-roxo sobre a produção de óxido nítrico. Segundo os autores, a inibição da
síntese de óxido nítrico é benéfica na medida em que reduz os danos teciduais
provocados por
esta substância, quando produzida excessivamente. Some-se a
isto, a afirmativa de Weller
(1997) e Atuesta (2001) de que a integridade
imunológica da pele é mantida pela produção
constante de óxido nítrico em baixos
níveis, e que esta substância estimula a proliferação celular e a epitelização. Porém,
inibe esta proliferação quando em concentração elevada. Portanto, é possível, que
inibição na produção de óxido nítrico tenha contribuído para esse resultado.
Na análise da presença de neutrófilos na cicatrização das feridas nos períodos
de 7, 14 e 30 dias, pode-se observar que não houve diferença estatísticamente
significativa entre os grupos S, B, e IR em nenhum dos períodos. Os valores
observados aos 14 e 30 dias de pós-operatório foram significantemente menores
que aos sete dias. Estes achados estão de acordo com os dizeres de Singer e Clark
(1999)
que os neutrófilos são os primeiros tipos celulares encontrados na fase
aguda da
inflamação, cuja principal função é a destruição bacteriana para a
prevenção de infecção pós-
operatória na ferida, que têm vida curta e sua
degeneração ocorre de 24 a 48 horas após sua chegada no local da lesão. Já o
grupo C apresentou diferença estatisticamente significativa dos demais grupos no
14° e 30° dia de avaliação, podendo observar a pres ença de neutrófilos em fase
mais tardia da cicatrização.
Mais tardiamente, os linfócitos infiltram-se na ferida,
eles provavelmente,
auxiliam a cicatrização, ao secretarem citocinas que são mitógenas e
quimiotáxicas para fibroblastos; e ao removerem neutrófilos degenerados
(STADELMANN et al., 1998). Os linfócitos B não têm participação na cicatrização,
entretanto os linfócitos T infiltram-se na ferida em torno do quinto dia. Sua
participação no processo de reparo é mediada, em parte, pela liberação de
linfocinas. As linfocinas são capazes de modularem a proliferação e migração de
fibroblastos, bem como a síntese de colágeno.
Ao analisar a quantidade de linfócitos presente na cicatrização das feridas,
pode-se observar que no 7° dia de avaliação a presença foi moderada em todos os
grupos, coincidindo com os achados de Garros et al. (2006), Castelo Branco Neto et
al. (2006), Amorim et al. (2006). No 14° dia o grupo S e o grupo C apresenta ram
diferença estatisticamente significativa entre si, o Grupo S apresentava uma redução
da quantidade, enquanto o grupo C apresentava grande quantidade de linfócitos. Os
grupos B e IR apresentavam quantidade moderada. No 30° dia ainda pode-se
observar a presença de linfócitos nas feridas do grupo C, apresentando diferença
estatisticamente significativa, em relação aos demais grupos do estudo.
A presença de neutrófilos e linfócitos encontrados em fase mais tardia nas
feridas do grupo controle, sugerem um atraso na debridação, comprometimento da
evolução do processo cicatricial e da epitelização (SILVER, 1982; ORGILL e
DEMLING, 1988), podendo justificar a vantagem dos demais grupos sobre o grupo
controle.
Alguns trabalhos têm mostrado que o tratamento tópico pode retardar ou
dificultar o processo de cicatrização, como no trabalho realizado por Castelo
Branco Neto et al. (2006), que estudaram o uso do extrato de Aroeira na
cicatrização de feridas cutâneas, nesse, os autores sugerem que o extrato de
Aroeira prolongou o processo inflamatório, retardando o processo de cicatrização,
esses achados também foram encontrados por Araújo et al. (1994) e Carvalho
(2009).
Araújo et al. (1994) realizaram um estudo comparativo entre o Agarol® e
Trigliceril® na cicatrização de feridas cutâneas, os autores relataram que o grupo
tratado com Trigliceril®, apresentou processo inflamatório mais acentuado aos 7
dias e de caráter agudo-crônico em fase mais tardia quando comparados tanto
com o grupo tratado com Agarol® como o controle. Nestes trabalhos, os autores
sugerem que os agentes tópicos utilizados podem ter prolongando o processo
inflamatório e retardado o processo de cicatrização, o que pode interferir na
qualidade da cicatriz.
Carvalho (2009) estudou a cicatrização de defeito cutâneo em membro
submetido à ligadura da veia femoral. O autor comparou o grupo tratado com
Anidro Carbônico com o grupo tratado com Sulfadiazina de prata e o grupo
controle. Nesse estudo, o autor também encontrou processo inflamatório
prolongado no grupo controle, diferente dos trabalhos de Castelo Branco Neto et
al. (2006) e Araújo et al. (1994), onde os agentes tópicos podem ter interferido no
processo inflamatório, Carvalho (2009) sugere que o processo inflamatório
encontrado no grupo controle em fase mais tardia pode ter sido ocasionado pela
hipertensão venosa provocada pela LVF, coincidindo com os resultados
encontrados no presente estudo.
No tecido de granulação, a formação de neovasos ocorre
simultaneamente com a fibroplasia, sendo essencial para a cicatrização, uma vez
que o crescimento de novos vasos tem que
acompanhar o avanço dos fibroblastos
na ferida para provê-los das necessidades metabólicas. Se existir falhas na
angiogênese, a migração de fibroblastos e cicatrização da ferida é prejudicada
(STADELMANN et al., 1998; ADZICK, 1999).
A proliferação endotelial, processo fundamental no mecanismo de
cicatrização, depende da presença de macrófagos, que promovem a neo-
angiogênese devido às suas interações com prostaglandinas e tromboxanes. Em
contiguidade aos capilares rompidos, originam-se brotos endoteliais que proliferam
rapidamente, formando cordões, entremeando-se com os fibroblastos, que se
canalizam permitindo o fluxo sanguíneo. O tecido conjuntivo recém formado,
intensamente vascularizado, constitui o tecido de granulação (GARROS
et al
.,
2006). A intensa proliferação vascular nesta fase foi compatível com o encontrado
neste trabalho.
Em relação à proliferação vascular, observou-se que os valores maiores
foram encontrados no 7º dia, com diminuição progressiva no 14º e 30º dia. Apenas
no grupo C que no 14° dia a proliferação ainda apre sentava-se intensa, com
diminuição acentuada quanto comparada ao 30° dia. A valiações semelhantes
foram citadas por Brito (1996) e Miranda (2001) que observaram, dentro da massa
de tecido de granulação, vasos sanguíneos dispostos perpendicularmente ao
epitélio e que, com o evoluir do processo de reparação, iam se dispondo
paralelamente e diminuíam de quantidade.
O fibroblasto é célula reguladora por apresentar a dupla função de síntese e
reabsorção de colágeno, procurando manter o equilíbrio quantitativo e qualitativo
desta proteína (SIMÕES
et al
., 1998).
Os fibroblastos surgem na ferida entre o segundo e terceiro dia de
cicatrização
(STADELMANN
et al
., 1998). Eles são o principal componente do
tecido de granulação, sendo células fibrilares alongadas contendo núcleos
hipercromáticos roliços e ovóides, que frequentemente formam feixes (RINGLER,
2000).
Ao analisar os fibroblastos verificou-se que o grupo C apresentou diferença
estatisticamente significantiva aos demais grupos no período de 7 e 30 dias. No 7°
dia todos os animais dos grupos S, IR e B apresentavam quantidades acentuadas
de fibroblastos, enquanto no grupo C apenas um animal. A presença mais
acentuada no 7° dia encontrada nos grupos S, B e IR coincide com os resultados
obtidos por Santos (2006) e s
egundo Araújo et al. (1994), o prolongamento da fase
inflamatória da cicatrização influencia a fase de fibroplasia, ou seja, quanto mais
prolongada a fase inflamatória, mais tarde começa a deposição dos fibroblastos na
região, coincidindo com os resultados encontrados no grupo C.
A densidade dos fibroblastos alcançam o máximo entre sete e 14 dias
após a injúria, sob a influência de potentes fatores de crescimento da ferida. Neste
trabalho os valores obtidos na contagem de fibroblastos no 14º dia de pós-
operatório mostraram, tanto para o grupo Controle como para os demais grupos de
tratamento, que os valores começaram a decrescer, em consonância com os
resultados obtidos por Martins e Alves (2003), Soares (2005) e Garros
et al.
(2006).
Durante a fibroplasia, em torno do 5º e 7º dia, quantidades crescentes de
colágeno começam a ser sintetizadas
pelos fibroblastos. O colágeno é o
responsável pela estrutura principal do tecido conjuntivo,
correspondendo a
aproximadamente 30% de toda a proteína corporal, e mais de 50% de proteína
da
pele. Além da importância como proteína estrutural, que proporciona ao tecido,
resistência
mecânica e flexibilidade, o colágeno participa da coagulação
sangüínea e da cicatrização de
feridas (FRIESS, 1998). O colágeno proporciona
um apoio distinto e específico na maioria dos tipos de células que controlam a
migração, multiplicação e apoptose; executando estas funções
através do seu
reconhecimento por integrinas específicas e transferência de sinais mecânicos
(LAPIÈRE, 2003).
Entre o 7º e 14º dia, a síntese de colágeno alcança sua taxa máxima; e fibras
de colágeno imaturas
tornam-se histologicamente aparentes na ferida
(STADELMANN et al., 1998). As fibrilas de
colágeno apenas são visíveis à
microscopia eletrônica, enquanto que as fibras são visíveis por meio de microscopia
óptica (FRIESS, 1998).
Em relação ao colágeno, os valores foram significantemente maiores aos 14
e 30 dias de pós-operatório quando comparados com o 7° dia, em todos os grupos,
coincidindo com os resultados encontrados por Garros
et al
. (2006).
Alvares (1972) observou fibras colágenas dispostas paralelamente à
superfície da lesão em torno do 14º dia de evolução, coincidindo com a epitelização
da lesão. Encontrou-se aqui situação semelhante nos grupos S, B e IR, indicando
um processo de reparação mais adiantado nestes grupos em relação ao C. Aos 30
dias, os grupos S, B e IR apresentavam o tecido conjuntivo mais organizado e os
feixes de fibras colágenas mais espessos quando comparados ao grupo C achados
também encontrados por Soares (2005), Garros et al. (2006) e Santos (2006).
A análise todos os resultados permite inferir que a Sulfadiazina de prata, o
extrato de Barbatimão e extrato de Ipê-roxo favoreceram o processo de cicatrização
cutânea quando comparados com controle onde foi utilizado solução salina a 0,9% e
que o modelo adotado nesse estudo pode ter influenciado no processo de
reparação, pois a hipertensão venosa pode ter prolongado o processo inflamatório e
retardado o processo de cicatrização, como foi evidenciado no grupo controle.
A terapêutica para feridas cutâneas constitui ainda um desafio para os
profissionais de saúde envolvidos no tratamento da mesma. Isso tem instigados os
pesquisadores buscarem métodos alternativos que possam se não sanar o
problema, que funcionem como coadjuvantes dos tratamentos já existentes.
O emprego destes extratos no processo de cicatrização de feridas cutâneas
em seres humanos permanece ainda campo aberto a estudos, no entanto é
importante que se amplie o estudo experimental em animais com diferentes
dosagens, maior números de dias de experimentação, além do isolamento do
componente ou componentes do extrato, responsáveis pela influência positiva no
processo de reparação de tecidos, pois podem se tornar uma alternativa para o
tratamento de feridas, principalmente no atendimento primário à saúde, uma vez que
são plantas da nossa flora, são de fácil aquisição e de baixo custo.
CONCLUSÃO
A análise dos resultados permite inferir que o grupo controle apresentou
processo inflamatório retardado quando comparado aos demais grupos de estudo.
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pacientes portadoras de cervicites e cervico-vaginites. Revista do Instituto de
Antibióticos. 1970; 10, nº 1/2, 41-45.
Ward RS, Saffle JR. Topical agents in burn and wound care. Phys Ther 1995 Jun;
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Dermatol. 1997; v.137, n.5, p.665-672.
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www.plantarum.com.br . Acesso em 15/11/2008.
Yamada BFA. Terapia tópica de feridas: limpeza e desbridamento. Rev Esc Enf
USP. 1999;33:133-40.
ANEXOS
(ANEXO A)
Perimetria
Tabela 1 – Média e desvio padrão (DP) dos valores (cm) da perimetria da coxa
direita e esquerda de todos os ratos, antes da ligadura da veia femoral e
após 30 dias, imediatamente antes da confecção da ferida cutânea.
Coxa
Direita Esquerda
Período
Média DP Média DP
p (direita x esquerda)
Antes 7,02
0,13
7,01
0,12
0,088
Após 30 dias 8,27
0,19
7,29
0,12
<0,001
p (antes x após 30 dias) <0,001
<0,001
-
Nota: Teste t para amostras pareadas. Coxa direita: antes < após. Coxa esquerda: antes < após.
Antes: coxa direita = esquerda. Após: coxa direita > esquerda.
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